KATA PENGANTAR
Syukur alhamdulillah kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
Tugas akhir yang berjudul PENETAPAN CHLOROQUIN TABLET SECARA SPEKTROFOTOMETRI ULTRA VIOLET DI PT. MUTIARA MUKTI FARMA (MUTIFA) MEDAN yang dimaksudkan untuk melengkapi salah satu syarat untuk mencapai gelar ahli Madya pada program D-3 Analis Farmasi Jurusan Farmasi FMIPA Universitas Sumatra Utara.
Dalam proses penulisan tugas akhir ini, Penulis banyak menerima bimbingan dan dukungan dari berbagai pihak. Maka dalam kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang setulus hati kepada semua pihak lain yang telah membantu, tanpa mengurangi rasa hormat penulis kepada pihak lain yang belum penulis sebutkan.
Terima kasih kepada :
1) Ibu Dra. Saodah MSc, Apt. Sebagai dosen pembimbing yang telah memberikan pengarahan dan membimbing penulis dengan penuh perhatian sehingga selesainya tugas akhir ini.
2) Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt, sebagai Ketua Departemen Farmasi FMIPA MEDAN.
3) Bapak Drs. Edy Marlianto, MSc, sebagai Dekan FMIPA USU.
5) Bapak Prof. Dr. Jansen Silalahi, M, App, Sc, Apt, selaku Ketua Program Studi Diploma III Analis Farmasi USU.
6) Dosen-dosen Jurusan Farmasi Program Diploma III Analis FMIPA USU yang berupaya mendukung kemajuan dari mahasiswa khususnya Analis Farmasi.
7) Kedua orang tua penulis, Ayah dan Ibu yang senantiasa selalu mendukungku dan memberi doa serta kasih sayang yang tulus.
8) Suamiku, Lazuardi Usman Abubakar, memberikan dukungan dan semangat yang membuat hidupku lebih bermakna, yang menyayangiku dan selalu setia menjagaku juga dorongan yang berupa moril dan materil.
9) Kakak beserta adikku.
10)Teman-teman baikku, yani, Era, Mila, Murni, Hasanah, Pasri, yang membuat hari-hariku menjadi lebih cerah.
11)Seluruh teman-temanku khususnya mahasiswa Analis Farmasi angkatan 2003 FMIPA USU.
Penulis menyadari dalam penyusunan laporan ini masih jauh dari yang
diharapkan dan masih banyak kekurangan, namun harapan penulis mudah-mudahan laporan ini dapat berguna bagi semua pihak yang membacanya.
Akhir kata semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karuniaNya bagi kita semua.
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN
KATA PENGANTAR . i
DAFTAR ISI iii
BAB I : PENDAHULUAN
1.1. latar Belakang .. 1
1.2. Tujuan dan Manfaat 3
1.2.1. Tujuan ... 3
1.2.2. Manfaat . 3
BAB II : TINJAUAN PUSTAKA 4
2.1. Tablet ... 4
2.2. Klorokuin . 6
2.3. Klorokuin Sebagai Antimalaria . ... 7
2.3.1. Farmakokinetik ... 9
2.3.2. Farmakodinamik . 9
2.4. Penetapan Kadar .. 10
BAB III : METODOLOGI PERCOBAAN .... 13
3.1. Alat dan Bahan .. 13
3.1.1. Alat . .. ....13
3.1.2. Bahan . .13
3.2.2. Penyiapan Larutan Uji ... ..14 3.2.3. Cara Pengoprasian Alat Apektrofotometri ... ... ....14
3.2.4. Cara Penetapan Serapan ...15
3.2.5. Perhitungan Kadar .. 15
BAB IV : HASIL DAN PEMBAHASAN ...17
4.1. Hasil ...17
4.2. Pembahasan .17
BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN .18
5.1. Kesimpulan ..18
5.2. Saran ....18
BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang
Malaria hingga saat ini masih merupakan masalah kesehatan masyarakat yang perlu mendapat perhatian terutama di Indonesia. Laporan pertama tentang adanya malaria ialah laporan tentara Belanda, yang pada waktu itu banyak sekali menderita karena serangan-serangan malaria. (Soedarto,1992).
