T O X I C O L O G Y
D AN EKSKRESI AGEN T- AGEN T TOKSI S
D r . M a n syu r , D AKK
Fa k u lt a s Ke dok t e r a n Un ive r sit a s Su m a t e r a Ut a r a
PEN D AH ULUAN :
Toksikologi adalah pem aham an m engenai pengaruh- pengaruh bahan kim ia yang m erugikan bagi organism e hidup.
Effek yang m erugikan ini t im bul akibat adanya int eraksi ant ara agent t oksis at au m et abolit nya dengan syst em biologi organism e.
Effek t oksik ini t ergant ung dari konsent rasi dari agent t oksis at au m et abolit t ersebut , sem akin besar konsent rasinya sem akin besar pula kerusakan yang t erj adi pada organism e.
Konsent rasi agent t oksis ini m erupakan fungsi dari j um lah racun yang dipaparkan, kecepat an penyerapannya, j um lah yang diserap, dist ribusinya dalam badan, m aupun ekskresinya keluar dari badan.
Perlu diingat bahw a t em pat kerusakan pada organism e it u t idak m est i selalu sam a dengan t em pat penum pukan agent t oksis t ersebut didalam badan.
Tulisan ini dim aksudkan unt uk m em bicarakan m engenai eksresi agent t oksis keluar dari badan.
Tulisan ini dim aksudkan unt uk m em bicarakan m engenai eksresi agent t oksis keluar dari badan.
E K R E S I ( = pe n ge lu a r a n )
Toksikan- t oksikan disingkirkan dari t ubuh oleh beragam j alan.
Ginj al adalah sat u organ yang sangat pent ing unt uk pengeluaran racun- racun dan kem ungkinan lebih banyak zat - zat kim ia disingkirkan dari t ubuh m elalui j alan ini dari j alan yang lain. ( lihat BAB 11) .
Bagaim anapun, j alan- j alan lain adalah sangat pent ing unt uk ekskresi dari senyaw a-senyaw a khusus, liver dan syst em em pedu adalah pent ing unt uk ekskresi DDT dan t im ah hit am , dan paru- paru m engeluarkan gas- gas sepert i CO.
Sem ua sekresi- sekresi t ubuh m em iliki kem am puan unt uk m engekskresi senyaw a-senyaw a asing; bahkan t oksikan- t oksikan t elah dij um pai dalam keringat , air m at a, dan susu. ( STOWE & PLAA, 1968) .
EKSRESI m e la lu i u r in e :
Ginj al adalah sat u organ yang sangat berguna unt uk penyingkiran t oksikan-t oksikan dari oksikan-t ubuh. Senyaw a- senyaw a oksikan-t oksik diekskresikan kedalam urine oleh m ekanism e- m ekanism e yang sam a yang digunakan oleh ginj al unt uk m em buang hasil- hasil akhir m et abolism e dari t ubuh. Proses- proses ini adalah filt rasi glom erulus yang passif, diffusi t ubulus yang passif, dan sekresi t ubulus yang akt if.
Ginj al m enerim a sekit ar 25% dari cardiac out put , dan 20% dari ini disaring di glom erulus. Kapiller glom erulus m em punyai pori- pori yang besar ( 40 A0) , dan karena it u sat u senyaw a akan disaring pada glom erulus kecuali berat m olekulnya besar ( lebih besar dari 60.000) .
Sekali t oksikan sudah disaring pada glom erulus, dia bisa t inggal dalam lum en t ubulus dan dieksresikan, at au dia bisa diserap kem bali secara pasif m enem bus sel-sel t ubulus dari nefron kedalam aliran darah. Azas- azas yang m engat ur diffusi kem bali dari sat u t oksikan m enem bus sel- sel t ubulus adalah sam a dengan yang berhubungan ke pengirim an m elalui m em bran secara passif. Karena it u, t oksikan dengan sat u koeffisien part isi lipid/ air yang t inggi akan diserap kem bali secara passif, dan senyaw a- senyaw a polar dan ion t idak akan dapat berdiffusi dan karena it u akan diekskresikan kedalam urine.
Um um nya, t oksikan- t oksikan yang basis dikeluarkan dalam j um lah yang lebih besar j ika urine bersifat asam , sem ent ara senyaw a- senyaw a yang asam dikeluarkan lebih baik j ika urine bersifat alkalis. Sat u penerapan prakt is dari penget ahuan ini adalah pengobat an keracunan pheno barbit al. Karena phenobarbit al adalah sat u asam lem ah dengan sat u pKa = 7,2 persent ase dari obat dalam bent uk t erionisir dalam urine dapat secara nyat a digant i oleh perubahan perubahan dalam pH dalam t ingkat -t ingka-t yang dapa-t diperoleh dalam urine m am m alia. Karena i-t u, keracunan Phenobarbit al dapat diobat i oleh m engalkaliskan urine m elalui pem berian Nat rium bikarbonat , yang m enghasilkan sat u peningkat an ekskresi Phenobarbit al yang berm akna.
( WEI NER & MUDGE, 1964) . Serupa, dalam keracunan salisilat yang akut , kecepat an hilangnya salisilat m elalui ginj al dapat diperbesar oleh pem berian Nat rium Bikarbonat .
Agent - agent Toksis j uga bisa dikeluarkan dari plasm a m elalui diffusi pasif m enem bus t ubulus kedalam urine. Mekanism e kem ungkinan hanya m em iliki art i yang kecil. Karena urine norm alnya adalah asam , proses ini bisa m em ainkan sat u peranan dalam penyingkiran beberapa basa- basa organik. Karena sat u basa organic diionisir dalam lingkungan asam dari urine.
Unt uk asam - asam organic, diffusi sederhana m elew at i t ubulus ginj al m em ainkan peran yang kecil at au t idak berperan dalam pengeluarannya, karena senyaw a-senyaw a yang bersifat asam lem ah sesudah disaring di glom erulus, beberapa diserap kem bali oleh diffusi passif.
