Gingival Overgrowth Pada Pasien Transplantasi Ginjal

(1)

Nurul Nadia Husin : Gingival Overgrowth Pada Pasien Transplantasi Ginjal, 2009.

GINGIVAL OVERGROWTH PADA PASIEN

TRANSPLANTASI GINJAL

SKRIPSI

Oleh :

NURUL NADIA HUSIN NIM : 050600066

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

(2)

PERNYATAAN PERSETUJUAN

Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan

di hadapan tim penguji skripsi

Medan, Mei 2009

Pembimbing : Tanda tangan

Saidina Hamzah Daliemunthe, drg., Sp. Perio (K) ...

NIP : 130 358 271

Zulkarnain, drg., M. Kes ...

(3)

TIM PENGUJI SKRIPSI

Skripsi ini telah dipertahankan di hadapan tim penguji

pada tanggal 13 Mei 2009

TIM PENGUJI

KETUA : Saidina Hamzah Daliemunthe, drg., Sp. Perio (K)

ANGGOTA : 1. Zulkarnain, drg., M. Kes

2. Irma Ervina, drg., Sp. Perio

(4)

Fakultas Kedokteran Gigi

Departemen Periodonsia

Tahun 2009

Nurul Nadia Husin

Gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal

ix + 34 halaman

Pasien transplantasi ginjal diberi pengobatan berupa obat imunosupresif yaitu

siklosporin untuk mencegah penolakan organ transplantasi. Salah satu efek akibat

pemakaian siklosporin adalah gingival overgrowth. Diantara efek samping lain akibat

pemakaian obat ini ialah neurotoksisitas, nefrotoksisitas, induksi pada keadaan

diabetik, hepatotoksisitas, dan hipertensi. Mekanisme yang pasti mengenai terjadinya

gingival overgrowth pada pasien akibat pemakaian siklosporin sampai saat ini belum

jelas diketahui dan masih kontroversial. Namun, tidak semua pasien yang

mengkonsumsi obat siklosporin ini mengalami gingival overgrowth dan hanya pasien

tertentu yang mempunyai fibroblas yang abnormal yang mudah berinteraksi

dengan obat-obatan.

Pemahaman terhadap gingival overgrowth akibat pemakaian obat siklosporin

pada pasien transplantasi ginjal adalah didasarkan pada gambaran klinis dan perlu

juga diketahui gambaran histologiknya untuk mengetahui perubahan yang terjadi

pada struktur jaringan yang menyebabkan bertambah besarnya volume jaringan.

Prevalensi gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin pada pasien transplantasi

(5)

diinduksi obat-obatan bervariasi tergantung beberapa faktor diantaranya: kombinasi

siklosporin bersama obat-obat golongan calcium channel blocker, lama pemakaian

siklosporin, dosis siklosporin, konsentrasi siklosporin plasma, usia, jenis kelamin,

plak kontrol, higiene oral dan genetik.

Gingival overgrowth yang disebabkan pengobatan dengan siklosporin diganti

dengan pengobatan dengan takrolimus karena takrolimus tidak dapat menyebabkan

gingival overgrowth. Terdapat perbedaan dalam impak yang dihasilkan siklosporin

dan takrolimus terhadap jaringan gingiva yaitu dimana takrolimus tidak memberi

impak terhadap jaringan gingiva sekaligus tidak menyebabkan gingival overgrowth.

Penggantian terapi ini dapat mengelakkan risiko serta mengurangkan gingival

overgrowth yang terjadi tanpa melibatkan tindakan bedah

(6)

KATA PENGANTAR

Dengan mengucapkan rasa syukur kepada Allah SWT maka penulisan skripsi

ini telah diselesaikan sebagai salah satu syarat untuk mendapatkan gelar Sarjana

Kedokteran Gigi.

Dalam penulisan skripsi ini, penulis banyak memperoleh bimbingan dan

pengarahan serta juga dorongan semangat sehingga skripsi in dapat diselesaikan.

Untuk itu dengan hati yang tulus, penulis menyampaikan rasa terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada :

1. Orang tua tercinta Ayahanda Husin Deraman dan Ibunda Nooriah Muda

yang telah membesarkan dan mendidik dengan penuh kasih sayang sekaligus menjadi

tauladan bagi penulis. Juga buat abang dan adik-adik penulis, Hamie Hashrul, Hamie

Ikhwan, dan Hamie Hakiemin, yang baik secara langsung dan tidak langsung

memberikan dukungan moril kepada penulis.

2. Bapak Saidina Hamzah Daliemunthe, drg., Sp. Perio (K) dan

Bapak Zulkarnain, drg., M. Kes. sebagai pembimbing bagi penulis untuk

menyelesaikan skripsi ini, yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk

membimbing dan memberi petunjuk kepada penulis untuk menyelesaikan skripsi ini.

3. Seluruh staf pengajar FKG USU, khususnya Prof. Ismet D. Nasution,

drg., Sp. Pros., (K) PhD, selaku dosen wali yang telah membimbing penulis selama

(7)

4. Insan yang sentiasa disisi penulis, Ahmad Fariz Khalid, yang sentiasa

membantu dan memberi dukungan moril terhadap penulis baik secara langsung dan

tidak langsung.

5. Teman - teman terbaik penulis, Nur Ashima, Nurul’ain, Maryam

Abidah, Mohamad Syafiq, Ahmad Yani, Muhammad Mustaqim, Firhan Fikrin,

Muhammad Syazwan dkk yang sering memberi dukungan yang tidak terhingga

kepada penulis.

6. Teman-teman seperjuangan, khususnya Nor Ain, Ilyana, Siti Balqish,

Azee Azwa, Musfirah Aimi, Sri Fajarni, dan teman-teman stambuk ’05 yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga hasil karya atau skripsi ini dapat

memberikan sumbangan pikiran yang berguna bagi fakultas, pengembangan ilmu dan

masyarakat.

