ASPERGILOSIS
Penyaji:
dr.Ramona Dumasari Lubis,SpKK
NIP.132 308 599
DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN
FAKULTAS KEDOKTERAN
PENDAHULUAN
Aspergillosis merupakan infeksi yang disebabkan moulds saprophyte dari genus aspergillus, dapat ditemukan di tanah, air dan tumbuhan yang mengalami pembusukan dan spesies Aspergillus yang sering menyebabkan infeksi pada manusia yaitu Aspergillus fumigatus. 1-3
Manifestasi klinis aspergillosis dapat berupa respon allergik, kolonisasi aspergillus spesies, invasif aspergillosis dan disseminated aspergillosis. 1-5
Setelah candidiasis, aspergillosis merupakan infeksi jamur opportunistik ke dua yang sering dijumpai pada pasien immunokompromais. 6
Pada individu immunokompromais, inhalasi spora jamur aspergillus dapat menyebabkan infeksi yang invasif pada paru maupun sinus dan sering diikuti perluasan infeksi secara hematogen ke organ lain. Pada individu non-immunokompromais, inhalasi spora jamur aspergillus dapat menyebabkan infeksi yang terlokalisir pada paru, sinus ataupun pada tempat lain. 7
SEJARAH
Infeksi aspergillus pada manusia pertama kali ditemukan pada pertengahan tahun 1800. Pada tahun 1729, Micheli di Florence menemukan genus Aspergillus untuk pertama kali. Pada tahun yang sama dalam Nova Geneva Plantarum, ia menggambarkan bentuk kepala conidia aspergillus yaitu kepala spora menyebar dari bagian tengah menyerupai aspergillum yang digunakan untuk memercikkan air suci.
Pada tahun 1842, Rayer dan Montagne mengidentifikasi Aspergillus candidus dari pundi-pundi udara burung dan sejak itu diketahui Aspergillus dapat menyebabkan penyakit pada spesies avian.
Pada tahun 1856, Virchow merupakan orang yang pertama kali menggambarkan secara rinci gambaran mikroskopis Aspergillus dan melaporkan bahwa Aspergillus dapat menyebabkan penyakit pada manusia.
Pada tahun 1938, Dave melaporkan kasus fungus ball (pulmonary aspergilloma) yang disebabkan Aspergillus. Pada tahun 1952, Hinson dan kawan-kawan melaporkan reaksi alergik terhadap Aspergillus yang menimbulkan allergic bronchopulmonary aspergillosis.
Pada tahun 1926, Tom dan Church menemukan 69 spesies Aspergillus
selanjutnya pada tahun 1945, Thom dan Raper menemukan 80 spesies
Aspergillus dan pada tahun 1965 Raper dan Fennel menemukan sebanyak 151 spesies Aspergillus. 2,3
ETIOLOGI
Spesies Aspergillus merupakan moulds saprophyte yang sering dijumpai di tanah, air dan tumbuh-tumbuhan yang membusuk. Lebih dari 200 spesies
Aspergillus telah di identifikasi dan Aspergillus fumigatus merupakan penyebab infeksi pada manusia yang terbanyak dimana > 90% menyebabkan invasif dan non-invasif aspergillosis. Aspergillus flavus menyebabkan invasif aspergillosis sebanyak 10% sedangkan Aspergillus niger dan Aspergillus terreus sebanyak 2%. 1
Primary cutaneous aspergillosis pada umumnya disebabkan oleh
Aspergillus flavus sedangkan Aspergilus niger dan Aspergillus ustus dari hasil pemeriksaan kultur dilaporkan juga dapat sebagai penyebab primary cutaneous aspergillosis. 6
EPIDEMIOLOGI
Masuknya spora jamur aspergillus pada manusia umumnya melalui inhalasi dan masa inkubasinya tidak diketahui. 1-4,8
Aspergillosis dapat mengenai semua ras dan ke dua jenis kelamin dengan perbandingan yang sama dan dapat mengenai semua usia. 1
Insiden invasif aspergillosis pada pasien immunokompromais yang beresiko tinggi yaitu :
2. Pasien leukemia akut : 5% -20%.
3. Penerima transplantasi sumsum tulang belakang : 10%-20%. 4. Penerima transpalantasi organ (ginjal, hati, jantung) : 5%-15%.
5.