Jadi, pengeluaran senyaw a- senyaw a asam lem ah oleh m ekanism e- m ekanism e ginj al akan m em erlukan sat u w akt u yang lam a karena sesudah m ereka disaring, m ereka diserap kem bali secara passif.
Bagaim anapun, unt uknya, asam asam lem ah saring dim et abolisir m enj adi asam -asam yang lebih kuat , oleh karenanya m eningkat kan persent ase bent uk- bent uk ion dan m enganggu penyerapan kem bali m ereka dit ubulus.
Toksikan- t oksikan j uga dapat diekskresikan kedalam urine oleh sekresi akt if. Disana ada dua proses- proses sekresi t ubulus, sat u unt uk anion- anion organic ( asam - asam ) dan yang lain unt uk kat ion- kat ion organic ( basa- basa) .
PAH ( Para am ino Hippurat ) adalah bent uk dasar unt uk sat u agent yang diekskresikan oleh syst em pengirim an asam organic, dan NMN ( Norm al Met hyl Nicot inam ide) adalah bent uk dasar unt uk basa. Sist em - sist em ini t erlet ak di proxim al convolut ed t ubulus, dan berlaw anan dengan penyaringan, t oksikan- t oksikan yang t erikat ke prot ein diperoleh secara penuh unt uk pengirim an akt if.
Melalui proses perlom baan yang sam a, t oksikan- t oksikan lain, yang diangkut m elalui syst em pengangkut an asam organic, dapat m enghasilkan sat u kenaikan konsent rasi asam urat plasm a dan m ebuat sat u serangan GOUT, karena syst em pengangkut an asam organic secara norm al m engeksresi asam urat .
Mekanism e- m ekanism e ekskresi ginj al ( filt rasi glom erulus, sekrresi ginj al, absorpsi kem bali at au set iap kom binasinya) biasanya m em buang sebagian dari t oksikan dalam darah dan dilepaskan ke ginj al.
Telah diket ahui bahw a polim er karbohidrat I NULI N t idak t erikat keprot ein plasm a at aupun diserap kem bali dari t ubulus, t et api m em asuki urine m elalui penyaringan. Sebenarnya, sem ua inulin yang disaring pada ginj al j adi diekskresikan kedalam urine, t et api karena ginj al m enyerap kem bali 99% dari air yang disaring, air ini kem bali kealiran darah t anpa I NULI N didalam nya.
Dengan perkat aan lain : ginj al t elah m em bersihkan sat u volum e besar dari plasm a dari I NULI Nnya oleh proses- proses penyaringan cairan dan I NULI N dengan diikut i penyerapan kem bali cairan t anpa inulin.
Volum e ini dikenal sebagai : CLEARANCE dan sat uan- sat uannya adalah m l per m enit . Dengan perkat aan lain : CLEARANCE adalah sat u volum e t eoret is plasm a dari m ana sem ua zat kim ia t ersebut dikeluarkan persat uan w akt u.
Karena inulin t idak ada yang diserap ada yang diserap kem bali sesudah disaring, clearancenya ( C1in) adalah sam a dengan GFR ( Glom erulus Filt rat ion Rat e) .
Beberapa zat - zat diserap kem bali kedalam aliran darah bersam a cairan sesudah m ereka disaring diglom erulus. Unt uk zat - zat ini, volum e plasm a yang dibersihkan adalah lebih kecil dari volum e yang disaring ( Clx lebih kecil dari Clin) . Unt uk zat - zat yang disekresi oleh ginj al, volum e dari plasm a yang dibersihkan dari zat dapat lebih besar dari GFR karena secara t eori sem ua zat kim ia yang m encapai ginj al dapat dibersihkan oleh sekresi akt if ( Clx) , dan harus diingat aliran plasm a ginj al ( 660 m l per m enit ) adalah j auh lebih besar dari GFR ( 125 m l per m enit ) .
Jadi dengan m em bandingkan renal clearance dari sat u t oksikan ke yang dim iliki I NULI N, orang dapat m enent ukan bagaim ana zat - zat it u dieksresikan oleh ginj al.
Bagaim anapun, sesudah zat kim ia disaring at au dieksresikan kedalam t ubulus, t oksikan it u, j ika dalam sat u bent uk larut lem ak, dapat diserap beberapa t oksikan-t oksikan, lebih dari saoksikan-t u proses yang beroksikan-t anggung j aw ab unoksikan-t uk eksresi oksikan-t oksikan m elalui urine, dan pem akaian pengham bat - pengham bat kom pet it if dari syst em pengangkut an akt if dan perubahan- perubahan dalam keset im bangan asam basa bisa diperlukan unt uk penggungkapan secara sem purna m ekanism e eksresi.
Orang harus ingat bahw a hanya bagian t oksikan yang t idak t erikat keprot ein- prot ein plasm a diperoleh unt uk filt rasi sedangkan kedua t oksikan yang t erikat dan t idak t erikat diperoleh unt uk sekresi.
Meskipun Clearance m em berit ahu kit a m engenai volum e plasm a yang sebenarnya yang dibersihkan dalam sat u m enit , dia t idak m em berit ahu sat upun m engenai kecepat an penurunan konsent rasi t oksikan plasm a oleh proses ekskresi ginj al.
Unt uk ini kit a m em but uhkan unt uk m enget ahui volum e dist ribusi ( Vd) yang j elas. Jelasnya sem akin besar volum dist ribusi, sem akin lam bat t urunnya t ingkat plasm a dari t oksikan. Unt uk cont oh : j ika sat u t oksikan diekskrresi sendirian oleh penyaringan glom erulus ( 125 m l perm enit ) , w akt u paroh dari t oksikan akan j adi sekit ar 16 m enit , j ika dia m enyebar dalam air plasm a ( 3 lit er) , t et api akan j adi sekit ar 210 m enit j ika dia m enyebar dalam air t ubuh t ot al ( 38 lit er) .
Unt uk cont oh : Clearance Penicillin oleh bayi- bayi yang baru lahir prem at ure hanya sekit ar 20% dari yang diam at i pada anak- anak yang lebih besar ( BARNETT, 1949) . Telah dit unj ukkan bahw a perkem bangan syst em pengangkut an asam organic ini pada bayi baru lahir dapat dirangsang m elalui pem berian subst rat - subst rat yang secara norm al diekskresikan oleh syst em ini ( HI RSH & HOOK, 1970) .