Malaria adalah penyakit infeksi parasit utama di dunia yang mengenai hampir 170 juta orang tiap tahunnya. Penyakit ini juga berjangkit di hampir 103 negara, terutama Negara-negara di daerah tropic pada ketinggian antara 400-3.000 m dari permukaan laut dengan kelembapan udara tidak kurang dari 60%. (Mursito,2002)
Selama ini dikenal 4 jenis parasit penyebab penyakit malaria, meliputi Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale. Plasmodium falciparum merupakan jenis parasit penyebab malaria terpenting karena penyebarannya sangat luas dan bersifat ganas. Parasit ini dapat menyebabkan kematian lebih dari 2 juta orang setiap tahun di seluruh dunia.(Mursito, 2002).
menjadi bebas malaria, sejak beberapa waktu penyakit ini kembali menyebar luas, disebabkan antara lain resistenssi malaria terhadap kemoterapitikal, resistensi nyamuk terhadap insektisida dan penyebaran kembali malaria maupun intensitas perjalanan manusia yang meningkat adalah penyebab jumlah impor malaria yang meningkat secara tetap. (Schunnack, W, 1990).
Klorokuin masih merupakan obat antimalaria yang paling sering diberikan di daerah tropik, obat ini menimbulkan pemulihan gejala-gejala dan menurunkan morbiditas dan mortalitas di suatu daerah di mana resistensi. Klorokuin adalah turunan 4-aminokuinolin yang ditemukan dalam usaha mencari antimalaria yang kurang toksik dibandingkan kuinakrin. Klorokuin sudah dapat disintesis pada tahun 1937 tetapi setelah perang dunia kedua digunakan untuk mengobati malaria. (Schunnack, W. 1990).
1.2. Tujuan dan Manfaat 1.2.1. Tujuan
Adapun tujuan dari penulisan tugas akhir ini adalah memeriksa kadar dari klorokuin tablet hasil produksi PT. Mutiara Mukti Farma (Mutifa) Medan secara Spektrofotometri.
1.2.2. Manfaat
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tablet
Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatan, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau granul menggunakan cetakan baja. Tablet dapat dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah ke dalam lubang cetakan. (Farmakope Indonesia, Edisi IV, 1995).
Syarat-syarat tablet, yaitu :
- Ukuran seragam : diameter tablet 1 ½-3 kali tebal tablet.
- Bobot seragam : penyimpangan rata-rata untuk tablet dengan berat 300 mg atau lebih, ialah 5-10%.
- Waktu hancur / disintegrasi tablet : harus hancur dalam air dalam waktu tidak lebih dari 15 menit pada suhu 36º 38º C.
- Waktu hancur tablet bersalut gula atau bersalut selaput : harus hancur dalam air dalam waktu tidak lebih dari 60 menit.
- Waktu hancur tablet bersalut enteric : zat penyalut dilarutkan dulu dalam HCL 0,06 N selama 3 jam, kemudian tablet dimasukkan ke dalam dapar pH 6,8. Tablet harus hancur dalam waktu 60 menit pada suhu 36º- 38ºC
(Zaman, N,1990).
Tablet ini umumnya mudah larut dan digunakan sebagi obat luar setelah dilarutkan dalam volume air tertentu untuk mendapatkan larutan dengan konsentrasi tertentu pula.
2. Tablet untuk obat dalam
Tablet ini pada hakekatnya adalah puyer yang dibuat kompak secara kempa cetak. Suatu variasi dari obat dalam ialah tablet effervescent yang bila dimasukkan ke dalam air akan melarutkan serta membebaskan CO2
3. Dragee
Tablet bersalut gula dengan atau tanpa penambahan zat warna. 4. Lozenges
Tablet ini diisap seperti permen, efek utamanya adalah antiseptic pada mukosa mulut atau tenggorokan.