Pasien AIDS : 1%-9%. 9
Dari laporan diketahui bahwa lingkungan rumah sakit sering terkontaminasi dengan spora Aspergillus, kontaminasi ini dapat dijumpai pada :
1. Konstruksi rumah sakit, dimana dijumpai peningkatan jumlah spora
aspergillus pada sistem ventilasi.
2. Daerah sekitar kateter intravena (menjadi jalan masuknya Aspergillus). 3. Penggunaan plester.
4. Penggunaan armboard.
5.
Penutupan kulit secara oklusif. 2,3,7
IMMUNITAS
Kecil kemungkinan untuk menderita penyakit invasif kecuali jika jumlah fagosit pada tubuh berkurang. Kulit dan paru-paru mempunyai mekanisme pertahanan fagositik. Makrofag dapat memfagosit dan menghancurkan conidia
Aspergillus sedangkan polymorphonuclear (PMN) leukosit dan monosit (MNC) dapat merusak hypha aspergillus melalui mekanisme oxidatif dan non-oxidatif. Makrofag dan neutrophil merupakan mekanisme pertahanan paru-paru yang utama terhadap spesies aspergillus. Keratin dan barrier epidermis kulit juga merupakan mekanisme pertahanan terhadap spesies aspergillus.3
PATOGENESIS
achratoxin A, fumagillin dan gliotoxins. Gliotoxins dapat menurunkan fungsi makrofag dan neutrophil. 2
GAMBARAN KLINIS
Sejak diketahui bahwa inhalasi merupakan cara masuknya spora
Aspergillus ke dalam saluran pernafasan manusia, maka istilah aspergillosis secara umum meliputi kelompok penyakit yang gambaran klinisnya melibatkan paru-paru yaitu :
1. Non-invasif aspergillosis
a. Allergik bronchopulmonary aspergillosis
Merupakan respon allergi yang khronik akibat kolonisasi aspergillus.
Kriteria yang spesifik untuk menetapkan diagnosis antara lain : 1) Obstruksi bronchial yang episodik (asma). 2) Peripheral eosinophilia. 3) Tes kulit dengan hasil reaktif yang cepat terhadap antigen aspergillus. 4) Adanya antibodi terhadap aspergillus. 5) Peninggian serum immunoglobulin E (IgE). 6) Adanya riwayat atau dijumpainya infiltrate di paru-paru. 7) Adanya bronchiectasis yang sentral.
Allergik bronchopulmonary aspergillosis dilaporkan dijumpai pada pasien asma yang tergantung dengan steroid sekitar 14% dan pada pasien dengan kolonisasi aspergillus seperti cystic fibrosis dijumpai sebanyak 7%.
Gambaran klinis yang sering dijumpai yaitu demam, asma dengan perbaikan klinis yang lambat, batuk yang produktif, malaise dan berat badan menurun. 1-5,7
b. Pulmonary aspergilloma
Gambaran klinis sering asimptomatik, tetapi dapat juga dijumpai batuk yang kronis, malaise dan berat badan menurun. Haemoptisis merupakan gejala klinis yang sering dijumpai sekitar 50-80% dari kasus. Kebanyakan pasien menderita episode perdarahan intermitten yang jumlahnya sedikit, tetapi lebih dari 25% pasien dapat mengalami haemoptisis yang parah dan dapat mengancam jiwa. 1-5,7
2. Invasif-aspergillosis
a.
Invasif pulmonary aspergillosis
Invasif pulmonary aspergillosis merupakan manifestasi yang tersering dijumpai dari seluruh bentuk invasif aspergillosis.
