HUBUNGAN ANTARA HbA1c, MEAN PLATELET
VOLUME (MPV) DENGAN DERAJAT RETINOPATI
PADA PASIEN DIABETES MELLITUS
TESIS
Oleh
Mardiya Sari
107101020DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
HUBUNGAN ANTARA HbA1c, MEAN PLATELET VOLUME
(MPV) DENGAN DERAJAT RETINOPATI PADA PASIEN
DIABETES MELLITUS
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
MARDIYA SARI
107101020DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Abstrak
HUBUNGAN ANTARA HbA1c, MEAN PLATELET VOLUME
(MPV) DENGAN DERAJAT RETINOPATI PADA PASIEN
DIABETES MELLITUS
Mardiya Sari*, Dharma Lindarto
Divisi Endokrin & Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU **
RSUP.H.Adam Malik Medan
Latar Belakang: Mean Platelet Volume (MPV) merupakan gambaran ukuran rata-rata trombosit di sirkulasi dan dapat digunakan untuk menilai aktivitas trombosit. Peningkatan nilai MPV bisa menggambarkan atherotrombosis dan dapat digunakan untuk menilai risiko komplikasi vaskular pada pasien DM.
Tujuan: Untuk menilai hubungan antara HbA1c, MPV dan derajat retinopati pada pasien DM.
Metode: Penelitian potong lintang dilakukan terhadap 77 pasien poliklinik dan rawat inap RSUP H.Adam Malik Medan pada bulan Juni - Juli 2013 dan dilakukan anamnesis, pemeriksaan tanda vital dan fisik, darah rutin, KGD puasa dan 2 jam PP, HBA1c, profil lipid dan funduskopi. Uji korelasi Pearson digunakan untuk menilai hubungan antara HbA1c dengan MPV dan uji Oneway ANOVA untuk menilai hubungan antara MPV dan parameter lainnya dengan derajat retinopati.
Hasil: Dijumpai perbedaan signifikan nilai mean MPV pada grup funduskopi normal dibandingkan grup PDR (9.57±0.63 vs 10.45±0.51, p=0.044). Grup PDR lebih tua (p=0.001), lebih lama menderita DM (p=0.0001) dan disertai dengan hipertensi (p=0.011). Dijumpai korelasi signifikan antara MPV dengan durasi DM ( r=0.71, p=0.01), nilai trombosit ( r=0.52, p=0.0001), hipertensi ( r=0.284, p=0.012) dan derajat retinopati (r=0.331, p=0.003). Tidak dijumpai korelasi signifikan antara MPV dengan kadar gula darah puasa (p=0.208), 2 jam post prandial (p=0.121) dan HbA1c (p=0.538).
Kesimpulan: Dijumpai hubungan yang signifikan antara MPV dengan durasi DM, hipertensi dan derajat retinopati. Tidak dijumpai hubungan signifikan antara HbA1c dengan MPV dan HbA1c dengan derajat retinopati.
Kata kunci: MPV, diabetik retinopati, HbA1c, aterotrombosis
*
PPDS Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP.H.Adam Malik. Medan-Indonesia
**
Abstract
CORRELATION BETWEEN HbA1c, MEAN PLATELET
VOLUME (MPV) WITH THE DEGREE OF RETINOPATHY IN
DIABETES MELLITUS PATIENTS
Mardiya Sari*, Dharma Lindarto
Division of Endocrinology and Metabolic, Department Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of North Sumatera, H.Adam Malik Hospital, Medan
**
Background: Mean Platelet Volume (MPV) shows the average size of platelets in the circulation and can be used to assess the activity of platelets. Increased of MPV can be sign of atherotrombosis and can be used to assess the risk of vascular complications in diabetic patients
Aim: To assess
.
the association between HbA1c, MPV and degree of retinopathy in diabetes patients
Methods: A cross sectional study had been done .
in 77 patients from the outpatient and inpatient at Haji Adam Malik Hospital from June until July 2013 and had been conducted anamneses, vital signs, physical examination, blood routine, fasting blood sugar and 2-hour post prandial, HbA1c, lipid profile and funduscopy. Pearson correlation test was used to assess the association between MPV with HbA1c and Oneway ANOVA was used to assess the association between MPV with other parameters to the degree of retinopathy
Results: There is significant difference of mean MPV between normal funduscopy group compared than PDR group (9.57±0.63 vs 10.45±0.51, p=0.044). PDR group are older (p=0.001), longer suffered from diabetes (p=0.0001) and hypertension (p=0.011). There are significant correlation between MPV with duration of diabetes mellitus (r=0.71, p=0.01), platelet count (r=0.52, p=0.0001), hypertension (r=0.284 p=0.012) and degree of retinopathy (r=0.331, p=0.003). There are no significant correlation between MPV with fasting blood glucose levels (p=0.208), 2 hour post-prandial blood glucose (p=0.121) and HbA1c(p=0.538).
Conclusion: There are significant correlation between MPV with duration of diabetes, hypertension and degree of retinopathy. There are no correlation between HbA1c with MPV and between HbA1c with degree of retinopathy.
.
Keywords: MPV, diabetic retinopathy, HbA1c, atherotrombosis
*
Residence of Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of North Sumatera, H.Adam Malik Hospital, Medan-Indonesia
**
KATA PENGANTAR
Assalamualaikum Wr. Wb.
Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Penyakit Dalam di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Dekan Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A Siregar SpPD-KGEH yang telah memberikan izin dan menerima penulis untuk mengikuti Program Magister Ilmu Penyakit Dalam di FK USU.
2. Pembimbing utama Dr. dr. Dharma Lindarto, SpPD ,KEMD, dr. Mardianto, SpPD ,KEMD, dr. Santi Syafril , SpPD ,KEMD dan dr. Dairion Gatot, SpPD, KHOM, yang telah memberikan bimbingan,bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
3. Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam FK-USU dan (Alm) Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD, KGH yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Dr. Salli Roseffi, SpPD, KGH selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
Sp.PD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum, Sp.PD-Kpsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD-KKV, Prof. Dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP-KAI-SpMK, Prof. Dr. OK Moehad Sjah, Sp.PD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. Dr. M Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. Dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. Dr. Haris Hasan, Sp.PD-Sp.JP(K), Dr.A Adin St Bagindo, Sp.PD-KKV, Dr. Refli Hasan, Sp.PD-Sp.JP, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, DR.Dr.Juwita Sembiring, KGEH, Dr. Leonardo Dairi, KGEH, Dr. Rustam Effendi, KGEH, Dr. Yosia Ginting, KPTI, Dr.Tambar Kembaren, KPTI, Dr.Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, Dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, Dr.EN. Keliat, Sp.PD-KP, Dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KPAI, Dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, Dr.Savita Handayani, Dr. Saut Marpaung, Sp.PD, Dr. Endang, Sp.PD, Dr.Abraham, Sp.PD, Dr. Meutia Sayuti, Sp.PD, Dr. Jerahim Tarigan, Sp.PD, Dr.Lili Syarief, Sp.PD, Dr. Calvin Damanik, Sp.PD, Dr. Soegiarto Gani, Sp.PD, Dr.Ilhamd, Sp.PD, Dr. Religius, Sp.PD, Dr. Elyas Tarigan, Sp.PD, Dr. Fransiskus Ginting, Sp.PD, Dr. Alwi Thamrin Nasution, Sp.PD, Dr. Syafrizal, Sp.PD, Dr. Imelda Rey, Sp.PD, Dr. Deske Muhadi, Sp.PD, Dr. Melati Sylvani Nasution, Sp.PD, Dr Aron M Pase, Sp.PD, Dr. Dewi Murni Sartika, Sp.PD, Dr Medina, Sp.PD, Dr. Restuti Saragih, Sp.PD, Dr. Dina Aprilia Sp.PD, Dr. Sumi Ramadhani Sp.PD, Dr Anita Rosari, Sp.PD, Dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, Dr. Zulkhairi, Sp.PD, Dr. Adlin, Sp.PD, Dr. Radar Radius Tarigan, Sp.PD, Dr Wika, Sp.PD dan Dr. Riri Andri Muzasti, Sp.PD.