5. Tablet sublingual dan tablet intrabuccal
Table sublingual, diletakkan dibawah lidah, melarut relatif cepat dan bahan obatnya diabsorbsi melalui mukosa.
6. Tablet bersalut enterik
Disalut dengan bahan atau zat penyalut yang relative tidak larut ddalam suasana asam di lambung, tetapi hancur dan larut dalam suasana relative basa di usus dan membebaskan obat yang terkandung dalam tablet (enteric coating).
7. Tablet sustained release
8. Tablet yang dimasukkan kedalam rongga tubuh, khususnya vagina. 9. Tablet implantasi (pellet atau implants)
Penggunaannya dengan mengimplantasi pellet di bawah kulit, penyerapan bahan obat terjadi secara sangat perlahan dalam kurun waktu yang lama. (Zaman, N,1990).
2.2. Klorokuin
Rumus bangun dari klorokuin adalah sebagai berikut :
CH3 N
HN-CH(CH2)3N(C2H5)3
7-Kloro-4-[[4-(dietilamino)-1-metil butyl)]amino] kuinolin BM = 319,88
klorokuin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C18H26CIN3, dihitung terhadap zat yang dikeringkan.
Klorokuin fosfat
7-kloro-4-[4-(dietilamino)-1-metilbutil)]amino] kuinolin fosfat. BM = 515,87
Pemeriannya : serbuk hablur putih atau hampir putih; tidak berbau; rasa pahit.
Kelarutan : mudah larut dalam air; praktis tidak larut dalam etanol, dalam klorofom dan dalam eter.
Tablet Klorokuin fosfat
Identifikasi dari tablet klorokuin menurut Farmakope Indonesia Edisi IV dapat dilakukan sebagai berikut :
- Spektrum serapan ultraviolet larutan yang digunakan untuk pengukuran serapan pada penetapan kadar menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada klorokuin fosfat BPFI.
Perbandingan serapan pada 343 nm dan 329 nm adalah 1,00 dan 1,15. - Larutkan sejumlah serbuk tablet dalam20 ml air hingga mengandung lebih
kurang 20 mg zat, saring. Ke dalam filtrat tambahkan 5 ml trinitrifenol LP, terbentuk endapan kuning. Saring dan cuci dengan air hingga air cucian tidak berwarna. Keringkan di atas silica gel P, akan melebur antara 205º dan 210º.
2.3. Klorokuin Sebagai Antimalria
Obat Antimalaria adalah senyawa yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria yang disebabkan oleh protozoa yaitu Plasmodiunm sp yang masuk ke dalam tubuh tuan rumah (host) melalui gigitan nyamuk Anopheles betina (Siswandono,M,S.,1995).
infeksi amuba hepatic berhubungan dengan keradangan, seperti rematik arthritis. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat dan hampir sempurna, kadar serum tertinggi dicapai dalam 1-2 jam, kemudia obat akan dikumpulkan pada jaringan tertentu, seperti hati, paru dan ginjal dan tetap tinggal dalam waktu yang lama karena terikat secara kuat dalam sel-sel yang mengandung melanin. Pelepasan obat ke peredaran darah sangat pelan, dengan waktu paro antara 70-120 jam. Dosis oral untuk pencegahan malaria : 300 mg/hari. Dimulai 2 minggu sebelum ke daerah yang diduga adanya malaria, dan dilanjutkan 8 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Untuk pengobatan malaria dosis awal : 600 mg, diikuti dengan 300 mg pada jam ke 6,24 dan 48. (Siswandono,M.S.,1995).
Cara kerja obat klorokuin adalah dengan menghancurkan bentuk eritrosit seksual (gametosit) dari parasit malaria sehingga mencegah penyebaran plasmodia ke nyamuk anopheles. (Siswandono,M.S., 1995).
Masa inkubasi malaria antara 12-30 hari. Dengan gejala penyakit yaitu : penderita merasa sakit kepala, lesu diikuti demam tinggi seringkali disertai menggigil, diakhiri berkeringat banyak.Plasmodium sp dapat pula menyerang otak menyebabkan malaria cerebralis dengan gejala-gejala kaku kuduk, kesadaran yang menurun seperti pada gejala radang otak yang lain. (Entjang, I,2000).
