Penelitian in vitro dan penelitian preklinik menunjukkan bahwa olanzapin mempunyai khasiat antipsikotika yang signifikan dan efek samping EPS-nya rendah. Rendahnya efek samping EPS disebabkan oleh ikatannya yang tidak selektif pada DA. Ikatan APG-I sangat
selektif terhadap reseptor yang termasuk kelompok D2 (D2-like). Reseptor yang termasuk
ke dalam D2-like yaitu D2, D3, dan D4, sedangkan reseptor yang termasuk D1-like yaitu
D1 dan D5. Obat APG-I memblok D2-like lebih besar bila dibandingkan dengan D1-like.
Misalnya, haloperidol memblok D2-like lebih besar bila dibandingkan dengan D1-like
(25:1). Klozapin terikat pada semua subtipe dopamin secara parsial dengan rasio D2 : D1
sama dengan 0,7:1. Olanzapin, secara parsial, hanya selektif terhadap D2-like, dengan
rasio D terhadap D yaitu 3:1. Ia terletak antara haloperidol dengan klozapin.
Olanzapin memberikan efek antipsikotika dengan gejala EPS minimal adalah karena olanzapin bekerja lebih selektif pada traktus dopaminergik A10 (yang berjalan dari tegmentum ventral ke area mesolimbik). Efeknya pada A9 (nigrostriatal), yang memediasi EPS, sangat kecil. Dengan kata lain, pemberian olanzapin secara kronik, menghambat aktivitas neuron A10 secara signifikan tanpa menghambat traktus A9 secara bermakna. Selain dengan dopamin, dari penelitian klinis terlihat bahwa olanzapin juga berikatan
dengan reseptor kolinergik muskarinik M1-M2, a1- aderenergik, dan H1. (Schulz SC et al.,
2004)
Dalam percobaan binatang, olanzapin dapat mengurangi perilaku yang aktif (memanjat-manjat) yang diinduksi oleh apomorfin dan mengantagonis hiperaktivitas yang diinduksi oleh stimulansia. Kecenderungan olanzapin untuk menimbulkan katalepsi juga rendah. Katalepsi merupakan indikator untuk menilai kecenderungan terjadinya EPS. Rasio dosis olanzapin yang dibutuhkan untuk menimbulkan katalepsi terhadap dosis yang dibutuhkan untuk menghambat penghindaran terkondisi, merupakan bentuk lain untuk menilai efikasi atipik. Nilainya lebih tinggi bila dibandingkan dengan obat-obat konvensional dan ini juga menjadi petunjuk suatu “atipik”.
Efek farmakologik lainnya hampir sama dengan klozapin yaitu bekerja mengantagonis
reseptor 5-HT2. Sistem serotonin merupakan umpan balik negatif terhadap dopaminergik.
Oleh karena itu, dengan menghambat 5-HT2A, risiko EPS dapat dikurangi. Olanzapin,
sama halnya dengan klozapin, afinitasnya terhadap reseptor 5-HT2A, 5HT2C cukup tinggi
dan terhadap reseptor 5-HT3 afinitasnya sedang, serta terhadap 5-HT1 afinitasnya rendah.
Profil afinitasnya ini berbeda dengan APG-I dan komponen atipik lainnya. (Bymaster F et al., 1996)
Olanzapin berefek pula terhadap sistem lainnya, misalnya mempunyai afinitas kuat pada reseptor muskarinik M1-5 (berkontribusi pula sebagai anti-EPS). Walaupun demikian, beberapa ODS, dalam praktik klinik, dapat memperlihatkan efek samping antikolinergik yang signifikan. Olanzapin melawan efek fensiklidin. Fensiklidin suatu anastesi disosiatif psikotogenik, yang bekerja mengantagonis N-methyl-D-aspartate (NMDA).
Olanzapin juga bersifat antagonis terhadap a1- adrenergik (berkontribusi dalam terjadinya
hipotensi) dan histaminergik (berkontribusi dalam terjadinya sedasi dan penambahan berat
badan). Selain itu, olanzapin hampir tidak mempunyai efek terhadap a2- dan b adrenergik,
H2, nikotinik, g-aminobutyric acid (GABA), opioid, sigma, atau reseptor benzodiazepin.
(vanKammen DP, Marder SR, 2005b)
FArmAkokINEtIk DAN DIsPosIsI
Olanzapin diabsorbsi dengan baik melalui pemberian oral. Konsentrasi puncak, pada sebagian besar individu, terjadi 4-6 jam setelah penggunaan. Sekitar 40% dosis yang diberikan mengalami metabolisme cepat pertama dan tidak mencapai sirkulasi sistemik sehingga makanan sedikit sekali memengaruhi ketersediaan biologiknya.
Ada dua formulasi oral yang tersedia saat ini yaitu tablet oral biasa dan tablet oral yang terdesintegrasi. Tablet terdesintegrasi secara oral dapat larut sempurna dalam dua menit setelah diletakkan di lidah. Setelah satu dosis oral, olanzapin 12,5 mg, sekitar 57% ditemukan dalam urin dan 30% dalam feses. Pada penelitian in vitro, sekitar 93%
olanzapin terikat dengan protein, terutama dengan albumin dan a1-acid glycoprotein.