6. Direktur RSU Dr.Djasamen Saragih Pematangsiantar dan Walikota Pematangsiantar yang telah memberikan izin tugas belajar sehingga penulis dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.
7. DR. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M. kes yang sudah membantu peneliti dalam membuat analisa statistik dalam penelitian ini.
9. Seluruh rekan-rekan anggota dan pengurus Ikatan Keluarga Asisten Ahli Penyakit Dalam (IKAAPDA) di USU, terutama teman-teman seangkatan penulis: dr. Indah Maulidawati, dr. Rima Sari Purnama Siregar, dr. Irmayani, dr. Brama Ihsan Sazli, dr. Dwi Handayani, dr. Andi Raga Ginting, dr. Dhini Sylvana Surbakti, dr. Bratasena Silalahi, dr. Riki Sanowara, dr. Dedi Sarjana Sambas, dr. Dedi Sauhaqy, dr. Vally Ramayanda, dr. Rehulina, dr. Okto Tumbur dan dr. Frengki Jones. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
10. Kepada dr. Ari Sudibrata, dr. Yulika Ikhmawati, dan dr. Hardi Sibarangiang yang telah membantu peneliti dalam pengumpulan sampel penelitian. Kepada Syarifuddin Abdullah, Leli, Fitri, Deni, Wanti, Erjan, serta semua pihak yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
Rasa hormat dan terima kasih yang setinggi-tingginya dan setulusnya penulis tujukan kepada yang sangat dicintai dan hormati ayahanda H.Irwansyah Siregar dan ibunda Hj.Maya Sari Harahap atas pengertian serta dukungan yang sangat besar, terima kasih karena selalu mendo’akan dan memberikan bantuan moril dan materil yang tiada mungkin terbalaskan. Begitu juga dengan suami tercinta Ismail Harahap, S.Si dan anak-anak tercinta M.Yazid Al-Fikri Harahap dan Yasmin Najwa Asy-Syifa Harahap atas pengertiannya yang selalu mendo’akan dan memberikan dorongan selama mengikuti pendidikan ini. Dan terimakasih kepada adik-adik tercinta Widya Irfani Siregar, Nining Maianti Siregar, Ilham Syahputra Siregar. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin. Wassalamualaikum Wr. Wb.
DAFTAR ISI
Daftar Singkatan dan Lambang... xi
Daftar Lampiran... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang…... 1
1.2 Perumusan Masalah... 3
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 21
3.3 Populasi dan Sampel ... 21
3.4 Perkiraan Besar Sampel ... 21
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 22
3.6 Cara Kerja dan Alur Penelitian ... 22
3.7 Identifikasi Variabel…………... 23
3.8 Definisi Operasional ... 23
3.9 Rencana Pengolahan dan Analisa Data ... 3.10 Ethical Clearence dan Informed consent…………... 3.11 Kerangka Operasional………... 24 24 25 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 26
4.1 Hasil Penelitian... 26 4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian……...…………...
4.1.2 Korelasi antara HbA1c dan Derajat Retinopati…. 4.1.3 Korelasi antara MPV dengan Berbagai Parameter
yang Dinilai Dalam Penelitian……….. 4.1.4 Korelasi antara MPV dan Derajat retinopati……. 4.2 Pembahasan
27 29
30 31 31
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN………
6.1 Kesimpulan………... 6.2 Saran……….
34 34 34
DAFTAR PUSTAKA………....
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
2.1 Derajat Diabetik Retinopati dan Perubahan pada Retina… 9 4.1 Data Karakteristik Subjek Penelitian ... 28 4.2 Perbandingan antara grup berdasarkan umur, durasi
menderita DM dan nilai MPV
29
4.3 Hubungan Antara MPV dengan Variabel yang Dinilai dalam Penelitian………..
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
1.1 Kerangka Konseptual………... 4
2.1 Patogenesis Diabetes Angiopati... 8
2.2 Non Proliferatif Diabetik Retinopati Moderat…... 11 2.3 Proliferatif Diabetik Retinopati……… 11
2.4 Proliferatif Diabetik Retinopati dengan Macular Edema…... 11
2.5 Mekanisme Fisiologis Pembentukan Trombus………... 17
2.6 Patogenesis kelainan trombosit pada DM……….. 18
2.7 Perubahan Trombosit pada diabetes mellitus……….. 19
2.8 Mekanisme Stress Oksidatif pada DM………. 20
3.1 Kerangka Operasional………. 25
4.1 Alur Penelitian………. 26
4.2 Histogram Prevalensi Retinopati pada Subjek Penelitian…… 27
4.3 Grafik korelasi antara HbA1c dengan derajat retinopati……. 29
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama Pemakaian pertama kali pada halaman
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
Advanced Glycosylation End-products
Protein Kinase C Nitric Oxide Anti Thrombin III Diacylglycerol
Non Proliferatif Diabetic Retinopati
Proliferatif Diabetic Retinopati
Glikoprotein Ia
High Moleculer Weight Kininogen
Pre Kallikrein
Platelet Derived Growth Factor
von Willebrand Factor
tissue Plasminogen Activator
urokinase Plasminogen Activator
Fibrinogen Degradation Product
BB IMT
KGD 2 jam PP HDL
LDL TG
Berat Badan
Indeks Massa Tubuh
Kadar Gula Darah 2 jam post prandial
High Density Lipoprotein
Low Density Lipoprotein
Trigliserida
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 2 3 4 5 6
Persetujuan Komisi Etik Penelitian. ... Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... Master Tabel Hasil penelitian... Analisa Statistik………
Abstrak
HUBUNGAN ANTARA HbA1c, MEAN PLATELET VOLUME
(MPV) DENGAN DERAJAT RETINOPATI PADA PASIEN
DIABETES MELLITUS
Mardiya Sari*, Dharma Lindarto
Divisi Endokrin & Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU **
RSUP.H.Adam Malik Medan
Latar Belakang: Mean Platelet Volume (MPV) merupakan gambaran ukuran rata-rata trombosit di sirkulasi dan dapat digunakan untuk menilai aktivitas trombosit. Peningkatan nilai MPV bisa menggambarkan atherotrombosis dan dapat digunakan untuk menilai risiko komplikasi vaskular pada pasien DM.
Tujuan: Untuk menilai hubungan antara HbA1c, MPV dan derajat retinopati pada pasien DM.
Metode: Penelitian potong lintang dilakukan terhadap 77 pasien poliklinik dan rawat inap RSUP H.Adam Malik Medan pada bulan Juni - Juli 2013 dan dilakukan anamnesis, pemeriksaan tanda vital dan fisik, darah rutin, KGD puasa dan 2 jam PP, HBA1c, profil lipid dan funduskopi. Uji korelasi Pearson digunakan untuk menilai hubungan antara HbA1c dengan MPV dan uji Oneway ANOVA untuk menilai hubungan antara MPV dan parameter lainnya dengan derajat retinopati.
Hasil: Dijumpai perbedaan signifikan nilai mean MPV pada grup funduskopi normal dibandingkan grup PDR (9.57±0.63 vs 10.45±0.51, p=0.044). Grup PDR lebih tua (p=0.001), lebih lama menderita DM (p=0.0001) dan disertai dengan hipertensi (p=0.011). Dijumpai korelasi signifikan antara MPV dengan durasi DM ( r=0.71, p=0.01), nilai trombosit ( r=0.52, p=0.0001), hipertensi ( r=0.284, p=0.012) dan derajat retinopati (r=0.331, p=0.003). Tidak dijumpai korelasi signifikan antara MPV dengan kadar gula darah puasa (p=0.208), 2 jam post prandial (p=0.121) dan HbA1c (p=0.538).
Kesimpulan: Dijumpai hubungan yang signifikan antara MPV dengan durasi DM, hipertensi dan derajat retinopati. Tidak dijumpai hubungan signifikan antara HbA1c dengan MPV dan HbA1c dengan derajat retinopati.