Obat bebas yang berada di pasaran untuk malaria termasuk dalam obat yang berfungsi untuk menyembuhkan atau mencegah demam, yaitu :
Kedua macam obat tersebut tersedia obat generiknya. Untuk malaria yang termasuk jenis falciparum, infeksi campuran / yang menyebabkan infeksi tidak diketahui maka sebaiknya menggunakan kinina. Sedangkan Klorokuin digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria, bekerja kuat dan cepat. (Widodo, R, 2004).
2.3.1. Farmakokinetik
Absorpsi klorokuin setelah pemberian oral terjadi lengkap dan cepat, dan makanan mempercepat absorpsi ini. Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Kira-kira 55% dari jumlah obat dalamplasma diikat pada nondifussible plasma constituent. Klorokuin lebih banyak diikat di jaringan.
Metabolisme klorokuin dalam tubuh berlangsung lambat sekali dan metabolitnya, monodesetilklorokuin dan bisdesetilklorokuin, diekskresi melalui urin. Sejumlah kecil klorokuin masih ditemukan dalam urin bertahun-tahun setelah pemberian dihentikan. Dosis harian 300 mg menyebabkan kadar mantap kira-kira 125 µg/l, sedangkan dengan dosis oral 0,5 gram tiap minggu dicapai kadar plasma antara 150-250 µg/l dengan kadar lembah antara 20-40 µg/l. Jumlah ini berada dalam batas kadar terapi untuk P. Falciparum yang sensitive dan P. vivax, yaitu 30 dan 15 µg/l. Metabolisme klorokuin dihambat oleh SKF 525-A, amodiakuin, hidroksiklorokuin, dan pamakuin. (Ganiswara, 1995).
2.3.2. Farmakodinamik
dan kuinakrin. Gejala klinik serangan akut malaria menghilangkan 24-48 jam setelah pengobatan, sedangkan parasit umumnya tidak ditemukan lagi di apus darah tepi setelah 48-72 jam. Klorokuin menyembuhkan infeksi P. falciparum dengan sempurna. Tetapi kambuhnya ifeksi P. vivax tidak dapat dihindari, hanya interval relepsnya yang diperpanjang.
Mekanisme kerja obat ini diduga berhubungan dengan sintesis asam nukleat dan nucleoprotein yaitu dengan menghambat DNA polymerase. Secara fisik terjadi interkalasi klorokuin dengan guanine rantai DNA. Hal ini terjadi juga dengan primakuin dan kuinin, tetapi tidak dengan meflokuin. Parasit yang menginfeksi eritrosit akan segera mengambil dan mengakumulasi obat tersebut di dalam badannya. Parasit ini juga menggumpalkan pigmen yang dihasilkan dari penghancuran hemoglobin. Kepekaan plasmodia intraerosit terhadap klorokuin berhubungan dengan kemampuannya untuk menumpuk didalam eritrosit. Proses ambilan obat dan pengumpulan pigmen oleh parasit dihambat secara bersaing oleh amodiakuin, kuinin, dan meflokuin. Ambilan klorokuin oleh plasmodia ini bersifat butuh energi (energi dependent), terjenuhkan (saturable), dan berlangsung dengan bantuan carrier. Ada dugaan bahwa pigmen dilepaskan dari degradasi Hb bertindak sebagai reseptor untuk klorokuin dan turunannya. Pigmen ini atau kompleksnya dan klorokuin dapat menyebabkan lisis parasit. (Ganiswara, 1995).
2.4. Penetapan Kadar
Jenis spektrofotometer beragam dari alat satu ke alat yang lain, tergantung dari tingkat kecanggihan perangkat perangkat, tetapi dalam segala hal sama asas pokok kerjanya. Sumber listrik (biasanya teratur untuk menjaga kemantapan alat) menyediakan arus bagi sumber cahaya yang akan memberi panjang gelombang tertentu. Dalam spektrofotometer serapan UV-Vis terdapat tiga jenis utama sumber cahaya : lampu peluah, lampu benang pijar dan laser bertala. (Munson,1991).