Medan, Mei 2009

Penulis,

Nurul Nadia Husin

(8)

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ………

HALAMAN PERSETUJUAN ………

HALAMAN TIM PENGUJI SKRIPSI ………

KATA PENGANTAR ……….. iv

DAFTAR ISI ………. vi

DAFTAR TABEL ……… viii

DAFTAR GAMBAR ………. ix

BAB 1 PENDAHULUAN ……….. 1

BAB 2 TUJUAN PEMBERIAN SIKLOSPORIN PADA PASIEN TRANSPLANTASI GINJAL DAN EFEK SAMPING

(9)

BAB 4 TAKROLIMUS SEBAGAI OBAT ALTERNATIF PENGGANTI SIKLOSPORIN PADA PASIEN TRANSPLANTASI GINJAL ….. 21

BAB 5 DISKUSI DAN KESIMPULAN ………... 29

(10)

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Hubungan antara prevalensi gingival overgrowth dengan

variabel-variabel penelitian ……… 19

2. Data demografik dan karakteristik dari keempat-empat pasien

transplantasi ……… 22

(11)

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin selepas

transplantasi ginjal ………. 8

2. Gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin selepas transplantasi ginjal ……….. 8

3. Skor gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal yang diinduksi siklosporin ………... 9

4. Gambaran histopatologik dari gingival overgrowth dengan akantosis yang tidak teratur dengan infiltrasi limfomononuklear ……….. 10

5. Gambaran histopatologik dari gingival overgrowth dengan akantosis yang tidak teratur dengan kongesti kapilari dan fibrosis korion ………. 11

6. Gambaran histopatologik dari gingival overgrowth yang kronik dengan akantosis yang tidak teratur dengan parakeratosis ringan dan papilomatosis dengan fibrosis korion ……….. 11

7. Gambaran awal gingival overgrowth pada pasien ………... 23

8. Gambaran klinis dari gingiva setelah perawatan ………. 24

9. Gingival overgrowth melibatkan seluruh gigi anterior ……… 25

10.Gingival overgrowth pada bukal dan palatal dari pandangan oklusal ………. 26

11. Kondisi gingiva setelah 6 bulan pengobatan dengan takrolimus ………….... 27

12. Kondisi gingiva pada pandangan oklusal ……….……….. 28

(12)

---Nurul Nadia Husin : Gingival Overgrowth Pada Pasien Transplantasi Ginjal, 2009.

BAB 1

PENDAHULUAN

Pasien transplantasi ginjal diberi pengobatan berupa obat imunosupresif yaitu

siklosporin untuk mencegah penolakan organ transplantasi. Salah satu efek akibat

pemakaian siklosporin adalah gingival overgrowth. Untuk mengetahui lebih lanjut

terjadinya gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal, dalam skripsi ini

akan dibahas beberapa hal yang berkaitan dengannya.

Pada bab 2 akan dibahas mengenai tujuan pemberian siklosporin pada pasien

transplantasi ginjal dan efek samping yang dihasilkan. Akan diterangkan juga

mengenai mekanisme terjadinya gingival overgrowth dan gambaran klinis dan

histologik. Gambaran klinis ini diuraikan untuk mengetahui manifestasi

periodonsium akibat pemakaian siklosporin, serta gambaran histologik diuraikan

untuk mengetahui bagaimana perubahan pada epitel, jaringan ikat (lamina propia).

Pembahasan pada bab 3 mencakup prevalensi gingival overgrowth pada

pasien transplantasi ginjal yang mendapat terapi siklosporin serta faktor-faktor yang

dapat mempengaruhi terjadinya gingival overgrowth, diantaranya kombinasi

siklosporin bersama obat-obat golongan calcium channel blocker, lama pemakaian

siklosporin, dosis siklosporin, konsentrasi siklosporin plasma, usia, jenis kelamin,

(13)

Pada bab 4 pula akan dibahas mengenai takrolimus yang merupakan obat

alternatif pengganti siklosporin pada pasien transplantasi ginjal, dimana penggantian

siklosporin dengan takrolimus merupakan tindakan non-bedah bagi mencegah

terjadinya gingival overgrowth. Dan pada akhir tulisan ini, akan ditutup dengan

diskusi dan kesimpulan.

Dengan adanya pembahasan yang diuraikan pada bab-bab tersebut diharapkan

terdapat pemahaman gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal.

(14)

BAB 2

TUJUAN PEMBERIAN SIKLOSPORIN PADA PASIEN TRANSPLANTASI

GINJAL DAN EFEK SAMPING YANG DIHASILKAN

Siklosporin merupakan suatu obat imunosupresif yang banyak digunakan,

baik secara tunggal maupun dikombinasikan bersama obat imunosupresif lain untuk

mencegah penolakan transplantasi organ dan juga untuk pengobatan beberapa

penyakit autoimun lainnya. Pada pasien tranplantasi ginjal, ditemui beberapa efek

samping yang disebabkan oleh pemakaian obat siklosporin.1-3

Di antara efek samping pemakaian obat ini ialah neurotoksisitas,

nefrotoksisitas, induksi pada keadaan diabetik, dan hepatotoksisitas.4 Hipertensi juga

merupakan salah satu efek samping yang disebabkan oleh pemakaian obat

siklosporin. Akibat hipertensi yang akan terjadi pada pasien transplantasi ginjal yang

diberi siklosporin, pemberian siklosporin dikombinasikan bersama obat-obat

golongan calcium channel blocker.2

Selain dari itu, efek samping yang lain berupa hirsutisme, tremor, gangguan

pada kulit (cutaneous disorders), dan infeksi opportunistik.1-3,5 Efek samping di

rongga mulut berupa lingual fungiform papilae hypertrophy dan gingival

overgrowth.3 Secara umum, gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal

akibat pemakaian obat-obatan ini dapat lebih parah pada bagian anterior dan labial

(15)

2.1 Mekanisme Terjadinya Gingival Overgrowth

Mekanisme yang pasti mengenai terjadinya gingival overgrowth pada pasien

akibat pemakaian siklosporin sampai saat ini belum jelas diketahui dan masih

kontroversial. Ini adalah karena tidak semua pasien yang mengkonsumsi obat

siklosporin ini mengalami gingival overgrowth dan hanya pasien tertentu saja yang

mempunyai fibroblas yang abnormal yang mudah berinteraksi dengan obat-

obatan.1,3-5

Persoalan mengenai apakah siklosporin secara langsung dapat mempengaruhi

terjadinya gingival overgrowth atau metabolitnya yang mempengaruhi terjadinya

gingival overgrowth masih dibahas dan perbedaan pendapat masih terjadi dalam hal

apakah efeknya langsung terhadap gingiva atau melalui beberapa proses lainnya

terdahulu.

