TOXI COLOGY PRED I CTI VE TOXI COLOGY M EM BRAN – CELL
D R. M AN SYUR, D AKK
Fa k u lt a s Ke dok t e r a n Un ive r sit a s Su m a t e r a Ut a r a
PEN D AH ULUAN :
Toksikologi adalah pem aham an m engenai pengaruh- pengaruh bahan kim ia y ang m erugik an bagi organism e hidup.
Dalam pem aham an t oksikologi guna m endapat kan kesim pulan akhir yang t epat , dilak uk an berm acam - m acam percobaan dalam rangk a m endapat k an dat a- dat a y ang dibut uhk an.
Percobaan- percobaan it u ant ara lain m enuj u kearah penent u LD50, pem buat an k urva Dosis – Response dan j uga t est - t est dengan binat ang- binat ang percobaan, m aupun t est - t es kronik pada m anusia.
Dari dat a- dat a yang diperoleh it u, para ahli t oksikologi m elakukan penilaian dan akhirnya m em buat ram alan m engenai yang dipaparkan.
Disam ping it u, pada saat dilak uk an percobaan- percobaan t ok sikologi, para ahli t oksikologi yang m em iliki dalam bidang biokim ia akan m enelit i sifat t oksikologi berdasark an biot ransform asi y ang dialam i oleh agent .
Dalam m em aham i biot ransform asi inilah para t oksikologi akan berj um pa dengan m em brane sel y ang ak an t erkait dengan m asalah pengangk ut an agent k im ia.
Tulisan ini berm aksud m em bicarkan m engenai predict ive t oksikologi dan m em brane sel y ang t erkait dengan t ok sikologi.
PREDI CTI VE – TOXI COLOGY
Tuj uan ut am a dari t est - t est keracunan adalah unt uk m enyediakan sat u dat a dasar y ang dapat dipergunak an m em perk irak an bahay a ( at au m enilai bahay a) y ang m engiringi sat u k eadaan dim ana agent k im ia, sasaran dan k ondisi pem aparan dit ent uk an.
Adalah t erbuk t i bahw a KEADAAN I DEAL adalah sat u k eadaan dim ana agent , sasaran dan k eadaan pem aparan y ang dipak ai unt uk t est - t est racun adalah ident ik dengan kondisi- kondisi yang akan dit em ui pada penaksiran bahaya ( resiko) .
Jadi dengan m elak sanak an pem aham an- pem aham an racun at as berm acam - m acam bent uk burung, ikan dan lain- lain binat ang liar, biasanya m ungkin ut nuk m enet apkan dengan k et epat an y ang lay ak sat u t ingk at k eam anan at au Noel ( no abserved effect level) dan Noel ( no observed) .
Bagaim anapun. Dalam k ebany ak an hal- hal, disana ada perbedaan- perbedaan diant ara keadaan t est racun dan keadaan “ dunia sebenarnya” dim ana penent uan resik o diingink an y ang m em erluk an perhit ungan/ ram alan dari dat a dasar at au ram alan m engenai bahaya dalam daerah yang t idak dilindungi oleh dat a dasar it u. Perubaham n- perubahan dalam perum usan m engenai agent - agent , penggunaan dari t est - t est binat ang unt uk m enet apkan resiko ke m anusia, perubahan- perubahan dalam lint asan, dosis lam any a, frekw ensi pem aparan adalah sem ua cont oh- cont oh dari k eadaan- k eadaan dim ana t ok sikologi ram alan m eny ediak an bagian beresik o m engenai analisa keunt ungan resiko, yang m erupakan dasar pengat uran t oksikologi.
pert im bangan k edua hal. Keberagam aan dalam spesies dan k eberagam an ant ar spesies.
Sat u dari sepuluh fak t or k eselam at an dapat dipergunak an unt uk cont oh, dengan sat u agent unt uk m ana disana ada dat a keracunan pada m anusia m elebihi dari fakt or dari 100 ( 10 k ali lipat unt uk m asing- m asing bent uk k eberagam an) , y ang biasany a dipak ai unt uk dat a t est k eracunan pada binat ang.
Sebalikny a, fak t or- fak t or k eselam at an y ang lebih t inggi dapat dipergunak an dalam keadaan dim ana ada kenaikan perhat ian m engenai bent uk effek t erbalik ( unt uk cont oh, keracunan irreversible) at au m ut u dari dat a dasar at au hubungan m engenai dat a binat ang k e k eadaan pada m anusia ( perbedaan- perbedaan dalam k inet ik a, organ sasaran, proses perbaik an dan set erusny a) .
Karena Noel oleh definisi adalah sat u t ingk at dosis dibaw ah t hreshold ( Am bang) , dia adalah buk t i bahw a pendekat an fak t or k eselam at an t idak ak an bisa dit erapk an unt uk agent - agent y ang m enghasilkan effek y ang t idak beram bang bat as.