-
Akut invasif pulmonary aspergillosisFaktor predisposisi yaitu dijumpainya neutropenia terutama pada pasien leukemia atau penerima tranplantasi sumsum tulang belakang, mendapat pengobatan kortikosteroid, sitotoksik kemoterapi, pasien dengan AIDS atau penyakit kronik granulomatous. Gambaran klinis yang umumnya dijumpai yaitu batuk yang non produktif, demam (gagal memberikan respon terhadap pengobatan dengan antibiotik berspektrum luas) tetapi pada pasien yang mendapat terapi dengan kortikosteroid biasanya tidak disertai demam, dyspnea, nyeri dada yang pleuritik, haemoptisis dapat dijumpai. 1-5,7
- Kronik invasif pulmonary aspergillosis
b.Tracheobronchitis
Sering dijumpai pada pasien AIDS dan pasien penerima transplantasi paru. Gambaran klinis yang sering dijumpai yaitu dyspnoe, wheezing tetapi pada beberapa pasien dapat disertai batuk dan demam. Beberapa pasien meninggal akibat penyumbatan trachea atau bronchus atau penyakitnya berkembang menjadi disseminated aspergillosis. 1-5,7
c. Sinusitis
Infeksi aspergillus pada rongga sinus dan hidung pada pasien immunokompromais selalu berupa akut invasif rhinosinusitis. Gambaran klinisnya tidak spesifik yang biasanya berupa demam, batuk, epistaksis, adanya discharge pada sinus dan sakit kepala. Sering penyakit ini meluas kedaerah yang berdekatan seperti palatum, orbita dan otak. Angka kematian yang tinggi dijumpai pada pasien leukemia yang mengalami remisi dengan pengobatan maintenance sekitar 20% dan lebih dari 100% pada pasien leukemia yang relaps atau sedang mendapat transplantasi sumsum tulang belakang. 1-5,7
d. Disseminated aspergillosis :
1. Cerebral aspergillosis
Cerebral aspergillosis merupakan invasif aspergillosis yang ke 2 yang sering dijumpai sekitar 10-20% kasus. Kebanyakan cerebral aspergillosis terjadi akibat penyebaran secara hematogenous dari paru-paru dibandingkan akibat penyebaran langsung dari nasal sinus. Gambaran klinis pada umumnya tidak spesifik berupa defisit neorologik yang fokal, mental status yang alteration dan sakit kepala. Lesi otak yang multipel dengan infark disertai dengan cerebral arterial trombosis dapat menyebabkan gejala fokal neurologik dan dapat meningkatkan tekanan cairan cerebrospinal (CSF). 1-5,7
2. Endocarditis aspergillosis
dari jantung dapat dijumpai pada sekitar 50-90% pasien dan sekitar 80% kasus dapat terjadi emboli yang menyumbat arteri terutama pada otak. 1-5,7
3. Osteomyelitis aspergillosis
Merupakan kasus yang jarang dijumpai dan biasanya perluasannya akibat adanya lesi di paru-paru. Tempat yang sering dikenai yaitu tulang rusuk dantulang punggung. Pada pasien dewasa yang immunokompromais tempat yang sering dijumpai adalah tulang punggung tetapi perluasan organisma melalui hematogen sering dijumpai. Osteomyelitis aspergillosis dapat juga terjadi akibat inokulasi dari organisma ketika dilakukan proses operasi. 1-5,7
3. Endopthalmitis
Merupakan kasus yang jarang dijumpai tetapi pernah dilaporkan pada pengguna obat narkotika, pasien endokarditis dan penerima transplantasi organ. Hal ini dapat timbul akibat trauma pada mata ataupun perluasan secara hematogen dari paru. Gambaran klinisnya berupa sakit pada mata dan dapat mengganggu penglihatan. Pada pemeriksaan dijumpai adanya iridosiklitis, vitritis, retinal haemorrahage dan abses. 1-5,7
4. Cutaneous aspergillosis
Merupakan manifestasi disseminated aspergillois yang jarang, dijumpai pada 5-10% pasien. Cutaneous aspergillosis dapat berupa :
1. Primary cutaneous aspergillosis :
2. Secondary cutaneous aspergillosis
Lesi terjadi akibat penyebaran infeksi secara langsung pada pasien pulmonary aspegillosis maupun penyebaran secara hematogen. Hal ini dapat dijumpai sekitar 5% pada pasien invasif aspergillosis. 7,8,11
Cutaneus aspergillosis dapat dijumpai pada :
a. Pasien HIV
Dari hasil laporan Burik JAH dan kawan-kawan (1998), dijumpai primary cutaneous aspergillosis pada pasien HIV/AIDS dengan lesi berupa nodular cutaneous aspergillosis. Lesi terletak dibawah plester yang digunakan sebagai balutan di dekat tempat masuknya kateter intravenous.11