Meskipun mekanisme terjadinya gingival overgrowth masih belum jelas

diketahui, menurut beberapa penelitian terdapat dua hipotesa mengenai terjadinya

gingival overgrowth yang disebabkan pemakaian siklosporin. Hipotesa pertama

menyatakan terjadinya pembentukan jaringan fibroblas dan sel epitel pada gingiva.

Manakala, hipotesa kedua menyatakan terjadi pengurangan degradasi kolagen yang

menyebabkan peningkatan jumlah fibroblas dan volume dari matriks ekstraselluler.

Selain itu, ada juga beberapa pendapat yang menyatakan bahwa faktor genetik dapat

(16)

2.1.1 Pembentukan Jaringan Fibroblas Dan Sel Epitel

Hipotesa pertama berpendapat siklosporin secara langsung atau tidak

langsung dapat mempengaruhi pembesaran serta fungsi dari kedua-dua fibroblas

gingiva dan sel epitel.1,4,5,7 Adanya peningkatan sintesa kolagen atau produksi

kolagen oleh fibroblas gingiva akibat pemakaian siklosporin ini yang membawa

kepada terjadinya gingival overgrowth dimana fibroblas distimulasi untuk

menghasilkan kolagen yang membangun jaringan ikat.4

Selain itu, ada pendapat melaporkan gingival overgrowth yang diinduksi

siklosporin berkemungkinan juga merupakan akibat dari perubahan dalam kadar

penggantian dari sel epitel dan jaringan ikat, dimana terjadi peningkatan dalam

struktur protein yang berhubungan dengan penebalan epitel.5,8

2.1.2 Pengurangan Degradasi Kolagen

Menurut Kurzawski M dkk, gingival overgrowth akibat pemakaian

siklosporin ini dikarakteristik dengan peningkatan jumlah fibroblas dan volume dari

matriks ekstraselluler yang merupakan hasil dari gangguan pada keseimbangan

homeostatik. Matriks metalloproteinase- 1 (MMP- 1) bertindak dalam destruksi

matriks ekstraselluler dan bekerjasama dengan MMP lain dalam degradasi kolagen.9

Thomason dkk pula melaporkan terjadi pengurangan dari ekspresi MMP

dalam gingival overgrowth pada pasien transplantasi yang diberi perawatan dengan

siklosporin. Studi yang lebih lanjut berpendapat siklosporin menghambat produksi

dan aktiviti dari MMP-1 pada jaringan fibroblas gingiva, seterusnya membantu dalam

(17)

Bagaimanapun, pendapat-pendapat tersebut masih bisa disangkal karena hasil

dari penelitian Kurzawski M dkk tersebut menunjukkan tiada hubungan antara MMP-

1 dengan terjadinya gingival overgrowth. Berbeda dengan hasil kajian dari Thomasan

dkk yang menunjukkan bahwa adanya hubungan antara MMP- 1 dan gingival

overgrowth yang terjadi.9

Pendapat dari Radwan-Oczko M dkk pula menyatakan, pemakaian siklosporin

yang lama menekan aktiviti dari cathepsin-B dan –L, yang menyebabkan

pengurangan degradasi protein pada sel gingiva. Aktiviti fagositik yang menurun

dari fibroblas gingiva menyebabkan terjadinya pengurangan pada degradasi kolagen

oleh siklosporin.10

Meskipun kedua hipotesa tersebut masih belum jelas diketahui, ada juga yang

berpendapat terjadinya gingival overgrowth yang disebabkan pemakaian siklosporin

dipengaruhi oleh faktor genetik karena faktor ini mempengaruhi kesanggupan

jaringan menerima obat siklosporin atau metabolitnya.1,10

2.2 Gambaran Klinis dan Histologik

Untuk lebih memahami gingival overgrowth akibat pemakaian siklosporin,

perlu diketahui gambaran klinis dari pemakaian siklosporin tersebut. Disamping itu

perlu juga diketahui gambaran histologiknya untuk mengetahui perubahan yang

terjadi pada struktur jaringan yang menyebabkan bertambah besarnya volume

(18)

2.2.1 Gambaran Klinis Gingival Overgrowth

Gambaran klinis gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal yang

dirawat dengan siklosporin telah banyak diteliti. Gingival overgrowth ini bisa terlihat

antara 1-3 bulan selepas transplantasi dan perawatan dengan siklosprin. Lokalisasinya

pada umumnya lebih sering di anterior daripada posterior, dan lebih sering di labial

daripada lingual.5,11 Gingival overgrowth diawali pada papila interdental dan

membesar untuk membentuk nodula-nodula gumpalan merah lunak yang mudah

berdarah.12

Pertumbuhan yang progresif mengakibatkan perubahan-perubahan fibrotik:

jaringan interdental jadi membesar, merah muda, kencang dan kenyal saat dipalpasi.

Lama kelamaan keadaan tersebut dapat sama sekali menutup mahkota gigi-gigi.

Meskipun pembesarannya akibat dari respons hiperplastik, komponen radang yang

disebabkan oleh plak bakteri gigi sering kali ada bersamanya dan cenderung

memperparah keadaan tersebut.12

Faktor lokal lain yang cenderung dapat menyebabkan inflamasi yang lebih

parah merupakan pemakaian pesawat ortodonti, bernafas melalui mulut, serta

restorasi yang inadekuat.5,11 Gingival overgrowth yang lebih parah ditandai dengan

lobus-lobus yang terbentuk pada gingiva, serta oedematous, mobil, lunak, dan

(19)

Terdapat derajat keparahan pada gingival overgrowth seperti yang

dikemukakan oleh Ellis dkk dan Nassouti dkk, yang memberi skor pada setiap derajat

keparahan gingival overgrowth pada pasien transplantasi ginjal dengan pengobatan

Gambar 1 : Gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin selepas transplantasi ginjal. (J. Periodontal 2001; 72: 742).