Beberapa senyaw a- senyaw a sepert i CEPHALORI DI NE m enj adi nefrot oksis pada binat ang- binat ang dew asa t et api t idak pada bayi- bayi yang baru lahir.
Alasan unt uk ini adalah bahw a CEPHALORI DI NE j adi nefrot oksis hanya apabila banyak penum pukan- penum pukan diginj al. Karena pengam bilan akt if cephaloridine oleh ginj al t idak berkem bang dengan baik pada bayi baru lahir, ginj al bayi baru lahir it u t idak dapat m enghim pun cephaloridine dan dia bukanlah nefrot oksis.
Jika orang m eningkat kan perkem bangan m ekanism e pengam bilan dalam binat ang-binat ang baru lahir oleh perangsangan subst rat , bayi baru lahir it u dapat m engam bil cephaloridine lebih m udah dan kem udian nefrot oksisit as t eram at i ( World dkk 1977) . Serupa, nefrot oksisit as cephaloridine dapat dihalang- halangi oleh PROBENECI D, yang secara berlom ba m engham bat pengam bilan cephaloridine kedalam ginj al ( TUNE dkk 1977) .
EKSKRESI m e la lu i EM PED U:
Liver it u berada dalam posisi yang sangat m engunt ungkan dalam penyingkiran bahan- bahan t oksis dari darah sesudah diserap oleh Tr.GI .
Karena darah dari Tr.GI m elew at i liver sebelum dia m encapai syst em sirkulasi um um , liver dapat m enyingkirkan senyaw a- senyaw a dari darah dan m encegah penyebarannya kebagian- bagian lain dari t ubuh.
Juga, karena liver adalah t em pat t erj adinya biot ransform asi dari kebanyakan agent -agent t oksis, m et abolit - m et abolit bisa langsung dieksresi kedalam em pedu t anpa m em asuki kem bali aliran darah unt uk dieksresi oleh ginj al.
Sat u t oksikan bisa dieksresikan oleh sel- sel liver kedalam em pedu dan berj alan kedalam uus halus dan t inggal disana.
Bagaim anapun, j ika sifat - sifat t oksikan dem ikian m enyokong absorpsinya kem bali, sat u siklus ent erohepat ic bisa dihasilkan.
Senyaw a- senyaw a asing dieksresi kedalam em pedu sering dibagi kedalam 3 golongan at as dasar perbandingan kosent rasi m ereka dalam em pedu dengan yang dalam plasm a.
GOLONGAN A : Zat - zat m em iliki sat u perbandingan m endekat i 1,0 dan m eliput i Na, K,
glucose, m erkuri, Thallium , Cesium , Cobalt .
GOLONGAN B : Zat - zat m em iliki sat u perbandingan em pedu ke plasm a lebih besar dari 1,0
dan biasanya diant ara 10 – 1000.
I ni m eliput i garam - garam em pedu, bilirubin, sulfo brom o pht alein, t im ah
Hit am , arsen, Mn, dan beberapa senyawa- senyawa asing lainnya.
GOLONGAN C : Zat - zat yang m em iliki sat u perbandingan em pedu ke plasm a lebih kecil
dihim pun dalam em pedu unt uk ekskresi m elalui em pedu unt uk m enj adi kepent ingan kw ant it at if.
Unt uk cont oh, m erkuri t idak dihim pun dalam em pedu ket ika em pedu m erupakan j alan ekskresi ut am a unt uk zat yang lam bat dieksresi ini.
Mekanism e yang dipakai unt uk m engangkut zat - zat asing dari plasm a keliver dan dari liver ke em pedu belum diket ahui dengan t epat .
Sedikit diket ahui m engenai m ekanism e pengirim an senyaw a- senyaw a golongan A dan C.
Bagaim anapun, m ekanism e yang difikirkan adalah bahw a kebanyakan senyaw a-senyaw a golongan B diangkut secara akt if m enem bus kedua sisi- sisi dari hepat osit m elalui proses- proses pengangkut an akt if.
Liver it u sedikit nya m em iliki 3 sist em pengangkut an unt uk eksresi senyaw a- senyaw a organic kedalam em pedu.
Sist e m pe n ga n gk u t a n ASAM ORGAN I K : sudah difaham i secara sangat
m enyeluruh dengan BSP ( Sulfo Brom o Pht halein) sebagai bent uk dasar.
Kecepat an penyingkiran BSP t elah lam digunakan sebagai sat u ukuran fungsi hepar dan gangguan fungsinya. I ni dilaksanakan dengan m enginj eksikan zat w arna biru secara int ra vena dan kem udian set elah sat u w akt u t ert ent u ( biasanya 30 m enit ) , sat u sam ple darah diam bil dan konsent rasi BSP plasm a dit ent ukan. Jika fungsi liver norm al, dia akan m enyingkirkan zat w arna it u dari plasm a dan m engekskresikannya kedalam em pedu. Jika konsent rasi BSP yang t ersisa dalam plasm a lebih t inggi pada binat ang- binat ang yang m enerim a t oksikan dari pada binat ang- binat ang kont rol, t oksikan it u m ungkin m enghasilkan kerusakan dalam liver.
Sist em pengangkut an yang m engekskresikan BSP j uga bert anggung j aw ab unt uk pengirim an BI LI RUBI N dari plasm a ke em pedu, dan dem ikianlah j aundice t erlihat sesudah sat u kerusakan liver.
Un t u k Ek sk r e si BASA- BASA : liver m em iliki sat u syst em pengangkut an akt if
sebagaim ana dilakukan oleh ginj al. PAEB ( = procain am ide et hylbrom ida) adalah bent uk dasar unt uk syst em pengangkut an ini.
Un t u k Ek sk r e si se n ya w a N ETRAL : sepert i QUABAI N liver j uga m em iliki sat u syst em pengangkut an ket iga.