Spektrofotometri yang sering digunakan dalam industri farmasi adalah spekktrofotometri ultraviolet dan cahaya tampak. Spektrofotometer dilengkapi dengan alat optik yang dapat meneruskan sinar ultra violet. Salah satu aplikasi dari spektrofotometri ultraviolet adalah penetapan kadar yang memegang peranan penting untuk penentuan kuntitatif bahan baku dan sediaan obat. Penentuan kadar dilakukan dengan mengikur absorpsi maksimum dari kurva absorpsi. Jika absorpsi untuk penentuan kadar sangat rendah atau senyawa mula-mula mengabsorpsi dibawah 200 nm, maka sering kali senyawa ini diubah dahulu menjadi suatu senyawa yang berwarna melalui reaksi kimia, dan absorpsi ditentukan dalam daerah sinar tampak (Roth dan Blaschke, 1998).
tentangstruktur yang bias didapatkan dari spectrum ini. Tetapi spectrum ini juga berguna untuk pengukuran kuantitatif. (Dachriyanus, 2004).
BAB III METODOLOGI 3.1. Penetapan Kadar Chloroquin Difosfat Tablet 3.1.1. Alat dan Bahan
Alat-alat : 1. Labu takar 2. Alat-alat gelas 3. Kertas saring 4. Lumpang dan alu
5. Spektrofotometer (Merk Hewlet Patkard, tipe 8453 E). Bahan-bahan : 1. Air
2. HCl 0,1 N, HCl 0,01 N
3. Bahan pembanding cloroquin yang telah dikeringkanpada suhu 105 ºC selama 4 jam
4. Tablet chloroquin mengandung 250 mg chloroquin difosfst
3.2. Penetapan Kadar Chloroquin Difosfat Tablet 3.2.1. Penyiapan Larutan Pembanding
1. Larutan Pembanding
- Pipet 2 ml larutan diatas, masukkan kedalam labu ukur 100 ml encerkan dengan HCl 0,01 N hingga 100 ml, campur.
3.2.2. Penyiapan Larutan Uji
a. Timbang dan serbukkan 20 tablet
b. Timbang serbuk tablet setara dengan lebih kurang 50 mg Chloroquin Difosfat, masukkan kedalam labu ukur 100 ml
c. Larutkan dengan lebih kurang 60 ml HCl 0,1 N, kocok dengan alat pengocok lebih kurang 10 menit, encerkan hingga 100 ml dengan HCl 0,1 N
d. Saring, buang 25 ml filtrat pertama
e. Pipet 2 ml filtrate diatas, encerkan dengan HCl 0,01 N hingga 100 ml, kocok.
Cara pengoprasian alat Spektrofotometri Cara On :
1. Hidupkan power
2. Tunggu tombol beberapa saat hingga muncul menu pada layar computer 3. Tekan tombol on pada spektro, tunggu beberapa saat
4. Double klik instrument pada desktop tunggu beberapa saat hingga muncul menu operator name
5. Klik ok pada menu operator name : tunggu hingga muncul menu grafik spektro pada layer monitor
2. Muncul save methode; save conviguration
3. Hilangkan tanda pada menu save methode, klik ok 4. Klik start; klick shut down, klik ok
Tunggu beberapa saat hingga muncul perintah it is now to turn off your computer
5. Matikan power computer, matikan power spektrofotometer
3.2.3. Cara Penetapan Serapan
Ukur serapan larutan pembanding dan larutan uji dalam kuvet pada panjang gelombang serapan maksimum 343 nm dengan menggunakan HCl 0,01 N sebagai blanko.