(20)

siklosporin. Pasien dinilai derajat keparahannya dengan pemberian skor 0 hingga 5

seperti berikut :

Skor 0 : Tanpa gingival overgrowth (normal)

Skor 1 : Ada perubahan tekstur pada interdental gingiva

Skor 2 : Gingival overgrowth ringan pada interdental gingiva

Skor 3 : Gingival overgrowth sedang pada interdental gingiva

Skor 4 : Gingival overgrowth kelihatan jelas dan menutupi 1/3 dari mahkota gigi

Skor 5 : Gingival overgrowth parah dan menutupi lebih dari 1/3 mahkota gigi5

(21)

2.2.2 Gambaran Histologik Gingival Overgrowth

Gingival overgrowth akibat pemakaian obat siklosporin mengalami perubahan

pada struktur jaringan gingiva yang menyebabkan bertambah besarnya volume

jaringan. Dengan mengetahui gambaran histologik dari gingival overgrowth ini maka

dapat diketahui sejauh mana perubahan struktur jaringan gingiva yang terjadi.

Gambaran histologik dari gingival overgrowth yang dinduksi siklosporin ini

ditandai dengan penambahan matriks protein ekstrasellular, seperti kolagen yang

tebal (padat), pada jaringan ikat gingiva. Secara histologik, gambaran yang terlihat

adalah berupa permukaan epitel yang tidak teratur dan melebar serta terlihat epitel

yang hiperplastik dan akantosis. Dapat dilihat juga lapisan epitel yang parakeratosis

dan jaringan ikat bawahnya dengan batasan yang dalam.13

(22)

Gambar 5 : Gambaran histopatologik dari gingival overgrowth dengan akantosis yang tidak teratur dengan kongesti kapilari dan fibrosis korion. (J. Epilepsy Clin Neurophysiol 2007;13:85).

(23)

Dari bab ini dapat diketahui tujuan pemberian siklosporin pada pasien

transplantasi ginjal dan efek samping yang dihasilkan akibat dari perawatan dengan

siklosporin. Selain itu dapat dipelajari mekanisme terjadinya gingival overgrowth

pada pasien transplantasi ginjal dengan perawatan siklosporin dan juga mempunyai

gambaran yang lebih jelas dari gingival overgrowth yaitu dari sisi klinis dan

histologiknya.

(24)

BAB 3

PREVALENSI GINGIVAL OVERGROWTH PADA PASIEN

TRANSPLANTASI GINJAL YANG MENDAPAT TERAPI SIKLOSPORIN

DAN FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHINYA

Terdapat banyak faktor yang berpengaruh terhadap terjadinya gingival

overgrowth pada pasien transplantasi ginjal yang mendapat terapi siklosporin.

Keadaan ini dapat mempersulit kondisi gingiva dimana terjadi perubahan terhadap

pembesaran gingiva seseorang yang disebabkan oleh berbagai-bagai faktor tersebut.

Gingival overgrowth yang diinduksi obat-obatan imunosupresif sering terjadi

pada pasien transplantasi ginjal, dimana prevalensi dan insidensi gingival overgrowth

bervariasi, tergantung beberapa faktor yang berpengaruh terhadap terjadinya gingival

overgrowth. Siklosporin telah digunakan secara meluas selama dua dekade sebagai

obat imunosupresif pada pasien transplantasi untuk mencegah penolakan transplantasi

organ.

Maka, dalam bab ini akan dibahas mengenai prevalensi gingival overgrowth

pada pasien transplantasi ginjal yang mendapat terapi siklosporin serta faktor-faktor

yang mempengaruhinya.

3.1 Prevalensi Gingival Overgrowth

Gingival overgrowth sering timbul dikalangan pasien transplantasi yang

menerima pengobatan dengan obat imunosupresif seperti siklosporin yang mana

(25)

menunjukkan bahwa terapi siklosporin berhubungan dengan gingival overgrowth,

dan insidensinya pada pasien transplantasi dilaporkan kira-kira 30%.1 Transplantasi

ginjal mulai sukses pada tahun 1980-an disebabkan munculnya siklosporin sebagai

obat imunosupresif.4 Insidensi gingival overgrowth yang diinduksi obat-obatan

bervariasi tergantung beberapa faktor.11

Menurut Greenberg dkk, prevalensi gingival overgrowth yang berhubungan

dengan siklosporin dilaporkan antara 25% dan 81%, tergantung populasi studi dan

indeks yang digunakan, dan biasanya gingival overgrowth muncul dalam 12 bulan

pertama pengobatan dengan siklosporin. Dosis siklosporin yang tinggi dan

kombinasinya bersama obat-obat golongan calcium channel blocker meningkatkan

risiko dan keparahan gingival overgrowth.4

Berbeda pula dengan prevalensi gingival overgrowth pada pasien transplantasi

ginjal dengan pemakaian takrolimus, dimana lebih rendah jika dibandingkan dengan

pasien dengan pemakaian siklosporin. Prevalensi paling tinggi adalah pada pasien

transplantasi ginjal dengan pemakaian siklosporin yang dikombinasikan dengan

obat-obat golongan calcium channel blocker, yaitu 76%, dan prevalensi yang paling

rendah adalah pada pasien transplantasi ginjal dengan pemakaian takrolimus tanpa

dikombinasikan bersama obat-obat golongan calcium channel blocker, yaitu 15%.4

Menurut Afonso dkk, Drozdzik dkk, dan Kurzawski dkk, insidensi gingival

overgrowth pada pasien transplantasi yang diterapi dengan siklosporin antara 13%

hingga 84,6%.5,8,9 Manakala menurut Bustos dkk dan Costa dkk, prevalensi dan

insidensi gingival overgrowth bervariasi dari studi ke studi, yang mana biasanya

(26)

transplantasi ginjal yang diinduksi siklosporin bervariasi dari 8% hingga 81%.11

Dalam studi lain pula Hernández dkk berpendapat prevalensi gingival overgrowth

yang diinduksi siklosporin pada pasien transplantasi ginjal antara 12,5% hingga

84,6%.15

Dapat disimpulkan bahwa pada pasien transplantasi ginjal, prevalensi gingival

overgrowth yang diinduksi siklosporin yang paling rendah adalah 8%. Manakala

prevalensi gingival overgrowth yang paling tinggi adalah 84,6%. Kedua-duanya

merupakan hasil penelitian dari Hernández dkk.11,15

3.2 Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Gingival Overgrowth

Meskipun mekanisme terjadinya gingival overgrowth masih kurang jelas dan

kontroversial, beberapa studi berpendapat terdapat beberapa faktor yang berpengaruh