b. Pasien immunokompromais non –HIV
Korban luka bakar
Cutaneous aspergillosis selalu melibatkan pasien dengan luka bakar yang luasnya 50-60% dari seluruh area permukaan tubuh dan dapat terjadi pada hari ke 50-60 setelah mendapat luka bakar (biasanya pada hari ke 10-35). Kulit yang mengalami luka bakar merupakan tempat masuknya organisma Aspergillus. Dari laporan hasil penelitian diketahui 0,4% dari luka bakar, kulit akan mendapat infeksi organisma aspergillus. 7,11
Neonatus
Pasien kanker
Dari hasil laporan diketahui cutaneous aspergillosis dapat dijumpai lebih dari 50 pasien kanker dan kebanyakan pasien menderita leukemia tetapi dapat juga dijumpai pada pasien aplastik anemia, astrocytoma, chronic granulomatous disease dan pasien agranulocytosis yang mendapat pengobatan dengan antithymocyte globulin. Lebih dari 85% pasien kanker mendapat primary cutaneous aspergillosis berhubungan dengan pemasangan kateter intravena, armboard ataupun plester yang digunakan untuk mempertahankannya. 7,11
Penerima transplantasi sumsum tulang belakang
Laporan mengenai cutaneous aspergillosis pada pasien penerima transplantasi sumsum tulang belakang sangat sedikit dilaporkan. Diketahui bahwa neutropenia merupakan faktor resiko untuk terjadinya cutaneus aspergillosis pada penerima transplantasi sumsum tulang belakang. Biasanya dijumpainya lesi kulit yang multipel. 7,11
Penerima organ transplantasi
Primary cutaneous aspergillosis dapat dijumpai pada luka operasi pasien tranplantasi ginjal atau hepar dan biasanya jumlah neutrophil normal. Terjadi akibat plester ataupun tempat masuknya kateter intravena. 7,11
Gambaran klinis cutaneus aspergillosis :
Lesi utama cutaneus aspergillosis dapat berbentuk makula, papul, nodul ataupun plak sedangkan bentuk pustul ataupun lesi yang disertai dengan purulen discharge sering dijumpai pada neonatus cutaneous aspergillosis. 6-12
perubahan permukaan luka, membengkak, adanya indurasi dan disertai nyeri. Variasi infeksi dimulai dari lesi yang tidak nyeri hingga fulminan, dimana angka kematian sekitar 30-75%. 11
Sedangkan gambaran klinis pada secondary cutaneus aspergillosis (akibat sistemik aspergillosis) awalnya berupa papul atau plak erythematous atau violaceous, indurated, soliter atau multipel. Lesi biasanya nyeri tetapi dapat juga asimptomatik. Manifestasi ini mengalami perubahan secara cepat menjadi pustule, vesikel yang haemoragic dan selanjutnya akan terbentuk krusta yang ditutupi oleh keropeng berwarna hitam. Sering dijumpai pada tungkai, lengan dan kepala. Bentuk lesi secondary cutaneous aspergillosis menyerupai ecthyma gangrenosum yang biasanya disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa. 8,11
DIAGNOSIS BANDING
Cutaneous aspergillosis :
1. Ecthyma ganggrenosum 2. Pyoderma gangrenosum 3. Mucormycosis
4.
Cryptococcosis 8
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan Mikroskopis LangsungBahan yang dapat digunakan yaitu sputum, bronchial washing, aspirasi tracheal dari pasien dengan penyakit paru dan biopsi jaringan dari pasien disseminated. Sebelum pemeriksaan sputum, bronchial washing dan aspirasi tracheal dilakukan, spesimen tersebut diberi KOH 10% dan tinta Parker kemudian selanjutnya diberi pewarnaan Gram sedangkan spesimen yang berasal dari biopsi jaringan diberi pewarnaan khusus untuk jamur yaitu Gomori methenamine silver atau Periodic acid-Schiff. Dari hasil pemeriksaan dijumpai adanya cabang dichotomous dan hypha bersepta.1-5,7,8
Ramona Dumasari Lubis : Aspergilosis, 2008
Pemeriksaan Kultur
Spesimen kultur berasal dari sputum, bronchial washing dan aspirasi tracheal di inokulasi pada agar Sabouroud dextrose. Pertumbuhan koloni cepat dan dapat berwarna putih, kuning, kuning kecoklatan, coklat kehitaman atau hijau. Hasil yang positif dari pemeriksaan kultur tersebut hanya dijumpai 10% - 30%. Hal ini disebabkan dapat dijumpainya kontaminan lain pada kultur sehingga menimbulkan kesulitan melakukan isolasi dan akibatnya organisma yang di isolasi jumlahnya relatif sedikit. Kesulitan yang lain yaitu spesies