Kata kunci: MPV, diabetik retinopati, HbA1c, aterotrombosis
*
PPDS Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP.H.Adam Malik. Medan-Indonesia
**
Abstract
CORRELATION BETWEEN HbA1c, MEAN PLATELET
VOLUME (MPV) WITH THE DEGREE OF RETINOPATHY IN
DIABETES MELLITUS PATIENTS
Mardiya Sari*, Dharma Lindarto
Division of Endocrinology and Metabolic, Department Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of North Sumatera, H.Adam Malik Hospital, Medan
**
Background: Mean Platelet Volume (MPV) shows the average size of platelets in the circulation and can be used to assess the activity of platelets. Increased of MPV can be sign of atherotrombosis and can be used to assess the risk of vascular complications in diabetic patients
Aim: To assess
.
the association between HbA1c, MPV and degree of retinopathy in diabetes patients
Methods: A cross sectional study had been done .
in 77 patients from the outpatient and inpatient at Haji Adam Malik Hospital from June until July 2013 and had been conducted anamneses, vital signs, physical examination, blood routine, fasting blood sugar and 2-hour post prandial, HbA1c, lipid profile and funduscopy. Pearson correlation test was used to assess the association between MPV with HbA1c and Oneway ANOVA was used to assess the association between MPV with other parameters to the degree of retinopathy
Results: There is significant difference of mean MPV between normal funduscopy group compared than PDR group (9.57±0.63 vs 10.45±0.51, p=0.044). PDR group are older (p=0.001), longer suffered from diabetes (p=0.0001) and hypertension (p=0.011). There are significant correlation between MPV with duration of diabetes mellitus (r=0.71, p=0.01), platelet count (r=0.52, p=0.0001), hypertension (r=0.284 p=0.012) and degree of retinopathy (r=0.331, p=0.003). There are no significant correlation between MPV with fasting blood glucose levels (p=0.208), 2 hour post-prandial blood glucose (p=0.121) and HbA1c(p=0.538).
Conclusion: There are significant correlation between MPV with duration of diabetes, hypertension and degree of retinopathy. There are no correlation between HbA1c with MPV and between HbA1c with degree of retinopathy.
.
Keywords: MPV, diabetic retinopathy, HbA1c, atherotrombosis
*
Residence of Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of North Sumatera, H.Adam Malik Hospital, Medan-Indonesia
**
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, Diabetes mellitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. DM merupakan penyakit menahun yang akan diderita seumur hidup dimana tujuan penatalaksanaan penyakit ini yaitu jangka pendek : menghilangkan keluhan, mempertahankan rasa nyaman, dan mencapai target pengendalian glukosa darah; dan jangka panjang: mencegah dan menghambat progresivitas penyulit mikroangiopati, makroangiopati, dan neuropati, dan tujuan akhir pengelolaan adalah turunnya morbiditas dan mortalitas DM.
Berbagai penelitian epidemiologi menunjukkan adanya kecenderungan peningkatan angka insidensi dan prevalensi DM tipe 2 di berbagai penjuru dunia. WHO memprediksi adanya peningkatan jumlah penyandang diabetes yang cukup besar pada tahun-tahun mendatang. WHO memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM di Indonesia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Senada dengan WHO, International Diabetes Federation (IDF) pada tahun 2009, memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM dari 7,0 juta pada tahun 2009 menjadi 12,0 juta pada tahun 2030. Meskipun terdapat perbedaan angka prevalensi, laporan keduanya menunjukkan adanya peningkatan jumlah penyandang DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030.
1
Hampir 90% dari pasien DM menderita diabetik retinopati (DR) setelah 20 tahun. Sekitar 2% penderita DM tipe 2 dijumpai edema macular dan 10,2% menunjukkan tanda lain DR yang sudah berlangsung saat DM mulai ditegakkan. 12% DM tipe 1 mengalami kebutaan setelah 30 tahun terdiagnosa diabetes. DR dikarakteristikkan dengan kelainan mikrovaskular, proliferasi pembuluh darah retina dan peningkatan permeabilitas vaskuler yang akan memicu terjadinya DR non-proliferatif dan proliferative, dan edema macular. DR berkaitan dengan kontrol gula darah yang buruk, lamanya menderita diabetes dan hipertensi.
1
Salah satu penyebab DR adalah kelainan trombosit. DM bisa menjadi protrombotik yang mengaktifkan trombosit secara kronik, mengaktifkan sistem koagulasi dan menurunkan kemampuan fibrinolisis. Sejumlah studi telah dilakukan dan dijumpai perubahan fungsi trombosit pada pasien DM. Beberapa hal yang dapat menjelaskan kejadian ini antara lain: pertama karena terbentuknya platelet immatur, lebih besar, dan lebih reaktif di sumsum tulang, kedua karena platelet teraktifasi oleh lingkungan metabolik pada DM, dan ketiga karena kerusakan pembuluh darah.3,4
HbA1c (Hemoglobin Glikosilasi) adalah komponen Hb yang terbentuk dari reaksi non-enzimatik antara glukosa dengan N terminal valin rantai b Hb A dengan ikatan Almidin. Produk yang dihasilkan ini diubah melalui proses Amadori menjadi ketoamin yang stabil dan ireversibel. HbA1c merupakan pemeriksaan darah untuk mengukur tingkat ikatan glukosa pada hemoglobin sepanjang umur sel darah merah (120 hari) dan berguna untuk menilai gula darah dalam kurun waktu 3 bulan terakhir.
Mean Platelet Volume (MPV) merupakan gambaran ukuran rata-rata trombosit pada sirkulasi dan dapat digunakan untuk menilai aktivitas trombosit. Peningkatan nilai MPV bisa menggambarkan atherotrombosis dan dapat digunakan untuk menilai risiko komplikasi vaskular pada pasien DM. MPV termasuk dalam pemeriksaan darah rutin yang penting, sederhana dan murah sehingga pasien DM yang memiliki ukuran trombosit yang lebih besar dapat segera diidentifikasi dari pemeriksaan darah rutin dan sangat berguna dalam tindakan pencegahan komplikasi serta manajemen pasien.
5
Shimoidara dkk dalam studinya melaporkan bahwa kadar MPV lebih tinggi pada subjek prediabetes dibandingkan subjek normal dan peningkatan MPV ini mempunyai korelasi dengan kadar gula darah puasa pada subjek prediabetes.
6,7
8
tidak menemukan hubungan yang signifikan antara MPV dengan HbA1c dan kadar gula darah puasa.
Penelitian yang dilakukan Ates O dkk menemukan bahwa peningkatan MPV juga mempunyai hubungan yang signifikan dengan derajat diabetik retinopati dan berperan dalam patogenesis terjadinya komplikasi vaskular sehingga MPV bisa berguna dalam monitoring progresifitas DM.
15
16
Hal ini juga sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan Sharpe PC dan Trinick T.15 Namun studi yang dilakukan Hekimsoy Z dkk, Kodiatte TA dkk, dan Van Der Planken MG dkk tidak menemukan hubungan yang signifikan antara peningkatan nilai MPV dengan derajat diabetik retinopati.14,17,18
Penelitian ini bertujuan untuk menilai hubungan antara HbA1c, MPV dan derajat retinopati pada pasien DM. MPV termasuk dalam pemeriksaan darah rutin yang murah dan tidak membutuhkan waktu yang lama serta pemeriksaan ini tersedia diseluruh daerah. Di Indonesia belum pernah dilaporkan hubungan antara HbA1c, MPV dan derajat retinopati pada pasien DM sehingga penulis tertarik untuk melakukan penelitian ini.
1.2 Perumusan Masalah
a. Apakah terdapat hubungan antara HbA1c dengan MPV pada pasien DM ?
b. Apakah terdapat hubungan antara MPV dengan derajat retinopati pada pasien DM?
1.3 Hipotesa
a. Dijumpai hubungan antara HbA1c dengan MPV pada pasien DM. b. Dijumpai hubungan antara MPV dengan derajat retinopati pada pasien
DM.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
b. Untuk mengetahui hubungan antara MPV dengan derajat retinopati pada pasien DM.