dalam terjadinya gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin pada pasien

transplantasi ginjal.1 Menurut Vescovi dkk, faktor-faktor yang mempengaruhi

gingival overgrowth dapat digolongkan kepada tiga golongan yaitu farmakologikal,

demografik, dan individual.3

3.2.1 Hubungan Faktor Farmakologikal Terhadap Gingival Overgrowth

Antara faktor-faktor farmakologikal yang terlibat dalam mekanisme terjadinya

gingival overgrowth adalah kombinasi siklosporin bersama obat-obat golongan

calcium channel blocker, lama pemakaian siklosporin, konsentrasi siklosporin

plasma, dan dosis siklosporin.2 Hubungan faktor-faktor ini terhadap terjadinya

(27)

A. Kombinasi bersama obat-obat golongan Calcium Channel Blocker

Pasien transplantasi ginjal yang menerima pengobatan dengan siklosporin

sering dikombinasikan bersama obat-obat golongan calcium channel blocker.

Pemberian siklosporin sering dikombinasikan bersama obat-obat golongan calcium

channel blocker supaya dapat mengelakkan efek samping yang terjadi seperti

hipertensi dan nefrotoksisitas.2

Antara obat-obat golongan calcium channel blocker yang merupakan induktor

terhadap gingival overgrowth dan sering digunakan adalah seperti nifedipin,

diltiazem, verapamil, nitrendipin, felodipin, dan amlodipin. Terjadi efek sinergistik

dari obat-obat golongan calcium channel blocker yang berhubungan dengan

siklosporin, dimana kombinasi pengobatan ini menunjukkan peningkatan dalam

prevalensi dan keparahan gingival overgrowth.2-5

B. Lama pemakaian siklosporin

Berdasarkan lamanya pemakaian siklosporin, beberapa studi menyatakan

adanya hubungan yang signifikan antara lamanya pemakaian siklosporin dan gingival

overgrowth yang terjadi, dimana pemakaian siklosporin yang lebih lama

menunjukkan skor gingival overgrowth yang lebih tinggi.2,3 Gingival overgrowth

biasanya bermula antara bulan pertama hingga ketiga setelah transplantasi dan yang

diberi pengobatan dengan siklosporin.5

Hasil studi dari Vescovi dkk menguatkan lagi hubungan antara lamanya

pemakaian siklosporin dengan gingival overgrowth yang terjadi, dimana gingival

(28)

siklosporin. Skor gingival overgrowth mulai parah setelah setahun pengobatan

dengan siklosporin.3

C. Dosis siklosporin dan konsentrasi siklosporin plasma

Laporan mengenai dosis siklosporin dan konsentrasi siklosporin plasma dalam

gingival overgrowth masih kontroversial. Berdasarkan beberapa studi, terdapat

korelasi yang positif antara dosis siklosporin dan konsentrasi siklosporin plasma

dengan keparahan gingival overgrowth. Terjadinya gingival overgrowth hanya

dengan dosis yang tinggi,2 tetapi tidak pada semua kasus menunjukkan bahwa dosis

berperan dalam terjadinya gingival overgrowth.3,5

Thomas dkk pula melaporkan, konsentrasi siklosporin plasma merupakan

faktor yang penting dalam terjadinya gingival overgrowth. Pengurangan dalam dosis

siklosporin dan konsentrasi siklosporin plasma dapat mengurangkan gingival

overgrowth.2

3.2.2 Hubungan Faktor Demografik Terhadap Gingival Overgrowth

Faktor demografik yang terlibat dalam terjadinya gingival overgrowth adalah

usia dan jenis kelamin, dimana menurut beberapa peneliti, usia berperan dalam

terjadinya gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin. Anak-anak lebih mudah

terserang gingival overgrowth dibandingkan orang dewasa.3 Namun sebaliknya,

menurut beberapa peneliti lain, tiada perbedaan yang signifikan antara usia dengan

gingival overgrowth yang terjadi.1,2,7

Demikian juga dengan jenis kelamin yang masih tidak jelas sama ada

(29)

menyatakan laki-laki lebih berisiko mendapat gingival overgrowth dibandingkan

perempuan, tetapi pendapat tersebut bisa disangkal karena terjadinya bias terhadap

laki-laki dimana transplantasi organ lebih sering pada laki-laki. Hasil studi Vescovi

dkk menunjukkan tiada perbedaan yang signifikan antara usia dan jenis kelamin

terhadap gingival overgrowth yang terjadi.3

3.2.3 Hubungan Faktor Individual Terhadap Gingival Overgrowth

Antara faktor-faktor individual yang terlibat dalam mekanisme terjadinya

gingival overgrowth adalah plak kontrol, higiene oral dan genetik. Peranan inflamasi

dalam terjadinya gingival overgrowth masih kurang jelas. Meskipun begitu,

meningkatnya keparahan gingival overgrowth berhubungan dengan indeks plak dan

inflamasi gingiva.2

Menurut beberapa pendapat, gingival overgrowth pada pasien yang

mengkonsumsi obat siklosporin ini berhubungan baik terhadap plak kontrol yang

buruk dan adanya plak dapat menginduksi tanda-tanda inflamasi. Beberapa studi juga

menunjukkan pengurangan dalam keparahan gingival overgrowth setelah perbaikan

skor plak.2

Pemeliharaan rongga mulut sebelum dan selama pengobatan dengan

siklosporin adalah penting dalam mengekalkan higiene oral yang baik. Beberapa studi

menunjukkan, higiene oral yang baik dapat mengurangkan derajat keparahan gingival

overgrowth. Komponen inflamatori tersebut dapat memberi kesan terhadap keparahan

(30)

Selain itu, faktor lain yang dikatakan berhubungan dengan terjadinya gingival

overgrowth adalah faktor genetik, dimana ada yang berpendapat terjadinya gingival

overgrowth dipengaruhi oleh faktor genetik karena faktor ini mempengaruhi

kesanggupan jaringan menerima obat siklosporin atau metabolitnya.1,10

Tabel 1. Hubungan antara prevalensi Gingival Overgrowth dengan variabel-variabel penelitian.