Aspergillus sering merupakan kontaminan laboratorium. Hasil pemeriksaan kultur darah biasanya negatif tetapi apabila hasilnya positif dapat membantu untuk menegakkan diagnosis. 1-5,7,8
Tes Kulit
Test kulit dengan menggunakan antigen aspergillus hanya berhasil untuk mendiagnosis allergic aspergillosis. Penderita dengan asma tanpa komplikasi yang disebabkan aspergillus menimbulkan reaksi immediate tipe I. Pada pasien allergic bronchopulmonary aspergillosis menimbulkan reaksi immediate tipe I dan juga 70% memberikan reaksi delayed tipe III. 1-5,7,8
Pemeriksaan Serologis
Pemeriksaan antibodi Aspergillus sering membantu untuk mendiagnosis bentuk lain dari aspergillosis yang dijumpai pada penderita non-compromise. Pemeriksan serologis yang dapat dilakukan yaitu immunodiffusion (ID), indirect haemagglutination dan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Pemeriksaan immunodiffusion mudah dilaksanakan dan pengendapan dapat di diteksi lebih dari 70% penderita dengan allergic bronchopulmonary aspergillosis dan lebih dari 90% pada penderita pulmonary aspergilloma atau kronik necrotizing pulmonary aspergillosis. Pemeriksaan immunodiffusion juga berguna untuk menditeksi infeksi Aspergillus bentuk invasif.
Pemeriksaan untuk menditeksi antigen Aspergillus di dalam darah dan cairan tubuh yang lain dapat lebih cepat untuk mendiagnosis aspergillosis pada
Ramona Dumasari Lubis : Aspergilosis, 2008
penderita immunocompromise. Pada pasien invasif aspergillosis, ditemukan titer yang tinggi dari antigen galactomannan (galactomannan merupakan komponen utama dari dinding sel Aspergillus). Ada dua jenis pemeriksaan untuk menditeksi Aspergillus galactomannan yaitu Latex particle agglutination tetapi pemeriksaan ini kurang sensitif dan Sandwich ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) dimana sensitivitinya 90-93% dan spesivitinya 94-98%.1-5,7,8
Diagnostik Molekuler
Metode pemeriksaan PCR telah mengalami perkembangan, digunakan untuk mendeteksi DNA Aspergillus di dalam darah, serum dan cairan bronchoalveolar lavage. Metode pemeriksaan Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) assay juga telah mengalami perkembangan, digunakan untuk menditeksi dan mengidentifikasi genus Aspergillus dengan RNA sequences yang spesifik dari specimen darah. 1-5,7,8
PEMERIKSAAN CT-SCAN
Hasil pemeriksaan CT-SCAN dada pada aspergilloma (fungus ball) yaitu tampak adanya massa yang padat berbentuk bulat atau oval disertai adanya radiolucent udara yang berbentuk halo (lingkaran) atau crescent (bulan sabit) pada bagian atas. 2
PENATALAKSANAAN
1. Medikamentosa
Lebih dari 40 tahun amfoterisin B deoxycholate telah digunakan sebagai standart pengobatan invasif aspergillosis. Dari hasil penyelidikan diketahui bahwa pemberian amfoterisin B deoxycholate dosis tinggi, secara signifikan menunjukkan toksisitas terhadap ginjal dan keberhasilan pengobatan pada penderita dengan resiko tinggi sangat terbatas. Dosis amfoterisin B deoxycholate
Ramona Dumasari Lubis : Aspergilosis, 2008
yaitu 1-1,5 mg/kg/hari diberikan secara intravenous. Tingkat respon pengobatan invasif aspergillosis menggunakan amfoterisin B deoxycholate ± 37% (rata-rata : 14%-83%).
Pada penelitian selanjutnya ditemukan obat antijamur baru yang efektif untuk pengobatan invasif aspergillosis yaitu :
1. Amfoterisin B dengan formula dasar lemak : dapat diberikan dengan dosis lebih tinggi dalam jangka waktu yang lebih lama dengan efek samping toksisitas terhadap ginjal lebih sedikit.
Amfoterisin B dengan formula dasar lemak terdiri dari : a. Liposomal amfoterisin (IV) : Dosis 3-5 mg/kg/hari. b. Amfoterisin B lipid kompleks (IV) : Dosis 5 mg/kg/hari. c. Amfoterisin B koloidal dispersi (IV) : Dosis 3-6 mg/kg/hari. 2. Itrakonazol :
Oral : Dosis 3x200 mg/hari selama 4 hari dan selanjutnya 2x200 mg/hari. Tingkat respon pengobatan ± 39%.