(Chue P and Jones B, 2002)
Olanzapin dimetabolisme menjadi beberapa metabolit. Metabolit utamanya yaitu
10-N-glucoronide dan 4’-N-desmethyl-olanzapine. Setelah pemberian jangka lama,
rata-rata konsentrasi plasma metabolit ini adalah 44% dan 30% dari konsentrasi olanzapin. Metabolit lainnya yaitu 4’-N-oxide olanzapine dan 2-hydroxymethyl olanzapine. Enzim sitokrom P450 1A2 merupakan enzim yang berperan dalam pembentukan
4’-N-desmethyl-olanzapine. Enzim flavin-containing monooxigenase-3 (FM0-3) berperan dalam
pembentukan 4’-N-oxide olanzapine serta enzim sitokrom P450 2D6 berperan dalam pembentukan 2-hydroxymethyl olanzapine.
Meskipun enzim 1A2 merupakan ensim metabolisme utama, klirens olanzapin tidak berkaitan secara bermakna dengan rasio paraksantin-kafein (merupakan ukuran aktivitas enzim 1A2). Analisis lainnya menyatakan bahwa rasio metabolik plasma
4’-N-desmethyl-olanzapine terhadap olanzapin, secara bermakna, berkaitan dengan klirens olanzapin.
Parameter farmakokinetik olanzapin, terkait ensim 2D6, tidak berbeda secara signifikan antara metaboliser yang baik (extensive metabolizer ) dengan yang buruk (poor metabolizer). Farmakokinetik olanzapin terlihat linier dalam kisaran dosis yang direkomendasikan. Rerata konsentrasi puncak olanzapin, setelah delapan hari pemberian, dosis 7,5 mg/hari, pada 12 orang laki-laki (11 perokok), adalah 18.3 hg/mL. Rerata waktu paruh adalah 36 jam,
rerata klirens adalah 29.4L/jam. Waktu paruh kedua metabolit utama (4’-N-desmethyl-olanzapine dan 10-N-glucoronide) adalah 92,6 jam dan 39,6 jam dengan AUC0-24
adalah 57hg*jam/mL dan 112 hg*jam/mL.
Peneliti lainnya juga melaporkan bahwa rerata waktu paruh olanzapin sekitar 30 jam dan rerata klirensnya adalah 25L/jam. Konsentrasi steady-state olanzapin pada pemberian sekali sehari, selama satu minggu, adalah dua kali lebih tinggi bila dibandingkan dengan konsentrasi setelah dosis tunggal. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa olanzapin merupakan substrat intermediet P-glycoprotein. (vanKammen DP, Marder SR, 2005b) Klirens olanzapin menurun pada wanita dan orang tua. Pada wanita, klirens olanzapin adalah 25%-30% lebih rendah bila dibandingkan dengan laki-laki. Sebuah penelitian juga memperlihatkan bahwa konsentrasi olanzapin, setelah pemberian satu minggu, dosis 12,5 mg/ hari, lebih tinggi pada wanita bila dibandingkan dengan laki-laki (29 hg/mL : 19 hg/mL). Konsentrasinya tetap lebih tinggi setelah dosis dinaikkan menjadi 25 mg/ hari, dengan rerata konsentrasi plasma pada minggu ke-8 adalah 65 hg/mL pada wanita dan 35 hg/mL pada laki-laki. (Kelly DL et al., 1999) Klirens pada usia lanjut adalah 30% Terapi Biologik
50% lebih panjang. Penelitian pada anak dan remaja (usia 10-18 tahun) memperlihatkan
bahwa farmakokinetiknya sama dengan orang dewasa yang tidak merokok. Rerata Tmax
(waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum) adalah 4,7 jam. Rerata klirens oral adalah 9,6L/jam dan rerata waktu paruh adalah 37,2 jam. (Schulz SC et al., 2004)
Gangguan fungsi ginjal dan hati tidak memengaruhi disposisi olanzapin. Sebuah penelitian melaporkan bahwa tidak terdapat perbedaan farmakokinetik yang bermakna antara individu dengan gangguan hepar dengan individu tanpa gangguan hepar. Meskipun demikian, konsentrasi olanzapin 10-N-glukoronida meningkat dalam urin penderita serosis.
Sebuah penelitian yang membandingkan farmakokinetik olanzapin pada subjek dengan gangguan ginjal yang mendapat olanzapin satu jam sebelum hemodialisis dengan subjek gangguan ginjal yang mendapat olanzapin selama 48 jam di antara dialisis melaporkan bahwa tidak terdapat perbedaan farmakokinetik yang bermakna di antara kedua kelompok. Olanzapin tidak terdeteksi di dalam cairan dialisis pada kelompok yang mendapat olanzapin satu jam sebelum hemodialisis. Data ini menunjukkan bahwa penyesuaian dosis olanzapin pada penderita dengan gagal ginjal, tidak diperlukan. (vanKammen DP, Marder SR, 2005b)