1.4.2 Tujuan Khusus
a. Untuk mengetahui faktor-faktor lain yang berpengaruh terhadap derajat retinopati pada pasien diabetes mellitus.
b. Untuk mengetahui hubungan antara MPV dengan lamanya menderita diabetes mellitus.
c. Untuk mengetahui hubungan antara MPV dengan kadar gula darah puasa dan prandial.
d. Untuk mengetahui faktor-faktor lain yang berpengaruh terhadap nilai MPV.
1.5 Manfaat Penelitian
a. MPV bisa berguna dalam monitoring progresifitas DM.
b. Dapat memberi informasi dan memprediksi komplikasi retinopati pada pasien DM.
c. Meringankan biaya pemeriksaan dalam monitoring pengobatan baik bagi pasien maupun asuransi kesehatan.
d. Sebagai data dasar bagi penelitian selanjutnya.
1.6 Kerangka Konseptual
Gambar 1.1 Kerangka Konseptual
Diabetes Mellitus
MPV↑ HBA1C
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 DIABETES MELLITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, Diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.1
2.2 Klasifikasi DM
1. Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut.
1
• Autoimun
• Idiopatik
2. Tipe 2 : Bervariasi,mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resisten insulin.
3. Tipe lain: Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM
4. Diabetes mellitus gestasional
2.3 Diagnosis
Keluhan klasik DM:
• Keluhan klasik berupa : poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.
1
Diagnosis dapat ditegakkan melalui tiga cara:
1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM
1
2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126mg/dl dengan adanya keluhan klasik.
3. Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO ≥200 mg/dl.
2.4 Penyulit Diabetes Mellitus
Penyulit Akut:
1. Ketoasidosis diabetic (KAD)
1
2. Hiperosmolar non ketotik 3. Hipoglikemia
Penyulit menahun: 1. Makroangiopati
1
Pembuluh darah jantung Pembuluh darah tepi 2. Mikroangiopati Diabetik retinopati Nefropati diabetik 3. Neuropati
2.5 Patogenesis Terjadinya Komplikasi Mikrovaskular DM
Empat jalur utama diperkirakan berperan menyebabkan kerusakan mikrovaskular yang dipicu oleh hiperglikemia dan khas untuk pengidap diabetes:
1.Peningkatan aliran jalur poliol
3,19,20,21
saraf dan sel endotel serta di lensa mata. Reduksi glukosa menjadi sorbitol menghabiskan NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) dan oksidasi selanjutnya sorbitol menjadi fruktosa meningkatkan rasio NADH/NAD+ di sitosol, efek yang juga dihipotesiskan berperan dalam patogenesis kerusakan mikrovaskular dan saraf pada diabetes.
2.Pembentukan AGEs (advanced glycosylation end-products)
Jika terdapat dalam konsentrasi tinggi, glukosa dapat bereaksi secara non enzimatis dengan gugus-gugus amino protein untuk membentuk zat antara yang tak stabil, suatu basa Schiff, yang kemudian mengalami tata ulang internal untuk membentuk protein terglikasi stabil yang juga dikenal sebagai early glycosylation product (produk Amadori). Reaksi semacam ini menyebabkan terbentuknya glycated HbA, yang juga dikenal sebagai HbA1c. Produk-produk glikosilasi dini ini dapat mengalami rangkaian reaksi kimia dan tata ulang lebih lanjut yang menyebabkan terbentuknya berbagai AGE, dimana AGE dapat berikatan dengan komponen matriks membran basal. Pembuluh darah besar dan kecil pada pengidap diabetes memperlihatkan akumulasi kontiniu protein-protein AGE. Selain itu, pengikatan AGE pada reseptor spesifik di makrofag menyebabkan pelepasan berbagai sitokin yang selanjutnya dapat mempengaruhi proliferasi dan fungsi sel vaskular.
3.Pengaktifan Protein Kinase C (PKC)
Hiperglikemia di dalam sel endotel terjadi karena transporter glukosa tidak berkurang di sel-sel ini sementara terjadi hiperglikemia, menyebabkan peningkatan diacylglycerol (DAG) yang selanjutnya mengaktifkan beberapa isoform Protein Kinase C (PKC) yang terdapat di sel-sel ini. Pengaktifan PKC yang tidak sesuai ini mempengaruhi aliran darah dan mengubah permeabilitas endotel, sebagian efeknya terhadap jalur nitrogen oksida.
4.Peningkatan jalur heksosamin.
transforming growth factor dan inhibitor aktivator plasminogen yang menambah industri dan hampir 90% dari pasien diabetes menderita retinopati setelah 20 tahun. Diabetes mellitus dapat menyebabkan perubahan hampir di setiap jaringan okuler seperti keratoconjunctivitis sicca, xanthelasma, mycotic orbital infections,
Dyslipidemia Hyperglicemia Insulin resistance
Vascular wall
Retinopathy Nephropathy Neuropathy
Macroangiopathy
CVD Stroke PAD
Inflammation↑
- cell adhesion molecules - cytokines
Coagulation / fibrinolysis - FVII ↑, AT III↓ - PAI-1, Fibrinogen ↑
smoking Abdominal obesity
transitory refractory changes, cataract, glaucoma, dan neuropathy of the optic
nerve, oculomotor palsy.
Pada sekitar 2% penderita DM tipe 2 dijumpai edema macular dan 10,2% menunjukkan tanda lain diabetik retinopati yang sudah berlangsung saat diabetes mulai ditegakkan. 12% DM tipe 1 mengalami kebutaan setelah 30 tahun terdiagnosa diabetes.
22
2
2.6.1 Klasifikasi Diabetik Retinopati:
1. Non proliferative diabetic retinopati (NPDR/BDR)
• Mikroaneurisma
• Dot dan blot haemorrhages
• Hard(intraretinal) exudates 2. Proliferative diabetik retinopati
Pada stadium ini dapat dijumpai neovaskularisasi pada retina, optic disk atau iris. Pada proliferative diabetik retinopati yang lanjut dapat dijumpai proliferasi fibrovaskular, edema macular, makulopati iskhemik, dan makulopati difus. Makulopati ini akan menyebabkan kebutaan.
2.6.2 Gejala
Diabetik retinopati sering asimtomatis dalam waktu lama. Hanya pada
stadium lanjut dengan keterlibatan macular atau perdarahan vitreous yang akan
membuat pasien mengeluhkan gangguan penglihatan atau tiba-tiba menjadi buta.2
2.6.3 Pertimbangan Diagnosis
Diabetik retinopati dan berbagai stadiumnya didiagnosa dengan
pemeriksaan stereoskopik fundus dengan pupil terdilatasi. Optalmoskopi dan
evaluasi stereoskopi fundus merupakan gold standard. Angiografi fluoresen
biasanya dipergunakan bila ada indikasi terapi laser.2
2.6.4 Diagnosis Diferensial
Meliputi gangguan vaskular retina lainnya, terutama perubahan hipertonik
fundus (dapat disingkirkan bila didapati penyakit yang melatar belakanginya).2
2.6.5 Terapi
Edema macular yang bermakna secara klinis dan mengganggu fungsi
penglihatan dapat ditangani dengan terapi laser fokal pada posterior pole.
Proliferatif diabetik retinopati diterapi dengan fotokoagulasi scatter sebanyak tiga
sampai lima sesi.2
2.6.6 Pencegahan
Kegagalan dalam pemeriksaan skrining optalmologis rutin pada pasien DM
merupakan kelalaian yang dapat mengakibatkan resiko kebutaan. Oleh karena itu,
DM tipe 2 sebaiknya menjalani pemeriksaan optalmologis sejak diagnosis
ditegakkan, dan DM tipe 1 sebaiknya menjalani pemeriksaan setelah 5 tahun
diagnosis ditegakkan. Setelah itu, pasien diabetes sebaiknya menjalani
pemeriksaan optalmologis sekali setahun, atau lebih sering bila DR sudah
Gambar 2.2 Non Proliferatif Diabetik Retinopati Moderat 2
Gambar 2.3 Proliferatif Diabetik Retinopati 2
2.7 Trombosit
2.7.1 Produksi Trombosit
Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekursor megakariosit, megakarioblast muncul melalui proses diferensiasi dari sel induk hemopoetik. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya pada berbagai stadium perkembangannya (paling banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma menjadi granular dan trombosit dilepaskan. produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu dan membentuk membran pembatas trombosit. Tiap sel megakariosit bertanggung jawab untuk menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu semenjak diferensiasi sel induk manusia sampai produksi trombosit sekitar 10 hari. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan oleh hati dan ginjal. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoetin (C-MPL) dan mengeluarkannya dari sirkulasi.23
2.7.2 Struktur Trombosit
Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa). Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada faktor von Willebrand (vWF) dan subendotel vaskuler. Reseptor IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit.
Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam trombosit untuk membentuk suatu sistem membran (kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan reaktif yang luas tempat protein koagulasi plasma diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid membran (faktor 3 trombosit) sangat penting dalam konversi faktor koagulasi X menjadi Xa dan protrombin (faktor II) menjadi thrombin (faktor IIa).
23
2.7.3 Fungsi trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular. Tanpa trombosit, maka dapat terjadi kebocoran darah spontan. Reaksi trombosit dapat berupa adhesi, sekresi, agregasi dan fusi serta aktivitas prokoagulannya sangat penting untuk fungsinya.24
2.8 Mekanisme Hemostasis
Hemostasis merupakan suatu mekanisme tubuh yang amat penting untuk menghentikan perdarahan secara spontan dan mempertahankan darah tetap dalam kondisi cair di dalam pembuluh darah. Kelangsungan dari fungsi hemostasis ini sangat bergantung pada keseimbangan antara aktivitas koagulasi dan antikoagulasi yang dihasilkan oleh interaksi yang terintegrasi dari endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis.
Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Dalam keadaan yang utuh sel endotel bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit (nitrogen oksida, prostasiklin, ADPase), inhibitor bekuan darah/lisis (heparin, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, trombomodulin, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan stress oksidatif. Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan aktivasi dan adhesi trombosit serta mengaktifkan faktor XI dan XII.
24
Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk suatu sumbat trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi
degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von Willebrand sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator.
Pada reaksi degranulasi trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, Platelet Derived Growth Factor (PDGF), plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2. Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan.
24,25,26
Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, HMWK (High Moleculer Weight Kininogen), PK (Pre Kallikrein), PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit.
24,25,26
Pembekuan darah merupakan suatu proses autokatalitik dimana sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu ada mekanisme
kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah berperan dengan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C dan S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein.24,25,26
Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi.
Adanya defek pada salah satu atau beberapa komponen yang berperan dalam proses hemostasis ini akan menganggu keseimbangan hemostasis dan menimbulkan masalah mulai dari perdarahan yang sulit diatasi setelah terjadinya
luka sampai pembekuan darah yang tidak pada tempatnya dalam pembuluh darah.24,25
2.9 Patofisiologi Trombosis
Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam sistem peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dengan mekanisme proteksi sebagai akibat dari meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan mekanisme proteksi. Pada tahun 1845 Virchow pertama kali mengemukakan adanya 3 faktor utama yang berperan dalam patofisiologi trombosis (Triad of Virchow’s) yaitu kelainan endotel pembuluh darah, perubahan aliran darah yang melambat/stasis dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi.
Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus.
24
Aliran darah yang melambat bahkan stasis akan mengakibatkan gangguan pembersihan faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya dan mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah.
Perubahan aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah.
Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses aktivasi dan inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan trombosis timbul bila aktivasi sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas inhibisi sistem pembekuan menurun. Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen.
24
27
2.10 Hubungan antara diabetes mellitus dengan kelainan trombosit
DM dianggap sebagai faktor protrombotik dengan mengaktivasi trombosit secara kronik, mengaktivasi sistem koagulasi dan menurunkan kemampuan fibrinolisis. 3 hal utama yang dapat menjelaskan perubahan trombosit pada DM yaitu:
1. terbentuknya trombosit muda (immatur), lebih besar dan lebih reaktif pada sumsum tulang.
2. hiperagregasi trombosit akibat terpapar lingkungan metabolik pada DM 3. trombosit teraktivasi akibat kerusakan vaskular.
Peningkatan agregasi trombosit pada DM terutama terjadi pada kontrol gula darah yang buruk. Perubahan trombosit bahkan sudah bisa terjadi pada awal DM dan pada akhirnya menimbulkan komplikasi angiopati. Hiperaktivitas trombosit pada DM bersifat multifaktorial dan berhubungan dengan faktor-faktor biokimiawi seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, resistensi insulin, inflamasi, dan stress oksidatif. 21,29,30
Gambar 2.7. Perubahan Trombosit pada Diabetes Mellitus 31
Pada subjek sehat, dengan menginduksi hiperglikemi secara akut ternyata dapat meningkatkan reaktivitas dan mengaktivasi trombosit dan hal ini telah dibuktikan dengan peningkatan marker seperti soluble P selectin dan ligand CD40. Pemberian cairan hiperosmolar juga dapat mengaktivasi trombosit sehingga dapat disimpulkan bahwa hiperglikemi mempunyai efek osmotik langsung.31,32
Gangguan regulasi signal pathway yang mengakibatkan peningkatan aktivasi dan agregasi trombosit, hal inilah yang mendasari patofisiologi terbentuknya trombus, emboli pada pembuluh darah kapiler, pelepasan mediator-mediator oksidatif, mediator-mediator-mediator-mediator konstriksi, dan substansi mitogenik yang mengakibatkan gangguan pada pembuluh darah. Pembuluh darah besar dan kecil pada pengidap diabetes memperlihatkan akumulasi kontinu protein-protein AGE dan pengikatan AGE pada reseptor spesifik di makrofag menyebabkan pelepasan berbagai sitokin yang selanjutnya dapat mempengaruhi proliferasi dan fungsi sel vaskular serta menyebabkan aktivasi sistem kaskade.
20,30,31
Pada DM dijumpai peningkatan prostaglandin E yang menyebabkan sintesa tromboksan lebih banyak, sementara pembentukan prostaglandin I2 (PGI2) berkurang sehingga menginduksi agregasi trombosit, menyebabkan kerusakan fluiditas membrane trombosit akibat terbentuknya protein glikasi. Beberapa kelainan metabolik yang terdapat pada DM seperti obesitas, dislipidemia dan peningkatan inflamasi sistemik juga memegang peranan dalam
peningkatan aktivitas trombosit. Pada obesitas dijumpai peningkatan jumlah trombosit dan MPV karena peningkatan serum leptin, peningkatan konsentrasi kalsium sitosolik dan stres oksidatif yang berhubungan dengan peningkatan agregasi trombosit. Hiperlipoproteinemia yang sering dijumpai pada penderita DM juga berperan dalam peningkatan agregasi trombosit, dimana lipoprotein juga meningkatkan sintesa tromboksan dan mengurangi fluiditas membran trombosit.7,32,33
Pada DM juga dijumpai peningkatan kadar β-thromboglobulin (β-TG) dan faktor 4 trombosit (PF4) yang berhubungan dengan terjadinya makro dan mikro angiopati seperti diabetik retinopati. Peningkatan soluble P-selectin dan ligand CD40 pada DM akan mempercepat terjadinya status protrombotik dan aterosklerosis.
Hiperglikemi, hiperinsulinemia dan terbentuknya LDL glikosilasi (GlyLDL) mengakibatkan gangguan pada homeostasis kalsium, menginhibisi aktivitas Na+/K+ ATP-ase, meningkatkan aktivitas Ca2+ ATP-ase yang menyebabkan peningkatan konsentrasi Ca2+ intraseluler dan menurunnya Mg+ intraseluler dan hal ini mengakibatkan perubahan pada trombosit. Hiperglikemi juga berhubungan dengan peningkatan aktivitas protein kinase C, peningkatan produksi anion superoxide, menurunnya antioksidan glutation dan menurunnya nitric oxide sintetase. Berbagai hal inilah yang menyebabkan terjadinya stress oksidatif, inflamasi, disfungsi endotel dan aktivasi trombosit.