Jadi dalam k asus- k asus k arsinogen- k arsinogen dan m ut agen- m ut agen alasan proses- proses t idak m em iliki am bang bat as dikarenakan effek m ereka dapat dihasilkan dari sat u m olekul t unggal yang m enghasilkan m em ulainya perist iw a ( sat u m olek ul – sat u puk ulan) ak an m em erluk an bahw a t ingk at k eselam at an agent - agent dem ik ian dit et apk an pada k urang dari sat u m olek ul ( t oleransi = 0) .
Begit upun, k ebany ak an, dan disana ada sat u am bang bat as y ang effek t if at au j elas unt uk sedik it ny a beberapa m engenai agent - agent ini, y ang m em beri k esan j adi dikont rol ( diaw asi) m elebihi dari dilarang.
Masalah- m asalah ini dan yang serupa t elah m erangsang perkem bangan dari pendekat an- pendekat an penggant i ke proses penilaian bahaya dan m enghit ung akibat - akibat dari dat a keracunan secara binat ang unt uk m enyediakan sat u t aksiran resik o pada m anusia.
Sat u dari pengant i- penggant i ut am a k epenggunaan fak t or- fak t or k eselam at an adalah pendekat an penak siran resik o y ang dit urunk an dari usaha- usaha perm ulaan unt uk m enyediakan TEORI unt uk KARSI NOGENESI S.
I VERSON DAN ARLEY 1950 m enggunak an sat u bent uk m at em at is dim ana kem ungkinan dari t erj adinya t um or um um nya berhubungan kesat u fungsi polynom ial m engenai dosis, dij um pai bahw a dalam k isaran dosis y ang rendah sat u linear dari dosis m enyediakan sat u per kiraan- per kir aan yang layak.
Dalam usaha unt uk m eram alkan dat a keracunan binat ang dengan dosis t inggi ke daerah yang rendah yang dim inat i, begit upun hubungan- hubungan dosis response secara m at em at ik y ang lain sudah diusulk an, sepert i cara log probit dari m ant el dan briyan dan berm acam - m acam bent uk dari m odel- m odel respon y ang t erbelah dua ( secara kem ungkinan, pukulan, at au perist iw a yang banyak, w akt u unt uk induksi t um or dan set erusny a) .
M,asing- m asing m engenai cara- cara m at em at is yang diusulkan unt uk dipakai dalam pendekat an penaksiran bahaya m em iliki keunt ungan- keunt ungan dan kerugian-k erugian, t et api m erekerugian-k a sem ua m em berikerugian-kan peny ediaan y ang obj ekerugian-k t if sat u m et oda unt uk m em perkirakan resiko unt uk agent - agent yang t idak beram bang bat as.
Dia j uga t elah m em beri k esan bahw a pendekat an penak siran resik o bisa j uga dit erapkan keperam alan lain- lain bent uk dari bahaya- bahaya keracunan unt uk agent - agent yang m enunj ukkan am bang bat as, dan kem ungkinan bahw a m odel-m odel perhit ungan akan diusulkan yang odel-m enyediakan unt uk keadaan ini.
diperdebat k an, t et api ini m em buk t ik an bahw a ini m erupak an sat u bidang t ok sikologi yang t engah diperdebat kan dan m enarik
Ak an dit unj uk k an bahw a pendekat an fak t or k eam anan dan pendekat an perkiraan resik o adalah t at a cara pendekat an perkiraan resik o.
Dalam pendekat an fak t or k eselam at an, dianggap bahw a fak t or y ang digunak an m engurangi resik o k esat u y ang dapat diabaik an, sebalikny a pendekat an penak siran resik o m em erluk an sat u penerapan t erpisah m engenai t ingk at apa dari resik o y ang ak an dit erim a.
Juga akan dit unj ukkan bahw a Epidem iologi m enyediakan cara lain dari penaksiran resik o y ang dapat digunak an dalam t am bahan k e at au dalam t em pat dari t ok sologi ram alan.
MEMBRAN- MEMBRAN CELL :
Sat u agent beracun bisa lew at m elalui sej um lah rint angan- rint angan sebelum m encapai sat u k onsent rasi y an cuk up pada organ dim ana dia m enghasilkan luk any a y ang k has. I ni t erm asuk m em bran- m em bran dari sej um lah sel- sel sepert i lapisan t ebal sel kulit , lapisan t ipis dari paru- paru, dan gast ro int est inal sel kapillair, sel-sel dari organ dim ana racun- racun it u m enghasilkan effek m erusaknya dan sel-sel- sel-sel dari organ yang m enyingkirkan racun dari t ubuh. Mem bran- m em bran yang m engelilingi sem ua sel- sel ini adalah sungguh sam a. Ket ebalan dari m em bran sel asalah k ira- k ira 70 Angst rom .