(31)

Tabel 1 diatas menunjukkan hubungan antara prevalensi gingival overgrowth

yang terjadi dengan variabel-variabel penelitian dari hasil studi Vescovi dkk. Antara

variabel-variabel yang terlibat adalah jenis kelamin, dosis siklosporin, lama

pemakaian obat immunosupresif, kombinasi bersama obat-obat golongan calcium

channel blocker, status higiene oral, dan konsentrasi siklosporin plasma.3

(32)

BAB 4

TAKROLIMUS SEBAGAI OBAT ALTERNATIF PENGGANTI

SIKLOSPORIN PADA PASIEN TRANSPLANTASI GINJAL

Gingival overgrowth sering timbul dikalangan pasien transplantasi yang

diinduksi obat-obatan imunosupresif seperti diltiazem, nifedipin, verapamil,

siklosporin, dan baru-baru ini mula diperkenalkan takrolimus.2 Meskipun banyak

obat imunosupresif lain telah diperkenalkan, diperkirakan dalam dekade berikutnya

kira-kira 1 juta orang yang masih akan memakai siklosporin.3

Takrolimus adalah obat imunosupresif generasi baru yang merupakan obat

alternatif pengganti siklosporin pada pasien transplantasi ginjal. Obat ini ditemukan

di Jepang pada tahun 1984, dan digunakan secara rutin sejak 1994 untuk mencegah

penolakan organ yang ditransplantasi seperti ginjal. Takrolimus memiliki efek

samping yang sama seperti siklosporin yaitu nefrotoksisitas, neurotoksisitas, dan

induksi pada keadaan diabetik. Walau bagaimanapun, tidak seperti siklosporin,

takrolimus tidak dapat menyebabkan gingival overgrowth.4

Dari hasil penelitian Greenberg dkk, pasien transplantasi yang menerima

terapi siklosporin mempunyai risiko mendapat gingival overgrowth 5 kali lebih tinggi

dibandingkan dengan pasien transplantasi yang menerima terapi takrolimus.4 Oleh

karena itu, siklosporin digantikan dengan takrolimus yang merupakan obat

imunosupresif generasi baru yang aman dan selamat sebagai terapi alternatif.11

Terdapat perbedaan dalam impak yang dihasilkan siklosporin dan takrolimus

(33)

jaringan gingiva sekaligus tidak menyebabkan gingival overgrowth. Berdasarkan

karakteristik ini, terapi dengan siklosporin digantikan dengan takrolimus, dimana

penggantian ini dapat mengelakkan risiko serta mengurangkan gingival overgrowth

yang terjadi tanpa melibatkan tindakan bedah.11

Maka, gingival overgrowth yang disebabkan pengobatan dengan siklosporin

diganti dengan pengobatan dengan takrolimus karena takrolimus tidak dapat

menyebabkan gingival overgrowth. Di sini akan dibahas dua laporan kasus yang

menggunakan takrolimus sebagai obat alternatif pengganti siklosporin.

Laporan kasus yang pertama oleh Hernández dkk, dimana takrolimus

merupakan tindakan non-bedah yang digunakan sebagai obat alternatif pengganti

siklosporin bagi mengurangkan gingival overgrowth yang terjadi. Empat orang

penerima organ transplantasi yang menerima hepar atau ginjal direkrut untuk studi

ini. Kesemuanya mempunyai gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin. Pada

tabel 1 merupakan detail demografik dan karakteristik dari kempat-empat pasien

transplantasi.11

Tabel 2. Data demografik dan karakteristik dari keempat-empat pasien transplantasi. (J. Periodontol

(34)

Data pada tabel 2 diatas menunjukkan karakteristik demografik, sebab

transplantasi, waktu sejak transplantasi, medikasi, dan dosis pada kempat-empat

pasien. Pasien-pasien tersebut menunjukkan penurunan yang cepat dalam

gejala-gejala dan besar dari gingiva. Perubahan ini secara klinikal jelas terbukti 8 minggu

setelah pertukaran ke takrolimus. Setahun berikutnya, kesemua pasien mengalami

kemunduran dari gingival overgrowth, meskipun masih terdapat sedikit bentuk

anatomi yang tidak beraturan pada papila interdental dari salah seorang pasien. Tiada

efek berlawanan dari takrolimus sepanjang studi dilakukan kecuali salah seorang dari

pasien mangalami sakit kepala.11

(35)

Hasil dari pengobatan dengan takrolimus, gingival overgrowth berkurang

dengan hampir sempurna tanpa melakukan tindakan bedah. Pada bagian papila

interdental, didapati masih terdapat sedikit ketidakaturan dari gingiva. Dari kasus ini,

didapati penggantian pengobatan siklosporin ke takrolimus pada pasien transplantasi

organ yang mempunyai gingival overgrowth yang parah, beserta dengan program

plak kontrol meluas adalah efektif untuk kontrol serta mengeliminasi gingival

overgrowth.11

Menurut laporan kasus kedua oleh Hernández dkk pula, seorang wanita

berusia 50 tahun dirujuk pada Maret 1998 karena masalah ketidakselesaan dan rasa

gatal pada daerah seluruh gingiva serta gingival overgrowth disekeliling giginya yang

menyebabkan masalah estetis. Pasien didiagnosa dengan gagal ginjal kronis pada

1975 dan menggunakan hemodialisis. Pada 1977 pasien menerima transplantasi

(36)

ginjal, dimana obat immunosuppresif yang digunakan adalah kortikosteroid dan

azathioprin.15

Pada 1992, pasien kembali menggunakan hemodialisis karena penolakan

ginjal yang kronis. Pada Mei 1996, pasien menerima transplantasi ginjal yang kedua

dan obat immunosupresif yang digunakan adalah siklosporin dan kortikosteroid.