28,34,35
36,37,38,39
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan uji cross sectional.
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilaksanakan di poliklinik rawat jalan dan rawat inap di RSUP H.Adam Malik Medan dengan persetujuan Komisi Etik Penelitian FK USU,dilaksanakan mulai bulan Juni 2013 – Juli 2013, atau hingga subjek penelitian ini tercukupi.
.
3.3 Populasi dan Sampel
Populasi target adalah seluruh pasien diabetes mellitus. Sampel adalah semua populasi penderita diabetes mellitus di poliklinik rawat jalan dan rawat inap di RSUP H. Adam Malik Medan.
3.4 Perkiraan besar sampel
Besar sampel dihitung dengan mempergunakan rumus besar sampel untuk penelitian analitik korelatif, yaitu:
n = jumlah subyek
Zα = Deviat baku alpha, Zα=1,96
Zβ = Deviat baku β, β=0,1→ Zβ=1,28
r = perkiraan koefisien relasi, r=0,39
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
3.5.1 Kriteria inklusi
• Subjek dengan usia diatas 17 tahun baik pria waupun wanita.
• Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut serta dalam penelitian secara sukarela dan tertulis (informed concent).
3.5.2 Kriteria Eksklusi
• Sedang menggunakan obat anti platelet
• Malignansi
• Anemia (laki-laki Hb<12 g/dl dan wanita Hb<11 g/dl)
• Hb>17 g/dl
• Tidak bersedia ikut dalam penelitian
3.6 Cara Kerja dan Alur Penelitian
Terhadap sejumlah subjek dilakukan penjelasan dan diminta memberikan persetujuan tertulis (informed consent) untuk mengikuti penelitian. Kemudian dilakukan anamnese dan pemeriksaan sebagai berikut :
a. Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin, dan data pribadi lainnya, riwayat lamanya menderita diabetes melitus, riwayat merokok, riwayat penyakit keluarga, riwayat hipertensi, stroke, penyakit jantung koroner serta pemeriksaan laboratorium sebelumnya. b. Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dengan posisi tegak lurus
tanpa alas kaki. Pengukuran mulai dari telapak kaki hingga puncak kepala dengan menggunakan mikrotop. Hasil pengukuran dinyatakan dalam satuan meter (m), Berat Badan (BB) diukur dengan posisi tegak lurus menggunakan timbangan digital merek camry, hasil pengukuran dinyatakan dalam satuan kilogram (kg) serta dilakukan penilaian Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2
c. Dilakukan pemeriksaan tanda vital.
. Keseluruhan pengukuran dilakukan oleh peneliti.
KGD puasa, 2 jam PP, HBA1C, dan pemeriksaan profil lipid (total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol). Pengambilan darah dilakukan oleh analis laboratorium.
e. Dilakukan pemeriksaan funduskopi di Departemen Ilmu Penyakit Mata.
3.7 Identifikasi Variabel
a. Variabel bebas
• HbA1c : skala numerik
• MPV: skala numerik b. Variabel tergantung
• Derajat retinopati: skala kategorik
3.8 Definisi Operasional
3. Subjek penelitian: pasien diabetes melitus di poliklinik rawat jalan dan rawat inap di RSUP H.Adam Malik Medan.
4. DM adalah penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemi yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya.
5. Parameter Antropometri: meliputi Tinggi Badan (TB) dalam satuan meter (m).Pengukuran dinilai mulai dari telapak kaki hingga puncak kepala diukur dengan menggunakan mikrotop. Berat Badan (BB) diukur dengan posisi tegak lurus menggunakan timbangan digital merek camry, hasil pengukuran dinyatakan dalam satuan kilogram (kg) serta dilakukan penilaian Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2
6. MPV (Mean Platelet Volume) adalah marker dari rata-rata ukuran trombosit dan dapat digunakan untuk melihat reaktivitas trombosit. MPV merupakan bagian dari pemeriksaan darah rutin. Nilai Normal MPV adalah 7,0-10,2 fL.
.
1. Usia : dihitung berdasarkan tanggal lahir pasien yang tertera pada rekam medis dengan satuan tahun
7. HbA1c (Hemoglobin Glikosilasi) adalah pemeriksaan darah untuk mengukur tingkat ikatan glukosa pada hemoglobin sepanjang umur sel darah merah (120 hari) dan berguna untuk menilai gula darah dalam kurun waktu 3 bulan terakhir.
Nilai normal HbA1c adalah 4,8-5,9%. Berdasarkan PERKENI 2011, target pengendalian DM jika HbA1c≤7%.
8. Funduskopi adalah pemeriksaan ophtalmoskopi untuk menilai keadaan di dalam fundus mata dan struktur lainnya yang dinyatakan dengan derajat yaitu non proliferatif diabetik retinopati dan proliferatif diabetik retinopati.
3.9 Rencana Pengolahan dan Analisa Data
- Untuk menampilkan data-data karakteristik dasar populasi penelitian digunakan tabulasi untuk menunjukkan gambaran deskriptif. Kolmogorov Smirnov digunakan untuk uji normalitas data.
- Untuk mengetahui hubungan antara HbA1c dengan MPV digunakan uji korelasi Pearson. Jika data tidak terdistribusi normal dilakukan uji Spearman.
- Untuk mengetahui hubungan antara MPV dan parameter lainnya dengan derajat retinopati digunakan uji Oneway ANOVA. Jika data tidak terdistribusi normal digunakan Kruskal-Wallis Test.
- Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS dengan batas kemaknaan p<0,05 dinyatakan signifikan.
3.10 Ethical Clearence dan Informed consent
Informed consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian.
3.11 Kerangka operasional
Gambar 3.1 Kerangka Operasional
Inklusi:
- Pasien Usia >17 tahun
- Bersedia mengikuti
Pemeriksaan Antopometri
- Pengukuran tinggi badan
- Pengukuran berat badan
Pemeriksaan Laboratorium
- Pemeriksaan darah rutin - KGD puasa/ 2jam PP - HBA1C
- Pemeriksaan profil lipid
Funduskopi
Uji Statistik dan Analisa Hasil
DIABETES MELLITUS
Eksklusi:
1. Sedang menggunakan obat anti platelet
2. Malignansi
3. Anemia (laki-laki Hb<12 g/dl dan wanita Hb<11 g/dl)
4. Hb>17 g/dl
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil Penelitian
Telah dilakukan penelitian dengan metode potong lintang di poliklinik dan rawat inap RSUP H Adam Malik Medan pada bulan Juni - Juli 2013. Telah dilakukan anamnesis pribadi, riwayat penyakit baik pada pasien maupun dalam keluarga, dilakukan pemeriksaan tanda vital, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan darah rutin, KGD puasa, KGD 2 jam PP, HbA1c, pemeriksaan profil lipid (total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol) dan funduskopi. Alur penelitian disajikan pada gambar 4.1.
Gambar 4.1 Alur Penelitian
Pasien DM yang dirawat inap dan berobat jalan di poliklinik Endokrin & Metabolik
RSHAM Medan (Juni-Juli 2013)
77 Pasien memenuhi kriteria inklusi Dilakukan Anamnesis
Pemeriksaan laboratorium:
• Darah rutin
• KGD puasa/ 2jam PP
• HbA1c
• profil lipid
4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Ada 77 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan bersedia ikut dalam penelitian, terdiri dari 33 orang laki-laki (42,86%) dan 44 orang perempuan (57,14%) dengan rentang usia 42-75 tahun. Didapati 17 pasien dengan funduskopi normal, 50 pasien mengalami non proliferative diabetik retinopati (NPDR) dan 10 pasien mengalami proliferative diabetik retinopati (PDR). Data disajikan pada gambar 4.2.