Sebagai t am bahan unt uk ket iga syst em - sist em pengangkut an senyaw a- senyaw a organic sedikit nya liver m em iliki sat u syst em pengangkut an unt uk ekskresi logam -logam ( KLASSEN, 1976) .
Unt uk cont oh : Tim ah hit am diekskresikan dalam em pedu m enghadapi sat u perbandingan konsent rasi em pedu/ plasm a yang besar ( 100) dan ada sat u pengangkut an m elalui em pedu yang nyt a m aksim um .
Apakah logam - logam lain dieksresikan kedalam em pedu oleh m ekanism e yang sam a at au m irip at aukah logam - logam berlom ba unt uk eksresi m elalui em pedu, t ert inggal unt uk dit ent ukan.
Sebagaim ana dengan sekresi t ubulus ginj al. Agent - agent t oksis yang diikat ke plasm a- plasm a prot ein kesem uanya didapat unt uk ekskresi m elalui em pedu ; kenyat aannya beberapa senyaw a- senyaw a bent uk ini diekskresikan kedalam em pedu.
Masih belum diket ahui, apa yang m enent ukan j ika sat u zat kim ia akan diekskresikan kedalam em pedu at au urine.
m et abolis, biasanya penggabungan) diekskresikan dalam j um lah- j um lah yang besar dalam em pedu.
Kepent ingan relat if dari j alan ekskresi biliair t ergant ung at as bahan- bahan dan spesies yang diperhat ikan.
Persent ase dari beragam senyaw a yang diekskresikan kedalam em pedu sebelum nya sudah dibuat daft arnya ( STOWE&PLAA ; PLAA 1971) .
Pengikat an bile duct ( BDL = bile duct ligat ion) m em iliki pengaruh- pengaruh yang kecil at as sifat racun beberapa zat kim ia; sej um lah senyaw a- senyaw a bagaim anapun, m enj adi lebih t oksis dalam t t ikus BDL dari pada dalam t ikus-t ikus yang pura- pura dioperasi. Probenecid 1,7; colchicines 1,8 asam iopanoaikus-t 2,2; rifam picin 2,4; ouabain 3,9; digoxin 4,2; indo cyanin hij au 5,4; dan di et hyl st illbest rol ( DES) sekit ar 130 kali lebih t oksis dalam t ikus- t ikus yang pura- pura dioperasi. Effek yang j elas yang dim iliki BDL at as sifat racun DES t elah dit elit i lebih lanj ut dan dia m enunj ukkan bahw a lint asan biliair adalah sat u- sat unya j alan dim ana DES bisa disingkirkan dari t ubuh.
Bila j alan ini dibuang, j um ah DES dalam t ibuh t idak berkurang sej alan dengan w akt u, dan t ingkat DES yang t et ap t inggi it u j adi t oksis unt uk binat ang it u ( KLASSEN, 1973 b) .
Disana ada sat u keberagam an spesies yang nyat a dalam kecepat an ekskresi dari senyaw a- senyaw a asing kedalam em pedu, yang m enghasilkan keberagam an spesies dalam w akt u paroh biologis dari sat u senyaw a dan sifat - sifat racunnya.
Unt uk cont oh : Asam organic BSP ( Brom o Sulfo Pt halein) diekskresikan pada sat u kecepat an yang sam a pada t ikus dan kelinci dan pada anj ing lim a kali lebih lam bat . ( KLASSEN & PLAA, 1967) .
Kelinci PAEB ( Procain AMI DE Et hyl Brom ida) dari plasm a ke em pedu, sedangkan anj ing ham pir seluruhnya kekurangan kem am puan ini. ( HUNTER & KLASSEN 1972) . Lebih 50% dari senyaw a organic net ral OUABAI N dikeluarkan kedalam em pedu t ikus dalam 2 j am , t et api kurang dari 3% dalam kelinci dan anj ing, ( RUSSEL & KLASSEN 1972) ; dan kelinci m engeluarkan t im ah hit am kedalam em pedu pada sat u kecepat an w akt u paroh dan anj ing pada sat u kecepat an 1/ 50 dari yang diam at i pada t ikus ( KLASSEN & SCHOEMAN, 1972) .
Keberagam an spesies ini m em buat nya sangat sulit m em perkirakan inform at ie dari binat ang- binat ang laborat orium ini kem anusia.
Sekali sat u senyaw a diekskresikan kedalam em pedu dan m em asuki inst est inum , dia bisa j adi kalau t idak diserap kem bali at au dibuang dalam faeses. Beberapa senyaw a- senyaw a organic dibio t ransform asi kedalam m et abolit - m et abolit yang polar sebelum dieksresi kedalam em pedu, dan yang dem ikian ini t idak cukup larut lipid unt uk diserap kem bali.
Bagaim anapun, m ikroflora usus halus dapat m enghidrolis berbagai gabungan-gabungan glukuronid yang m em ungkinkan t oksikan it u unt uk diserap kem bali. Jika Xenobiot ik diserap kem bali, t erj adi sat u siklus ent erohepat ik. Sat u t oksikan yang m enj alani sat u siklus ent ero hepat ic bisa m em iliki sat u w akt u yang sangat panj ang berada dalam t ubuh j ika dia secara t erus m enerus m enj alani siklus dan dengan dem ikian dia bisa m erupakan sat u keunt ungan unt uk m enganggu siklus it u unt uk m em perkuat penyingkiran t oksikan t ersebut dari t ubuh.
Asas ini t elaj dipakai dalam pengobat an keracunan m et hyl m erkuri dengan pem berian sat u RESI N THI OL ke t ract us gast ro in t est inalis yang m engikut i m erkuri, dengan m encegah penyerapannya kem bali ( CLAKSON & MAGOS, 1976) .
Jika liver dirusak oleh penyakit at au cara- cara kim ia, kem am puan ekskresi biliair dari liver selalu dit urunkan. Dalam kenyat aan, dari BSP dan I CG ( indo cyanin green) selalu digunakan unt uk liver.
Penurunan fungsi liver ini m engakibat kan w akt u paroh biologis persenyaw aan ini m enj adi lebih panj ang dan dapat m enam bah sifat racun dari beberapa senyaw a.