Pasien menyatakan tiada komplikasi selepas transplantasi kedua, kecuali gingival

overgrowth yang progresif dan hirsutisme. Pengobatan termasuk siklosporin,

prednisolone, phenytoin, carbamazepine, dan norfloxacin.15

(37)

Gambar 9 dan 10 menunjukkan gingival overgrowth pada pasien transplantasi

ginjal yang dirawat dengan phenytoin selama 7 tahun dan siklosporin selama 20

bulan. Bagi mengelakkan tindakan bedah untuk mengurangkan gingival overgrowth,

pengobatan ditukar dari siklosporin ke takrolimus. Ahli neurologis memutuskan

untuk mengekalkan pengobatan dengan phenytoin berikutan dari hasil yang sukses.

Selepas dua bulan pengobatan dengan takrolimus, terjadi pengurangan dari gingival

overgrowth. Setelah enam bulan berikutnya, pengurangan gingival overgrowth

berterusan.15

Respon pengobatan dengan takrolimus setelah 6 bulan adalah sukses dengan

pengurangan gingival overgrowth yang hampir sempurna. Protokol pengobatan

termasuk pemeliharaan higiene oral serta plak kontrol. Dari laporan kasus ini,

gingival overgrowth hampir hilang secara keseluruhan setelah penggantian

pengobatan dengan takrolimus. Kemungkinan juga pengurangan gingival overgrowth

(38)

yang hampir sempurna berhubungan juga dengan terapi phenytoin yang masih

dikekalkan dalam pengobatan.15

Dari hasil kedua laporan kasus berikut menunjukkan bahwa penggantian

pengobatan dari siklosporin ke takrolimus adalah langkah yang baik dalam

mengurangkan gingival overgrowth. Tetapi pengobatan masih perlu disertakan

dengan penjagaan mukosa mulut yang rapi seperti pemeliharaan higiene oral dan plak

kontrol yang baik. Pertukaran pengobatan dari siklosporin ke takrolimus juga

merupakan perawatan dalam menangani gingival overgrowth tanpa melibatkan

tindakan bedah.11,15

(39)

--- 000 ---

(40)

BAB 5

DISKUSI DAN KESIMPULAN

Gingival overgrowth sering terjadi akibat pemakaian obat-obatan, diantaranya

pemakaian obat imunosupresif yaitu siklosporin. Siklosporin sering dipakai pada

pasien transplantasi ginjal untuk mencegah penolakan transplantasi organ. Selain

gingival overgrowth, terdapat beberapa efek samping lain akibat pemakaian

siklosporin seperti neurotoksisitas, nefrotoksisitas, induksi pada keadaan diabetik dan

hipertensi.

Mekanisme sebenarnya mengenai terjadinya gingival overgrowth pada pasien

transplantasi ginjal akibat pemakaian siklosporin pada saat ini belum jelas diketahui.

Tetapi menurut beberapa penelitian dari beberapa sumber menduga terdapat dua

hipotesa mengenai terjadinya gingival overgrowth yang disebabkan pemakaian

siklosporin. Hipotesa pertama menyatakan terjadinya pembentukan jaringan fibroblas

dan sel epitel pada gingiva. Manakala, hipotesa kedua meyatakan terjadi pengurangan

degradasi kolagen.

Untuk memahami gingival overgrowth akibat efek obat siklosporin ini perlu

diketahui gambaran klinis dan histologiknya. Pada tahap awal gingival overgrowth

dimulai pada papila interdental dan membesar untuk membentuk nodula-nodula

gumpalan merah lunak yang mudah berdarah. Apabila bertambah besar, pembesaran

pada tepi gingiva dan papila interdental akan menyatu dan berkembang menjadi

(41)

demikian besar, gingival overgrowth dapat menghalangi oklusi dan mempengaruhi

estetis.

Secara histologik, terjadi perubahan pada struktur jaringan gingiva yang

menyebabkan bertambah besarnya volume jaringan. Hal itu ditandai dengan

penambahan matriks protein ekstraseluler, seperti kolagen yang tebal (padat) pada

jaringan ikat gingiva. Terlihat permukaan epitel yang tidak teratur dan melebar serta

terlihat epitel yang hiperplastik dan akantosis. Dapat dilihat juga lapisan epitel yang

parakeratosis dan jaringan ikat bawahnya dengan batasan yang dalam.

Prevalensi gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin pada pasien

transplantasi ginjal bervariasi yaitu sekitar 8% hingga 84,6%. Transplantasi ginjal

mulai sukses pada tahun 1980-an disebabkan munculnya siklosporin sebagai obat

imunosupresif. Insidensi gingival overgrowth yang diinduksi obat-obatan bervariasi

tergantung beberapa faktor. Berbeda pula dengan prevalensi gingival overgrowth

pada pasien transplantasi ginjal dengan pemakaian takrolimus, dimana lebih rendah

jika dibandingkan dengan pasien dengan pemakaian siklosporin.

Gingival overgrowth yang diinduksi siklosporin dapat dipengaruhi oleh

berbagai macam faktor diantaranya: kombinasi siklosporin bersama obat-obat

golongan calcium channel blocker, lama pemakaian siklosporin, dosis siklosporin,

konsentrasi siklosporin plasma, usia, jenis kelamin, plak kontrol, higiene oral dan

genetik. Terjadinya efek sinergistik dari obat-obat golongan calcium channel blocker

yang berhubungan dengan siklosporin, dimana kombinasi pengobatan ini

(42)

Selain itu, pemakaian siklosporin yang lebih lama menunjukkan skor gingival

overgrowth yang lebih tinggi. Berdasarkan beberapa studi, pengurangan dalam dosis

siklosporin dan konsentrasi siklosporin plasma dapat mengurangkan gingival

overgrowth. Menurut beberapa peneliti, usia berperan dalam terjadinya gingival

overgrowth, dimana anak-anak lebih mudah terserang gingival overgrowth

dibandingkan orang dewasa.

Demikian juga dengan jenis kelamin yang masih tidak jelas sama ada

berperan terhadap terjadinya gingival overgrowth. Tetapi ada yang berpendapat

laki-laki lebih berisiko mendapat gingival overgrowth dibandingkan perempuan.