Gambar 4.2 Histogram Prevalensi Retinopati Pada Subjek Penelitian
Dilakukan uji normalitas menggunakan Kolmogorov Smirnov terhadap semua parameter yang dinilai. Data yang terdistribusi normal adalah umur, indeks massa tubuh (IMT), haemoglobin, trombosit, Mean Platelet Volume (MPV), kolesterol total, HDL dan LDL. Sementara data yang tidak terdistribusi normal adalah durasi menderita DM, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, HbA1c, dan trigliserida. Oneway ANOVA digunakan untuk menilai hubungan antara derajat retinopati dengan berbagai parameter yang terdistribusi normal, dan
Kruskal-Wallis Test untuk parameter yang tidak terdistribusi normal. Grup PDR secara signifikan berumur lebih tua (64,90±6,89, p=0,001), lebih lama menderita DM (18,6±6,7 tahun, p=0,0001), mempunyai nilai MPV yang lebih tinggi (10,45±0,51, p=0,046) jika dibandingkan dengan grup dengan normal funduskopi dan grup NPDR. Karakteristik data dasar disajikan pada tabel 4.1.
0 10 20 30 40 50
Normal NPDR PDR
13% 65%
Tabel 4.1 Data Karakteristik Subjek Penelitian Haemoglobin (g/dL) 14,49±1,71 13,62±1,28 14,06±1,64 0,108 Trombosit (x103/mm3) 266,29±56,70 254,68±70,38 211,70±44,86 0,10 MPV (fL) 9,57±0,63 9,99±1,00 10,45±0,51 0,046** KGDN (mg/dL) 174,94±75,84 182,70±79,45 195,70±69,71 0,553 KGD 2 jam PP (mg/dL) 252,94±95,28 296,46±109,16 326,50±92,51 0,257 HbA1c (%) 8,494±2,19 8,912±2,09 9,460±1,84 0,231 Kolesterol total (mg/dL) 217,29±34,69 211,06±45,04 189,60±55,13 0,280 Trigliserida (mg/dL) 139,41±47,61 143,38±66,93 162,20±105,89 0,988 HDL (mg/dL) 53,06±15,49 53,76±13, 86 49,508613,17 0,687 LDL (mg/dL) 156,82±39,42 150,40±43,93 28,80±53,38 0,270 Keterangan: * Berbeda signifikan diantara ketiga grup
**
Berbeda signifikan antara grup normal funduskopi dan grup PDR
Tabel 4.2 Perbandingan antara grup berdasarkan variabel umur, durasi menderita DM dan nilai MPV
Variabel Funduskopi p Umur (tahun) Normal NPDR 0,018*
4.1.2 Korelasi Antara HbA1c Dan Derajat Retinopati
Nilai HbA1c dibagi 2 yaitu HbA1c ≤7% dan >7% berdasarkan target pencapaian nilai HbA1c menurut PERKENI 2011. Didapati 12(15,58%) pasien dengan nilai HbA1c ≤7% dan 65(84,42%) pasien dengan nilai HbA1c >7%. Untuk menilai hubungan antara HbA1c dengan derajat retinopati dianalisa dengan
Spearman test. Hasilnya tidak dijumpai korelasi antara HbA1c dengan derajat retinopati (p=0,092). Data disajikan pada gambar 4.3.
derajatretinopathy
4.1.3 Korelasi Antara MPV Dengan Berbagai Parameter yang dinilai dalam
Penelitian
Uji Pearson digunakan untuk menilai korelasi antara MPV dengan umur, indeks massa tubuh (IMT), haemoglobin, trombosit, kolesterol total, HDL dan LDL. Sementara uji Spearman digunakan untuk menilai hubungan antara MPV dengan kadar gula darah puasa, 2 jam post prandial, HbA1c dan trigliserida. Dijumpai korelasi yang signifikan antara MPV dengan durasi DM ( r=0,71, p=0.01), nilai trombosit ( r=0,52, p=0,0001) dan hipertensi ( r=0,284 p=0,012). Tidak dijumpai korelasi antara kadar gula darah puasa, 2 jam post prandial dan HbA1c dengan MPV. Data disajikan pada tabel 4.3.
Tabel 4.3 Hubungan Antara MPV Dengan Faktor Risiko Metabolik
Parameter r p Umur (tahun) 0,152 0,186 Durasi menderita DM (tahun) 0,710 0,015* Merokok 0,074 0,084 IMT (kg/m2) 0,224 0,05 Hipertensi 0,284 0,012* Trombosit (x103/mm3) 0,517 0,0001* Hb (gr/dl) 0,078 0,502 KGD puasa (mg/dl) 0,145 0,208 KGD 2 jam PP (mg/dl) 0,178 0,121 HbA1C (%) 0,071 0,538 Kolesterol total (mg/dl) 0,022 0,848 Trigliserida (mg/dl) -0,141 0,223 HDL (mg/dl) 0,009 0,939 LDL (mg/dl) 0,035 0,761 (*): Signifikan
4.1.4 Korelasi Antara MPV Dan Derajat Retinopati
4.2 Pembahasan
Prevalensi komplikasi mikro dan makro vaskuler meningkat pada
penderita DM dengan kontrol gula darah yang buruk, lamanya durasi menderita
DM, serta berhubungan dengan hipertensi dan obesitas. Pencegahan terhadap
terjadinya komplikasi ini sangat perlu dilakukan untuk menurunkan morbiditas
dan mortalitas mengingat peningkatan jumlah penyandang diabetes yang cukup besar dari tahun ke tahun.
Hasil dari studi potong lintang ini melibatkan 77 subjek penelitian dimana 17 pasien (22%) dengan normal funduskopi, 50 pasien (64,94%) dengan NPDR dan 10 pasien (13,06%) dengan PDR. Hasil studi ini menunjukkan perbedaan yang signifikan nilai mean MPV antara grup normal funduskopi dibandingkan grup PDR (p=0,046), namun tidak dijumpai perbedaan signifikan mean MPV antara grup normal funduskopi dengan NPDR serta antara grup NPDR dengan PDR. Studi ini juga menemukan bahwa derajat retinopati berbeda signifikan berdasarkan umur dimana grup PDR lebih tua (p=0,001), lebih lama menderita DM (p=0,0001) dan disertai dengan hipertensi (p=0,011) jika dibandingkan dengan grup NPDR dan normofundus. Hal ini dapat dijelaskan karena DM merupakan protrombotik yang mengaktifkan trombosit secara kronik, mengaktifkan sistem koagulasi dan menurunkan kemampuan fibrinolisis sehingga perubahan pada trombosit juga berhubungan dengan durasi menderita DM. Sementara hipertensi mengakibatkan terjadinya stress oksidatif dan disfungsi
derajatretinopathy
endotel yang akan mengaktifkan faktor protrombotik dan meningkatkan faktor-faktor prokoagulan sehingga terjadi aktivasi dan adhesi trombosit. Namun studi yang dilakukan Sharpe PC et al (1993), Hekimsoy Z et al (2004), dan Kodiatte TA et al (2012) tidak menemukan hubungan yang signifikan antara peningkatan nilai MPV dengan durasi DM.
Pada Studi ini dijumpai korelasi yang signifikan antara MPV dengan durasi menderita DM ( r=0,71, p=0.01), nilai trombosit ( r=0,52, p=0,0001), hipertensi ( r=0,284 p=0,012) dan derajat retinopati (r=0,331, p=0,003). Hasil studi ini sejalan dengan studi yang dilakukan oleh Sharpe PC et al (1993) dan Ates O et al (2009) yang menemukan korelasi positif antara nilai MPV dengan derajat retinopati pada pasien DM. Hal ini dapat dijelaskan karena salah satu patogenesis yang mendasari terjadinya diabetik retinopati adalah kelainan trombosit dimana terjadi hiperaktivitas platelet.