Sat u peningkat an dalam fungsi ekskresi hepar sudah diam at i sesudah perlakuan pendahuluan dengan beberapa obat - obat .
Peningkat an dalam ekskresi m elalui em pedu ini bukanlah hanya di karenakan kesat u peningkat an biot ranform asi ( unt uk pengaruh ini diam at i dengan phenol 3- 6 dibrom o pht halein disulfonat , am arant h, dan ouabain) , agent - agent yang t idak digabungkan sebelum ekskresi.
Peningkat an dalam aliran em pedu yang dihasilkan oleh PHENOBARBI TAL ( KLASSEN, A971) t am pil m enj adi sat u fakt or yang pent ing dalam peningkat an ekskresi BSP m elalui em pedu ( KLASSEN, 1970 b) , t et api fakt or- fakt or lain sepert i peningkat an LI GANDI N, suat u prot ein pengikat dalam sel ( REYES dkk, 1969) , peningkat an kekuat an penggabungan dari liver, dan peningkat an aliran darah j uga bisa j adi pent ing unt uk m em pert inggi hilangnya beberapa obat - obat dalam plasm a dan ekskresi em pedu sesudah pem berian Phenobarbit al.
Tidak sem ua perangsang- perangsang enzim m ikrosom m enam bah aliran em pedu dan ekskresi m elalui em pedu ( KLASSEN, 1969, 1970 b) , 3 m et hyl – chlorant hrene dan 3,4 benzpyrene m em punyai pengaruh yang kecil.
Sat u peningkat an dalam ekskresi m elalui em pedu dapat m enurunkan daya racun senyaw a- senyaw a asing. Perlakuan dengan PHENORBARBI TAL pada binat ang-binat ang laborat oium t elah m enunj ukkan peningkat an ekskresi m elalui em pedu dan penyingkiran METHYL MERKURI dari t ubuh. KLASSEN, 1975 a, CLARKSON dan MAGOS, 1976) .
Baru- baru ini dua st eroid yang dikenal m erangsang enzim - enzim m ikrosom SPI RONOLAKTON dan PREGNOLON 16 alfa CARBO NI TRI L, j uga t elah dit unj ukkan peningkat an m elalui em pedu ( Sigm ond dan Soly, 1972) .
Dua st eroid st eroid ini sudah dit unj ukan m engurangi daya racun dari sej um ah zat -zat kim ia ( SELYE, 1972) .
St eroid- st eroid ini m elindungi t erhadap efek- efek t oksis dari glikosida j ant ung oleh peningkat an ekskresi m ereka m elalui em pedu, yang m enurunkan konsent rasi m ereka dalam j ant ung, organ sasaran unt uk daya racunnya.
( CASTLE & LAGE, 1972, 1973, KLASSEN, 1974 a) .
Perlindungan yang diberikan oleh spironolakt one t erhadap m erkuri t idak t am pil berdasarkan sat u peningkat an dalam ekskresi m elalui em pedu t et api lebih m erupakan sat u perubahan dalam penyebaran m erkuri.
Spironolakt on dim et abolisir dalam t ubuh m enj adi canrenon dan t hio acet a THI OASETAT m em bent uk sat u ligand dengan m erkuri dit ubuh dan m engurangi konsent rasinya di ginj al, organ sasaran unt uk daya racun m erkuri, dan j adi m elindungi binat ang t erhadap keracunan m erkuri. ( KLASSEN 1975 b) .
Dalam perbedaan, daya racun beberapa senyaw a- senyaw a dapat dihubungkan langsung ke ekskresinya m elalui em pedu.
Unt uk cont oh : I NDOMETHACI NE t elah dit unj ukkan m enghasilkan lesi- lesi diusus halus. Dia t elah dit unj ukkan bahw a kerent anan berbagai spesies ke respon t oksis ini berhubungkan langsung ke j um lah indom et hadine yang diekskresikan kedalam em pedu dan bahw a pem bent ukan kerusakan- kerusakan diusus halus dapat dihilangkan oleh pengikat an bile duct .
( DUGGAN dkk 1975) .
Sist em ekskresi hepar pada bayi- bayi baru lahir belum berkem bang sem purna dan m erupakan alasan lain m engapa beberapa senyaw a- senyaw a lebih t oksis pada bayi baru lahir dari yang dew asa, ( KLASSEN, 1972, 1973 a) .
Misalnya : OUABAI N adalah sekit ar 40x lebih t oksis pada t ikus baru akhir dari t ikus dew asa.
Didasarkan kepada kekurang m am puan yang ham pir sem purna dari liver t ikus yang baru lahir unt uk m enyingkirkan ouabain dari plasm a.
Peningkat an perkem bangan m ekanism e ekskresi hepar dapat dikem bangkan m elalui pem berian perangsang- perangsang enzim m ikrosom , KLASSEN : 1974 b) .
LI N TASAN - LI N TASAN EKSKRESI ya n g la in : P A R U – P A R U :
Zat - zat yang pada suhu badan ut am anya berbent uk fase gas, t erut am a diekskresikan oleh paru- paru. Karena cairan- cairan berada dalam keset im bangan dengan fase gas, m ereka j uga bisa diekskresikan m elalui paru- paru. Jadi j um lah cairan yang dikeluarkan oleh paru- paru dihubungkan ke t ekanan uapnya.
Asas ini digunakan secara luas unt uk penent uan et hanol dalam badan.
Cairan- cairan ynag sangat m udah m enguap, sepert i diet hyl et her ham pir sem at a-m at a diekskresikan oleh paru- paru.
Tidak ada syst em - sist em pengangkut an khusus yang t elah dij elaskan unt uk ekskresi zat - zat t oksis oleh paru- paru; m ereka dikeluarkan m elalui DI FFUSI SEDERHANA. Pengeluaran gas- gas asing t erj adi m endekat i perbandingan t erbalik kecepat an pengam bilan gas.