Pengert ian- pengert ian yang sekarang t im bul dari m ikrograf elect ron, pem aham an secara kim ia dan fisiologi m em bayangkan m em bran sel it u sebagai sat u lapisan bim olekuler dari m olekul- m olekul lipida dilapisai at as dari lapisan prot ein t erlihat m enem bus kedua lapisan ( bilayer) dari lipida m em bran ut am anya t erdiri dari lesit in, cepalin dan kolest erol.
Asam - asam lem ak dari m em bran t idak m em iliki sat u bent uk krist al yang kaku t et api pada suhu fisiologis sifat - sifat nya pura- pura cair. Sifat cair dari m em bran-m ebran-m bran sangat dit ent ukan oleh st rukt ur dan ukuran relat if dari asabran-m lebran-m ak t ak j enuh.
Bila m em bran- m em bran m engandung lebih banyak asam - asam lem ak t ak j enuh, m erek a lebih cair, dan t ransport ak t if t elah dit unj uk k an j adi lebih cepat . ( Fox, 1972)
Mekansim e- m ekanism e yam ng m em bolehkan sat u zat racun m enem bus sat u m em bran dapat dibagi k edalam 2 ( dua) bent uk um um :
1. Diffusi at au pengirim an passif dari zat - zat k im ia, dim ana sel t idak m em aink an peran ak t if dalam pengirim anny a.
2. Pengangkut an Khusus : dim ana sel m engam bil sat u bagian yang akt if dalam pengirim an zat beracun m elalui m em bran- m em bran.
PENGANGKUTAN PASSI F :
Diffusi Sederhana : Kebanyakan zat - zat racun m enem bus m em bran- m em bran m elalui diffusi sederhana. I ni dapat t erj adi unt uk senyaw a- senyaw a hidrofilik yang sangat kecil oleh j alan lint asan m elalui saluran- saluran berair at au lebih oleh m olekul organic yang lebih besar yang m em iliki sat u- sat u derj at t ert ent u kelipofilikan, m elalui diffusi m enem bus m em bran lipid. Karena it u, sat u senyaw a yang larut dalam lipid sepert i et il alcohol m udah m elew at i m em brane- m em brane sel oleh diffusi sederhana.
Et il Alk ohol diserap dilam bung dan usus oleh diffusi dan k em udian m elint as k edalam CNS dan organ- organ lain j uga oleh diffusi sederhana.
Kecepat an pengirim an dari agent - agent beracun m elalui m em bran- m em bran sel adalah t ergant ung pada k elarut an m erek a dalam lipid sebagaim ana diuk ur oleh KOEFFI SI EN PARTI SI lem ak / air, dan perbedaan k onsent rasi m erek a m elew at i m em bran it u.
k elarut anny a dalam lipida adalah rendah, sem ent ara dalam perbandingan, bent uk y ang t ak t erion bisa j adi cuk up larut dalam lem ak unt uk berdiffusi m elew at i m em bran- m em bran sel.
Jadi : DI FFUSI t ergant ung at as k elarut an dari bent uk t idak t erion dari perseny aw aan t ersebut didalam lem ak .
F I L T R A S I :
Jika sej um lah besar air m engalir m elalui sat u m em bran berpori, t iap zat t erlarut y ang cuk up k ecil unt uk m elew at i pori- pori m engalir bersam any a. Perj alanan m elalui saluran- saluran ini disebut FI LTRASI karena dia m elibat kan bagian besar aliran air y ang didasarkan k e sat u gay a osm ot ik at au gay a hidrost at ik .
Sat u dari perbedaan- perbedaan y ang ut am a diant ara berm acam - m acam m em bran- m em bran t ubuh adalah ukuran dari saluran- saluran ini. Dalam glom eruli ginj al dan k apiler- k epiler t ubuh pori- pori ini relat if besar ( 40) Angst rom dan m em bolehk an m olek ul- m olek ul k ecil dari album in ( B.M= 60.000) unt uk lew at , sebaliknya saluran- saluran dalam kebanyakan sel- sel adalah relat if kecil ( 4 A0) dan m em bolehk an zat - zat k im ia unt uk lew at hany a sam pai sat u berat m olek ul 100 – 200.
PENGANGKUTAN KHUSUS :
Disana ada sej um lah cont oh- cont oh dim ana gerak an dari sat u perseny aw aan m elew at i sat u m em bran t idak dapat dit erangk an oleh diffusi sederhana at au filt rasi k arena perseny aw aan t ersebut t erlalu t idak larut dalam lipid agar larut dalam m em bran- m em bran sel dan t erlalu besar guna m engalir m elalui saluran- saluran.