3.2.4. Perhitungan Kadar
Kadar Chloroquin = Au x Ws x W x 100% As x Wu x 250
Dimana : Au = Serapan larutan uji
As = Serapan larutan pembanding
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Hasil
Tablet klorokuin produksi PT. Mutifa, tertera pada etiket bahwa tiap tablet mengandung 250 mg klorokuin difosfat :
Data-data percobaan
Serapan larutan uji : I : 0,35028 II : 0,35530 III : 0,35330
Serapan larutan pembanding : 0,37250 Bobot baku pembanding dalam mg : 50,2 Bobot serbuk tablet yang diuji dalam mg :
I : 82,8 II : 82,9 III : 82,8
Bobot rata-rata tablet dalam mg :
I : 414
II : 414,5 III : 414 Perhitungan Kadar :
Maka kadar Chloroquin = 0,35028 x 50,2 x 414 x 100% 0,37250 82,8 250
= 94,41%
Dan dengan cara yang sama dilakukan terhadap serapan uji dan bobot serbuk tablet serta bobot tablet dalam mg II dan III dan didapat kadar 95,76% dan 95,2 % dan didapat kadar rata-ratanya 95,13%.
Kesimpulan :Tablet Chloroquin memenuhi syarat karena kadar rata-ratanya diantara 93,0% < 95,13% < 107,0%.
4.2. Pembahasan
Penetapan kadar yang dilakukan terhadap tablet Chloroquin Difosfat produksi PT. Mutiara Mukti Farma diperoleh kadar sebesar 95,13%, hal ini sesuai dengan persyaratan farmakope yaitu dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 75 % (Q). Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang terlarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dinyatakan dalam persentasi kadar dalam etiket.
Kadar tablet klorokuin difosfat yang diperoleh setelah melakukan
pemeriksaan secara Spektrofotometri adalah 95,13%, dari sini dapat dilihat bahwa tablet klorokuin produksi PT. MUTIFA Medan telah memenuhi syarat farmakope Indonesia yaitu tablet Klorokuin Fosfat mengandung Kloroquin fosfat,
C18H26CIN3.2H3PO4tidakkurang dari 93,0% dan tidak lebih dari 107,0 % dari jumlah
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan
Kadar tablet klorokuin yang diperoleh adalah 95,13 %, telah memenuhi
syarat yang tertera dalam farmakope Indonesia Edisi IV yaitu tidak kurang dari 93,0 % dan tidak lebih dari107,0%.
5.2. Saran
Penetapan kadar suatu sediaan obat sebaiknya dilakukan dengan metoda
lain agar dapat dibandingkan ketepatan hasilnya.
Pengujian terhadap suatu sediaan obat harus dilakukan dengan teliti dan
DAFTAR PUSTAKA
Dachriyanus, (2004),Analisis Struktur Senyawa Organik Secara Spektrofotometri, Cetakan pertama, Padang, CV. Trianda Anugrah Pratama, hal. 1-2.
Ditjen POM Departemen Kesehatan RI, (1995),Farmakope Indonesia, ed. IV, Jakarta, Depkes RI.,hal. 207-208,999,1061-1066,1083-1086.
Entjang, I., (2000),Ilmu Kesehatan Masyarakat, Cetakan ketiga belas, Bandung, PT. Citra Aditya Bakti, hal.48-49.
Ganiswara, G.S., (1995),Farmakologi dan Terapi, Jakarta, Gaya Baru, hal 545-549. James W Munson, (1991),Analisis Farmasi, Surabaya, Airlangga University Press,
Hal. 369.
Mursito, B, (2002),Ramuan Tradisional Untuk Penyakit Malaria, cetakan pertama, Jakarta, Penebar Swadaya, hal. 7-8.
Roth, H.J., dan Blaschke.G., (1998), Analisis Farmasi, Surabaya, Airlangga University Press, hal.372-374.
Schunack, W., Mayer, K., hake, M., (1990),Senyawa Obat, jilid 2, Yogyakarta, Gadjah mada University press, hal. 723-731.
Siswandono, M.S., (1995),Kimia Medisinal, cetakan pertama, Surabaya, Airlangga University Press, hal. 324-330.
Sudarto, (1992),Penyakit-Penyakit Infeksi Di Indonesia, Surabaya, Widya Medika, Hal.105.