Gas- gas dengan kelarut an gas/ darah yang rendah sepert i ENTHYLENE cepat diekskresikan, sedangkan CHLOROFORM, yang m em iliki kelarut an gas/ darah yang sangat t inggi, diekskresikan sangat lam bat oleh paru.
Jej ak penghim punan dari gas- gas anast esi yang sangat larut sepert i HALOTHANE dan METHOXY FLURANCE bisa dit unj ukkan dalam udara yang dihem buskan unt uk selam a- selam a 2 sam pai 3 m inggu sesudah anast hesi selam a beberapa j arak.
Penyim pangan yang lam a ini akibat dari pengendapan.
Agent - agent dengan larut lem ak yang t inggi pada j aringan lem ak.
Jika gas it u m em iliki kelarut an yang sangat rendah, kecepat an pengirim an dibat asi perfusi sedangkan gas- gas dengan sat u kelarut an yang t inggi, kecepat an pengirim annya dibat asi pernafasan.
TRACTUS GASTRO I N TESTI N ALI S :
Beberapa senyaw a- senyaw a t oksis m uncul dalam FAECES. Pem uncuan dalam faeces dapat didasarkan kesej um lah fakt or- fakt or :
1. Zat kim ia it u t idak diserap dengan sem purna sesudah dit elan m elalui m ulut .
2. Dia diekskresikan kedalam em pedu.
3. Dia disekresikan didalam ludah,didalam cairan sekresi lam bung at au usus halus, didalam sekresi pancreas dan/ at au
4. Dia disekresikan oleh t ract us respirat orius dan kem udian dit elan.
Lam bung dan usus halus secara norm alnya m ensekresi sekit ar 3 lit er cairan perhari pada m anusia dan senyaw a- senyaw a asing dapat dikeluarkan bersam aan dengan cairan it u.
Walaupun pengangkut an akt if sudah disarankan unt uk ekskresi senyaw a- senyaw a m elalui lam bung usus, um um nya difikirkan bahw a t oksikan- t oksikan m em asuki isi- isi lam bung usus m elalui DI FFUSI PASSI F, j uga nilai pKa t oksikan dan t ingginya pH m erupakan penent u- penent u yang pent ing dalam cara ekskresi ini.
Ekskresi m elalui lam bung usus ini t am pil unt uk m em ainkan sat u peran kecil didalam ekskresi bahan- bahan yang sangat t oksis.
Unt uk kepet ingan yang m ungkin lebih besar adalah kenyat aan bahw a senyaw a-senyaw a dalam SLU ( = saluran lam bung usus) biasanya t idak t oksis sebelum penyerapan, dan apabila m ereka bisa dibuang dari SLU sebelum diserap, keracunan bisa dicegah.
am an, karena dalam spesies lain dia m enghasilkan m unt ah dan t oksikan dibuang dari badan sebelum m asing- m asing effek t oksik dihasilkan.
CAI RAN CEREBRO SPI N AL = CSF
Sat u lint asan ekskresi yang khusus adalah pem buangan bahan- bahan t oksis dari CFS.
Sem ua senyaw a- senyaw a dapat m eninggalkan CNS dengan aliran bagian besar dari CSF m enem bus vili choriales.
Jika t oksikan larut lipid dia dapat keluar m enem bus rint angan CSF.
Sebagai t am bahan, t oksikan- t oksikan j uga dapat dibuang dari CSF oleh sat u pengangkut an akt if yang serupa dengan syst em angkut an diginj al unt uk ekskresi ion- ion organic.
S U S U :
Sekresi senyawa- senyawa t oksis kedalam susu sangat pent ing, karena : 1. Sat u bahan t oksis bisa m elint as dari ibu ke anak yang disusui m elalui air susu
ibu.
2. Senyaw a- senyaw a t oksis dapat m elint as dari lem bu- lem bu kem anusia m elalui j alan ini.
Agent - agent t oksis diekskresikan kedalam susu m elalui diffusi sederhana dan karena susu lebih asam dari plasm a ( pH sekit ar 6,5) , senyaw a- senyaw a BASI S dapat dihim pun dalam susu sedangkan senyaw a- senyaw a asam m encapai sat u konsent rasi yang lebih rendah dalam susu dari pada dalam air plasm a.
Lebih pent ing lagi, sat u bagian yang cukup besar dari susu adalah LI PI D ( 3 – 5% ) , yang bahkan m em iliki konsent rasi yang lebih t inggi dalam kolost rum yang m engikut i sat u persalinan dan beberapa xenobiot ik- xenobiot ik yang sangat larut dalam lipid j adi berhim pun dalam susu.
Senyaw a DDT dab BI PHENI L- BI PHENI L poli chlorinat ed & poli brom inat ed dihim pun dalam susu, dan ini dapat m erupakan sat u j alan ekskresi yang besar.
Logam - logam yang m irip Calcium sepert i t im ah hit am dan agent - agent yang dapat m em bent uk ligand- ligand dengan calcium , j uga dapat diekskresikan kedalam susu dalam sat u j um lah yang layak.
KERI N GAT & LUD AH
Secara kw ant it at if kedua j alan ekskresi dari agent - agent t oksis kepent ingannya kecil.
Kem bali, ekskresi t ergant ung at as diffusi dari agent - agent bent uk t ak t erionisir, larut lem ak.
Senyaw a- senyaw a t oksis diekskresikan kedalam keringat bisa m enghasilkan derm at it is.
Bahan- bahan yang diekskresi dalam ludah m em asuki m ulut dim ana biasanya m ereka dit elan dan kem udian dij um pai unt uk penyerapan m elalui m ulut lam bung usus.
PH ARM AKO KI N ETI KA :
Pada um um nya pengaruh sat u agent kim ia t ert ent u at as organism e hidup t ergant ung at as t ingkat an bahan- bahan didalam j aringan dan lam anya dia t inggal. Wakt u yang diperlukan unt uk penghim pun ini dit ent ukan oleh :
- j um lah t oksikan dim ana seseorang berhubungan dengannya.