Unt uk m enerangk an perist iw a ini, sudah dit et apk an adany a syst em pengangkut an khusus. Sist em - sist em pengangkut an khusus adalah bert anggung j aw ab unt uk pengangk ut an beberapa bahan bahan gizi sepert i gula gula, asam -asam am ino dan -asam nuk leat m elew at i m em bran- m em bran sel sebagim ana j uga pengangk ut an beberapa m olek ul asing.
PENGANGKUTAN AKTI F : Yang berik ut adalah sifat - sifat sy st em pengangk ut an ak t if : 1. Zat - zat k im ia digerak k an berlaw anan dengan perbedaan- perbedaan elekt ro
k im ia
2. Pada konsent rasi dasar yang t inggi syst em pengangkut an j adi j enuh dan dit unj ukkan sat u pengangkut an m aksim um ( T m )
3. Sist em pengangkut an adalah pem ilih, dan kebut uhan- kebut uhan st rukt ur dasar t ert ent u ada unt uk zat - zat k im ia y ang diangk ut oleh m ek anism e y ang sam a, dan dengan dem ik ian inhibit ie y ang berlom ba dapat t erj adi diant ara zat - zat ini.
4. Sist em t ersebut m em erlukan perluasan energi sedem ikian sehingga pengham bat - pengham bat m et abolism e m erint angi proses pengangk ut an.
Zat - zat y ang secara ak t if diangk ut m elew at i sat u sel m em bran diperkirak an m asuk k ebagian dalam sel m elalui pem bent uk an sat u seny aw a k om plek s dengan pem baw a m ak rom olekul pada sat u sisi dari m em bran t ersebut . Kom plek s t ersebut akhirnya berdiffusi kesisi lain dari m em bran t ersebut dim ana zat it u dilepask an, dan k arenany a k em udian pem baw a it u k em bali lagi k eperm uk aan sem ula unt uk m engulangi proses pengangkut an t ersebut .
Penggangkut an akt if secara khusus adalah pent ing dalam t oksikologi unt uk peny ingk iran seny aw a- seny aw a asing dari organism e sesudah m erek a diserap. Sist em saraf pusat m em iliki dua syst em pengangkut an pada plexus chroideus, sat u unt uk asam - asam organic dan sat u unt uk basa- basa organic, unt uk m engangk ut zat - zat k eluar dari cairan cerebro spinal.
pengangkut an akt if, sat u unt uk asam - asam organic, sat u unt uk basa- basa organic, dan sat u unt uk senyaw a- senyaw a organic yang net ral.
= D I FFUSI YAN G D I PERM UD AH :
I st ilah ini dit erapkan kepada pem baw a pengangkut an ( CARRI ER) yang m em iliki sem ua sifat - sifat pengangk ut an ak t if k ecuali bahw a subst rat t idak bergerak m elaw an sat u perbedaan k onsent rasi dan proses pengangk ut an t idak bergant ung energi.
Pengangk ut an gula dari t ract us gast ro int est inalis k edalam darah, dari plasm a k e erit rosit dan dari darah k e CNS difik irkan berlangsung m elalui proses ini.
= PROSES PEN GAN GKUTAN TAM BAH AN :
Bent uk- bent uk t am bahan dari syst em - sist em pengangkut an yang khusus t elah disarank an, begit upun peran sebenarny a dari proses- proses ini dalam sem ua bagian- bagian t ubuh belum dik et ahui hingga saat ini.
Phagosit osis dan pinosit osis adalah proses- proses dim ana m em bran sel m engalir m engelilingi dan m enelan part ikel- part ikel. Bent uk pengirim an m elalui m em bran-m ebran-m bran sel ini adalah pent ing unt uk pebran-m buangan bahan- bahan bent uk part ikel dari alv eolus oleh fagosit - fagosit di alv elolus dan unt uk pem buangan bahan-bahan beracun dari darah oleh syst em ret ik ulo endot helial dari liver dan lim pa.
KESI M PULAN :
1. Telah diuraikan bagaim ana caranya m em buat ram alan- ram alan dalam t ok sikologi unt uk m em perk irak an bahay a ak ibat pem aparan t erhadap agent . 2. Telah dij elaskan m engenai st rukt ur dari m em bran sel dan m ekanism e
KEPUSTAKAAN :
1. Robert K. Murray, MD,PhD dkk : Harpers’s Biochem ist ry edisi ke 22 Toront o Universit y alih bahasa : dr.Andry Hart ono EGC
2. John Doull, MD,PhD : TOXI COLOGY : The Basic Science of Poisons Second Edit ion, MacMillan Publisihing Co, New York 1980
3. B.G.Kat zung : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLI NI K Alih bahasa : dr. Binaw at y dk k : EGC 1986
4. Gilbert W Cast ellan : PHYSI CAL CHEMI STRY, Second Edit ion