3. Vorikonazol (antifungal golongan triazol yang baru) :
Intravenous : Dosis yang dianjurkan dengan fungsi hati yang normal adalah setengah dari dosis yang biasa.
Dari hasil penelitian diketahui angka perbandingan keberhasilan pengobatan penderita menggunakan vorikonazol dan amfoterisin B deoxycholate adalah 52% : 31%.
4. Caspofungin (merupakan obat antijamur yang baru golongan echinocandins).
Dosis intravenous yang dianjurkan adalah 70 mg loading dose pada hari pertama dan selanjutnya 50 mg/ hari.
Dari obat-obat diatas vorikonazol merupakan anti jamur pilihan utama untuk pengobatan invasif aspergillosis. 1,8,14,15
2. Surgical debridement
Efektifitas dari surgical debridement untuk pengobatan primary cutaneous aspergillosis telah dilaporkan pada beberapa kasus. 8
PROGNOSIS
Sebagian besar penderita invasif aspergillosis tidak dapat bertahan hidup, angka kematian sekitar 87% pada penderita infeksi paru, 90% pada penerima transplantasi sumsum tulang belakang, 77% pada penderita leukemia dan 93 % pada penderita AIDS. 9
Apabila dijumpai keterlibatan cutaneous akibat sistemik aspergillosis maka prognosisnya buruk. 8
KESIMPULAN
1. Aspergillosis merupakan infeksi yang disebabkan spesies Aspergillus
yang sering dijumpai di tanah, air dan tumbuh-tumbuhan yang mengalami pembusukan.
2. Aspergillus fumigatus merupakan penyebab infeksi pada manusia yang terbanyak dimana > 90% menyebabkan invasif dan non-invasif aspergillosis.
3. Infeksi Aspergillus pada umumnya didapat dengan cara inhalasi conidia ke paru-paru walaupun cara yang lain dapat juga dijumpai seperti terpapar secara lokal akibat luka operasi, kateter intravenous dan armboard yang terkontaminasi.
4. Manifestasi klinis aspergillosis dapat berupa respon allergik, kolonisasi
Aspergillus spesies, invasif aspergillosis dan disseminated aspergillosis. 5. Cutaneous aspergillosis dapat berupa primary cutaneous aspergillosis
6. Pengobatan aspergillosis dapat menggunakan antijamur amfoterisin B deoxycholate, amfoterisin B dengan formula dasar lemak, itrakonazol, vorikonazol dan caspofungin.
DAFTAR PUSTAKA
1. Batra V. Aspergillosis. August 18,2004. Availabel at http:// www.emedicine.com.
2. Patterson TF. Aspergillosis. In: Dismuskes WE, Pappas PG, Sobel JD editor. Clinical Mycology. Oxford University Press, INC, 2003 :221-35. 3. Kwon-Chung KJ, Bennet JE. Aspergillosis. Lea & Febiger,
Philadelphia, 1992 : 201-41.
4. Mycology Online–Aspergillosis. Availabel at http:// www.mycology.adelaideedu.au.
5. Doctor fungus.Aspergillosis. Availabel at http://www.doctorfungus.org 6. Fitzpatrick’s. Aspergillosis. In : Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K editor.
Dermatology In General Medicine. Sixth edition, volume 1, McGraw-Hill, 2003 : 1154.
7. Richardson MD, Warnock DW. Aspergillosis. In : Fungal Infection Diagnosis and Management. Second edition, Blacwell Publishing,1997 :156-83.
8. Chiu A. Aspergillosis .June 2, 2005 Availabel at http://www.emedicine.com
9. Bodey GP. Fungal Infection in Immunocompromised patients. Aspergillosis and Cryptococosis. The infectious Disease, 1999 ;1(2): 87-92.
11. Burik JAH, Colven R. Cutaneous Aspergillosis. Journal of Clinical Microbiology, November 1998, Vol 36, No 11 : 3115-121.
12. Ricci RM, Evans JS, Meffert JJ. Primary cutaneous Aspergillus ustus
infection : Second reported case. Journal of the American Academy Dermatology , May 1998, part 2, Volume 38, Number 5.
13. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et all. Voriconazole Versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med, Volume 347, Number 6, August 8, 2002.