Pharm ako kinit ika adalah pem aham an secara kw ant it at if m engenai proses- proses m et abolism e dari penyerapan ( = absorpsi) penyebaran ( = dist ribusi) , bio t ransform ai ( = perubahan secara biokim iaw i) , sam pai ke penyingkiran ( = elim inasi) . Pem akaian bent uk- bent uk perhit ungan unt uk m enj elaskan proses- proses ini m em bolehkan peram alan m engenai beban- beban t ubuh, lam anya t oksikan ada dalam t ubuh sesudah pem aparan diakhiri dan inform asi lain yang dapat m em bant u dalam penaksiran bahaya zat - zat kim ia t ersebut kepada m anusia.
Gam bar ( 3- 6) m enunj ukkan sat u cont oh dari sat u bent uk perj alanan w akt u-concent rasi dari sat u zat kim ia didalam plasm a sesudah penyerapan singkat ( sepert i inj eksi int ra vena at au penghirupan zat kim ia yang m udah diserap.
Dengan senyaw a- senyaw a sepert i ini, kum pulan t it ik- t it ik yang dit urunkan dari sat u logarit m a dari konsent rasinya dalam plasm a yang m erupakan sat u fungsi dari w akt u dapat disesuaikan dengan sat u garis t unggal yang m enyarankan penyebaran yang cepat dari senyaw a kedalam syst em sat u bagian. Jadi penyingkiran dari t ubuh dapat dij elaskan m elalui kinet ika golongan pert am a.
Unt uk senyaw a- senyaw a yang disingkirkan m elalui kinet ika golongan pert am a, w akt u yang dibut uhkan unt uk penurunan separoh- separoh dari konsent rasi zat kim ia it u dikenal sebagai w akt u paroh at au penyingkiran sparoh dari zat kim ia ( = t 1/ 2) dan t inggal t et ap sam pai sem ua zat kim ia disingkirkan.
Jadi selam a m asing- m asing w akt u paroh, separoh dari t oksikan dalam badan pada perm ulaan w akt u paroh akan disingkirkan, dan karena it u secara t eori,s at u t oksikan yang disingkirkan m elalui kinet ika golongan sat u t idak pernah disingkirkan secara sem purna.
Penyingkiran m eliput i sem ua perubahan biokim ia dan lint asan- lint asan ekskresi. Wakt u paroh dari sat u zat kim ia dengan t anda- t anda khas penyingkiran golongan pert am a adalah bebas dari dosis.
KONSTANTE KECEPATAN golongan pert am a ( = Kel ) yang j elas dapat diperoleh secara grafik dim ana SLOPE dari kurva kehilangan dalam plasm a = - Kel/ 2,303 at au dari hubungan berikut : K el = 0,693
T ½
VOLUM E D I TRI BUSI dari sat u zat kim ia adalah perbandingan diant ara j um lah zat
kim ia dalam badan dengan konsent rasi plasm anya.
Konst ant e ini t idak m em iliki art i fisiologis langsung dan t idak m eruj uk ke volum e yang sebenarnya.
Berbagai organ- organ dalam badan m enghim pun kebanyakan t oksikan- t oksikan kesat u luas yang berbeda- beda, dan j ika beberapa organ- organ m em iliki sat u kapasit as yang t inggi unt uk m em buang sat u t oksikan dari plasm a, zat kim ia akan m enunj ukkan sat u volum e dist ribusi yang j elas besar.
Volum e dist ribusi yang j elas dapat dihit ung m elalui persam aan berikut : Vd = i.v.D / C 0 dim ana : i.v.D = dosis int ra vena
C0 = konsent rasi zat kim ia dalam plasm a segera sesudah inj eksi, yang diperoleh m elalui perkiraan dari kurva kehilangan dalam plasm a kew akt u nol.
Sat u cara yang lebih baik unt uk penent uan Vd adalah dengan m enggunakan hubungan :
Vd = i.v.D / ( AUC0 K el
( A = ½ ( C1+ C2) ( t 2 – t1) , dim ana C1 dan C2 adalah konsent rasi- konsent rasi plasm a dari zat kim ia pada 2 int erval- int erval w akt u yang berurut an dan ( t2 – t1) adalah int erval w akt u diant ara kedua sam ple darah dit am bah luas dari kurva dari sam ple plasm a t erakhir ke t ak t erhingga, yang dihit ung m elalui hubungan berikut :
Area dari t * = C t * / Kel
Dim ana C * t = t it ik dat a konsent rasi plasm a t erakhir.
Besaran kem ana sat u zat kim ia DI SERAP ( = F) dapat diperoleh m elalui kem ana dari luas dibaw ah kurva w akt u versus plasm a sesudah pem berian oral dan int ra vena.
Fraksi yang DI SERAP ( = F ) = AUC oral AUC i.v
Jum lah t ot al zat kim ia dalam badan pada set iap saat .
Jum lah t ot al zat kim ia dalam badan pada set iap saat dapat dihit ung m elalui perkalian konsent rasi zat kim ia dalam plasm a dengan volum e dist ribusi.
Jum lah t ot al dalam badan = C * . Vd
Param et er pharm ako kinet ik yang lain yang selalu dihit ung unt uk sat u t oksikan adalah TOTAL BODY CLEARANCE.
Param et er ini serupa pengert iannya dengan RENAL CLEARANCE kecuali bahw a t ubuh sebagai sat u kesat uan yang bekerj a sebagai sat u syst em pem buangan zat kim ia. Clearance ini m erupakan j um lah dari clearance- clearance zat kim ia oleh pelbagai organ- organ dan j aringan t ubuh. Jadi dalam hal zat kim ia yang disingkirkan hanya oleh ginj al dan perubahan biokim ia di hepar, Tot al Body Clearance ( = Clb) adalah j um lah Clearance Ginj al dan Hepar.
Clb dapat dihit ung m elalui persam aan berikut : C l b = Vd . Kel = DOSE i.v
AUC 0
Konsent rasi sat u zat kim ia dalam plasm a dan j aringan- j aringan lain dan j um lah zat kim ia dalam badan sesudah pem aparan at au pem berian yang berulang- ulang, j elas m erupakan fakt or- fakt or yang pent ing unt uk dipert im bangkan dalam nilaian t oksikologis dari sat u zat .