Menurut beberapa pendapat, gingival overgrowth pada pasien yang

mengkonsumsi obat siklosporin ini berhubungan baik terhadap plak kontrol yang

buruk dan adanya plak dapat menginduksi tanda-tanda inflamasi. Beberapa studi juga

menunjukkan pengurangan dalam keparahan gingival overgrowth setelah perbaikan

skor plak.

Pemeliharaan rongga mulut sebelum dan selama pengobatan dengan

siklosporin adalah penting dalam mengekalkan higiene oral yang baik. Higiene oral

yang baik dapat mengurangkan derajat keparahan gingival overgrowth. Ada juga

yang berpendapat terjadinya gingival overgrowth dipengaruhi oleh faktor genetik

karena faktor ini mempengaruhi kesanggupan jaringan menerima obat siklosporin

atau metabolitnya.

Gingival overgrowth yang disebabkan pengobatan dengan siklosporin diganti

(43)

gingival overgrowth. Dari hasil kedua laporan kasus menunjukkan terdapat perbedaan

dalam impak yang dihasilkan siklosporin dan takrolimus terhadap jaringan gingiva

yaitu dimana takrolimus tidak memberi impak terhadap jaringan gingiva sekaligus

tidak menyebabkan gingival overgrowth. Berdasarkan karakteristik ini, terapi dengan

siklosporin digantikan dengan takrolimus.

Dapat disimpulkan bahwa pada pasien transplantasi ginjal yang mendapat

perawatan dengan siklosporin dapat mengakibatkan gingival overgrowth. Maka,

diperkenalkan obat alternatif pengganti siklosporin yaitu takrolimus, dimana

takrolimus tidak dapat menyebabkan gingival overgrowth. Penggantian ini dapat

mengelakkan risiko serta mengurangkan gingival overgrowth yang terjadi tanpa

melibatkan tindakan bedah.

Disini disarankan, perlunya meningkatkan pemahaman mengenai gambaran

klinis dan gambaran histologik gingival overgrowth akibat pemakaian siklosporin

pada pasien transplantasi ginjal serta diperhatikan juga faktor-faktor yang diduga

yang turut berperan di dalam terjadinya gingival overgrowth. Disamping itu, perlunya

kerjasama antara dokter dan dokter gigi dalam pencegahan dan perawatan gingival

overgrowth pada pasien transplantasi ginjal.

(44)

DAFTAR RUJUKAN

1. Bulut S, Alaaddinoglu EE, Bilezikçi B, Demirhan B, Moray Gokhan.

Immunohistochemical Analysis of Lymphocyte Subpopulations in Cyclosporin A-Induced Gingival Overgrowth. J Periodontol 2002; 73: 892-9.

2. Costa FO, Ferreira SD, Costa JE, Oliveira AMSD, Cota LOM. Demographic,

Pharmacologic, and Periodontal Variables for Gingival Overgrowth in Subjects Medicated With Cyclosporin in the Absence of Calcium Channel Blockers. J Periodontol 2007; 78: 254-61.

3. Vescovi P, Meleti M, Manfredi M, Merigo E, Pedrazzi G.

Cyclosporin-Induced Gingival Overgrowth: A Clinical-Epidemiology Evaluation of 121 Italian Renal Transplant Recipients. J Periodontol 2005; 76: 1259-64.

4. Greenberg KV, Armitage GC, Shiboski CH. Gingival Enlargement Among

Renal Transplant Recipients in the Era of New-Generation Immunosuppressants. J Periodontol 2008; 79: 453-60.

5. Afonso M, Oliveira Bello V de, Shibli JA, Sposto MR. Cyclosporin

A-Induced Gingival Overgrowth in Renal Transplant Patients. J Periodontol

2003; 74: 51-6.

6. Bustos DA, Grenón MS, Benitez M, Boccardo G de, Pavan JV, Gendelman H.

Human Papillomavirus Infection in Cyclosporin-Induced Gingival Overgrowth in Renal Allograft Recipients. J Periodontol 2001; 72: 741-4.

7. Bulut S, zdemir BH. Apoptosis and Expression of Caspase-3 in

Cyclosporin-Induced Gingival Overgrowth. J Periodontol 2007; 78: 2364-8.

8. Drozdzik A, Kurzawski M, Kozak M, Banach J, Drozdzik M. SPARC Gene

Polymorphism in Renal Transplant Patients With Gingival Overgrowth. J

Periodontol 2007; 78: 2185-9.

9. Kurzawski M, Drozdzik A, Dembowska E, Pawlik A, Banach J, Drozdzik M.

Matrix Metalloproteinase- 1 Gene Polymorphism in Renal Transplant Patients With and Without Gingival Enlargement. J Periodontol 2006; 77:

1498-502.

10.Radwan-Oczko M, Boraty ska M, Zi tek M, Zol dziewska M, Jonkisz A. The

Relationship of Transforming Growth Factor- ß1 Gene Polymorphism, Its Plasma Level, and Gingival Overgrowth in Renal Transplant Recipients Receiving Different Immunosuppressive Regimens. J Periodontol 2006; 77:

(45)

11.Hernández G, Arriba L et al. Conversion from Cyclosporin A to Tacrolimus as

a Non-Surgical Alternative to Reduce Gingival Enlargement: A Preliminary Case Series. J Periodontol 2003; 74: 1816-23.

12.Langlais RP, Miller CS. Atlas Berwarna: Kelainan Rongga Mulut Yang

Lazim. Jakarta : Hipokrates, 1998 : 24.

13.Lin K, Guilhoto LMFF, Yacubian EMT. Drug-Induced Gingival Enlargement

– Part II. Antiepileptic Drugs: Not Only Phenytoin is Involved. J Epilepsy

Clin Neurophysiol 2007; 13: 83-8.

14.Oliveira Costa F de, Ferreira SD, Miranda Cota LO de, Costa JE da, Aguiar MA. Prevalence, Severity, and Risk Variables Associated With Gingival

Overgrowth in Renal Transplant Subjects Treated Under Tacrolimus or Cyclosporin Regimens. J Periodontol 2006; 77: 969-75.

15.Hernández G, Arriba L, Lucas M, Andrés A de. Reduction of Severe Gingival

Overgrowth in a Kidney Transplant Patient by Replacing Cyclosporin A With Tacrolimus. J Periodontol 2000; 71: 1630-6.