Mean platelet Volume (MPV) merupakan gambaran ukuran rata-rata trombosit pada sirkulasi yang dapat digunakan untuk menilai aktivitas trombosit. MPV yang tinggi diatas nilai normal menggambarkan bahwa trombosit yang beredar pada sirkulasi lebih muda, ukurannya lebih besar dan lebih reaktif untuk beragregasi karena trombosit muda ini akan mensekresikan lebih banyak serotonin, β-thromboglobulin dan menghasilkan lebih banyak tromboksan A2 dibandingkan trombosit yang normal. Hal ini akan menghasilkan efek prokoagulan dan menyebabkan komplikasi vaskuler. Peningkatan nilai MPV menggambarkan status atherotrombosis dan dapat digunakan untuk menilai risiko komplikasi vaskular pada pasien DM seperti diabetik retinopati. Studi yang dilakukan Hekimsoy Z dkk (2004), Kodiatte TA et al (2012), dan Van Der Planken MG et al (2000) juga menemukan nilai MPV yang lebih tinggi pada penderita DM dengan retinopati namun hal ini tidak signifikan secara statistik.
korelasi yang signifikan antara HbA1c dengan derajat retinopati. Hal yang sama dijumpai pada studi yang dilakukan oleh Sharpe PC et al (1993) yang tidak menemukan hubungan yang signifikan antara MPV dengan HbA1c dan kadar gula darah puasa. Berbeda dengan studi yang dilakukan oleh Demirtunc R et al (2009), Gursoy A et al (2009), Kodiatte TA et al (2012) yang menemukan hubungan yang signifikan antara MPV dengan HbA1c.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 KESIMPULAN
Dari hasil studi ini, disimpulkan bahwa:
1. Tidak dijumpai hubungan yang signifikan antara HbA1c dengan derajat retinopati dan MPV.
2. Dijumpai hubungan yang signifikan antara MPV dengan derajat retinopati, durasi menderita DM dan hipertensi.
6.2 SARAN
DAFTAR PUSTAKA
1. PERKENI. Konsensus Pengelolaan dan pencegahan Diabetes Mellitus tipe 2 di Indonesia. Jakarta. 2011.
2. Gunderson CA. & Karnath B. Retinal Manifestation of Diabetes and Hypertension Hospital Physician. 2003: 15-18.
3. Yngen M. Platelet function in Diabetes Mellitus. Intern J Endocrinology
2005;12: 109-116.
4. Yamashiro K, Tsujikawa A, Ishida S, Usui T, Kaji Y, Honda Y, Ogura Y & Adamos AP. Platelets Accumulate in the Diabetic Retinal Vasculature Following Endothelial Death and Supress Bloood Retinal Barrier Breakdown. Am J Pathol 2003; 163: 253-259.
5. Sutedjo AY. Mengenal Penyakit Melalui Pemeriksaan Laboratorium. Yogyakarta. Penerbit Amara Books 2006: 115-117.
6. Kosus A, Kosus N, Duran M & Turhan NO. Assessment of mean platelet volume of pregnant woman with gestasional diabetes mellitus and impaired glucose tolerance as a marker of future cardiovaskular disease risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2010; 10: 233-237.
7. Winocour P. Platelets, vascular disease, and diabetes mellitus. Can J Physiol and Pharmacol 1994; 72:295-303.
8. Shimodaira M, Niwa T, Nakajima K, Kobayashi M, Hanyu N & Nakayama T. Correlation between Mean Platelet Volume and fasting plasma glucose levels in prediabetic and normoglycemic individuals.
Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 14.
9. Papanas N, Symeonidis G, Maltezos E, Mavridis G, Karavageli E, Vosnadikis T & Lakasas G. Mean platelet volume in patients with type 2 diabetes mellitus. Platelets 2004; 15: 475-478.
11.Jindal S, Gupta S & Gupta R. Platelet indices in diabetes mellitus: indicators of diabetic microvascular complications. Hematology 2011; 16:86-89.
12.Demirtunc R, Duman D, Basar M, Bilgi M, Teomete M & Garip T. The Relationship between glycemic control and platelet activity in type 2 Diabetes Mellitus. J Diabetes Complications 2009; 23:89-94.
13.Gursoy A, Anil C, Ayturl S, Nar A & Tutuncu NB. The effect of glycemic control on Mean Platelet Volume in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. European Congress of Endocrinology, Istanbul, Turkey 2009; 20:378.
14.Kodiatte TA, Manikyam UK, Rao SB, Jagadish TM, Redy M, Lingaiah HKM & Laskmaiah V. Mean Platelet Volume in Type 2 Diabetes Mellitus. J Lab Physicians 2012; 4:5-9.
15.Sharpe PC & Trinick T. Mean platelet volume in diabetes mellitus. Q J Med 1993; 86:739-42.
16.Ates O, Kiki I, Bilen H, Keles M, Kocer I, Kulacoglu DN & Baykal O. Association of Mean Platelet Volume With The Degree of Retinopathy in Patients With Diabetes Mellitus. Eur J Gen Med 2009; 6(2):99-102. 17.Hekimsoy Z, Payzin B, Ornek T & Kandogan G. Mean Platelet Volume in
type 2 Diabetic Patients. J Diabetes Complications 2004; 18:173-176. 18.Van Der Planken MG, Vertessen FJ, Vertommen J, Engelen W, Berneman
ZN & Leeuw ID. Platelet Prothrombinase Activity, A Final Pathway Platelet Procoagulant Activity, Is Overexpressed in Type 1 Diabetes: No Relationship with Mean Platelet Volume or Background Retinopathy. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2000; 6:65-68.
19.Randriaamboavonjy V & Fleming I. Insulin, Insulin Resistance, and Platelet Signaling in Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:528-530.
21.Kakouros N, Rade nJJ, Kourliouros A & Resar JR. Platelet Function in Patients With Diabetes Mellitus: from a Theoritical to a Practical Perspective. Intern J Endocrinology 2011: 20.
22.Lang GK. Diabetic Retinopathy. In: Opthalmology A Short Textbook. Times New York 2000: 314-318.
23.Hoffbrand AV. Trombosit, Pembekuan darah, dan Hemostasis. Kapita Selekta Hematologi. 4th edition, Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2005: 221-233.
24.Setiabudy, DR. Hemostasis dan Trombosis. 4th edition. Jakarta: Balai Penebit FKUI. 2009: 34-47.
25.Suharti C. Dasar-dasar Hemostasis. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (eds). Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Ed ke-5. Interna Publishing. Part II. 2006: 759-764.
26.Tambunan KL.Patogenesis Trombosis. . Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (eds). Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Ed ke-5. Interna Publishing. Jilid II. 2009: 1301-1306.
27.Grant PJ. Hypercoagulability an issue in arterial trombosis? Yes. J Thromb Haemost 2004; 2: 690-691.
28.Natarajan A, Zaman AG & Marshall SM. Platelet hyperactivity in type 2 diabetes: role of antiplatelet agents. Diabetes Vasc Dis Res 2008; 5:138-144.
29.Bath PM & Butterworth RJ. Platelet size: Measurement physiology and vascular disease. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7:157-161.
30.Ferreiro JL, Gomez JA & Angiolillo DJ. Platelet Abnormalities in Diabetes Mellitus. Diabetes Vasc Dis Res 2010; 7(4):251-259.
31.Ferroni P, Basili S, Falco A & Davi G. Platelet Activation in Type 2 Diabetes Mellitus. J Thromb Haemost 2004; 2:1282-91.
33.Schneider DJ. Factors contributing to increased platelet reactivity in people with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:525-527.
34.Shaw S, Pegrum D, Wolff S & Ashton WL. Platelet adhesiveness in diabetes mellitus. J Clin Path 1967; 20:845-847.
35.Vinik AI, Erbas T, Park TS, Nolan R. & Pittenger GL. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24:1476-1485.
36.Li Y, Woo V & Bose R. Platelet hyperactivity and abnormal Ca2+ hemostasis in diabetes mellitus. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280:1480-1489.
37.Mazzanti L, Rabini RA, Faloia E, Fumelli P, Bertoli E & Pirro DR. Altered Cellular Ca2+ and Na+ Transport in Diabetes Mellitus. Diabetes
1990; 39:850-854.
38.Shah B, Sha D, Xie D, Mohler ER & Berger JS. The relationship between diabetes mellitus, metabolic syndrome, and platelet activity as measured by Mean Platelet Volume: The National health and nutrition examination survey 1999-204. Diabetes Care 2012; 35:1074-1078