Jika w akt u paroh it u kecil dihubungkan ke pem aparan, zat it u bisa disingkirkan ham pir sem purna selam a int erval ini, dan j um lah sesudah dosis- dosis yang berurut an secara prakt is akan sam a kenyang sesudah dosis perm ulaan.
Bila w akt u paroh kira- kira sam a at au lebih besar dari j arak w akt u pem aparan, sat u j um lah t oksikan yang lum ayan besar akan t ert inggal dalam t ubuh m endahului pem aparan- pem aparan kedua dan berikut nya, dan t oksikan akan m enum puk ( Gam bar 3- 7) .
Gam bar 3 – 7 :
Dengan m enganggap bahw a bahw a proses- proses penyingkiran golongan pert am a yang m engikut i sat u dosis t unggal t idak berubah, penum pukan konsent rasi at au j um lah dalam badan, sepert i dit unj ukkan dalam gam bar ( 3- 7) t urun naik diant ara pem aparan- pem aparan.
Konsent rasi rat a- rat a pada puncak, C, dapat dit ent ukan oleh persam aan berikut : C = F. D
Vd Kel
Dim ana adalah konst ant e int erval w akt u diant ara pem berian at au pem aparan.
Beban badan rat a- rat a pada keadaan t et ap ( X) dij elaskan oleh hubungan berikut : X = C V d
Sering t erj adi, sesudah pem berian sat u zat kim ia keseekor hew an, orang t idak m elihat sat u penyingkiran pangkat sat u dari badan.
Penem pat an obat dikat akan m engikut i sat u bent uk dua bagian. Jika sat u zat kim ia diinj eksikan secara int ra vena biasanya dia m engam bil beberapa w akt u sebelum disebarkan didalam t ubuh. Selam a fase DI STRI BUSI ( ) , konsent rasi 2 zat - zat kim ia dalam plasm a akan berkurang lebih cepat dari fase sesudah dist ribusi ( ) .
Fase Dist ribusi bisa berlangsung hanya dalam beberapa m enit at au beberapa j am at au beberapa hari. Apakah fase dist ribusi ini j elas at au t idak, t ergant ung at as w akt u dari sam ple- sam pel plasm a.
Jika sat u zat kim ia nasibnya dapat dij elaskan oleh sat u bent uk 2 ( dua) bagian, kum pulan t it ik- t it ik sem ilogarit m a dari konsent rasi plasm a sebagai sat u fungsi dari w akt u sesudah pem berian int ra vena dapat dipecahkan kedalam kom ponen-kom ponen berpangkat dua.
I ni dapat dikerj akan secara grafik oleh m et hode dari sisa- sisa ( j uga disebut “ FEATHERI NG” ) sebagai dit unj ukkan dalam gam bar, dim ana fase ( ) diperkirakan ke w akt u nol ( 0) dan perbedaan diant ara t it ik- t it ik yang t eram at i dan garis yang diperkirakan ( diekst rapolasi) dikum pulkan unt uk m em ebri garis baru ( ) .
Slope- slope dari kom ponen berpangkat cepat dit andai sebagai - / 2.303 dan yang lam bat sebagai - / 2.303.
Perpot ongan dari sum bu- sum bu konsent rasi dit andai A dan B.
Sat u kem iringan pangkat dua dari zat kim ia dari plasm a biasanya m em benarkan dari sat u t it ik pandang pharm ako kinet ika- penam pilan dari badan sebagai sat u syst em yang t erbuka, dua ruang at au bagian dan garis lurus. Dia biasanya dianggap bahw a zat kim ia dibuang dari pusat at au ruangan plasm a sepert i dit unj ukkan dalam gam bar ( 3 9) alasan unt uk anggapan ini adalah bahw a liver dan ginj al, t em pat -t em pa-t yang besar dari perubahan biokim ia dan ekskresi, dilebur dengan baik dengan darah dan j adi dengan cepat dapat dicapai zat kim ia didalam bagian pusat . Konst ant e- konst ant e kecepat an diant ara kedua bagian- bagian ini dan ekskresi diberikan oleh persam aan berikut :
K21 = B + A A + B
Kel = - - - K21
K12 = + - K21 - Kel
Perlu dicat at bahw a konst ant e kecepat an penyingkiran ( Kel) dalam sat u m odel 2 bagian t idak sam a sepert i pangkalan w akt u paroh ( ) sebagaim ana yang ada dalam sat u m odel sat u bagian.
Penent uan dari konst ant e- konst ant e kecepat an ini m engizinkan sat u penilaian m engenai sum bangan relat if dari proses dist ribusi dan proses penyingkiran ke penam pilan konsent asi zat kim ia it u versus w akt u dari zat kim ia t ersebut .
Yang j elas VOLUME PENYEBARAN ( V d) dari sat u zat kim ia dalam sat u syst em dua bagian dapat dihit ung dari persam aan berikut :
D V d = - - -
( AUC)
Penyingkiran dari beberapa zat - zat kim ia boleh j adi lebih rum it dari apa yang dapat dij elaskan oleh sat u m odel dua bagian, dan sat u m odel banyak bagian boleh j adi diperlukan.
KESI M PULAN :
Manusia berada dalam hubungan yang t erus m enerus dengan agent - agent t oksis.
Agent - agent t oksis ini ada dalam m akanan yang dia m akan, air yang dim inum dan udara yang dihirup.
KEPUSTAKAAN
1. Robert K.Murray.MD,PhD dkk : Harper’s Biochem ist ry Edisi ke 22 Toront o Doull, M.D,PhD Alih bahasa : dr.Andry Hart ono EGC
2. John Doull,M.D,PhD : TOXI COLOGY : The Basic Science of Poisons Second Edit ion, Mc Millan Publishing Co, New York 1980
3. B.G.KATZUNG : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLI NI K Alih bahasa : dr.binaw at y dkk : RGC 1986
4. GI LEBRT W CASTELLAN : PHYSI CAL CHEMI STRY, Second Edit ion Univ.of Maryland Addision Wesley Publishing Com pany 1971
