SKRIPSI
DIANI MEGA SARI
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK
TEMULAWAK(
Curcuma xanthorrhiza
Roxb.)
SEBAGAI ADJUVAN TERAPI VALSARTAN
TERHADAP HISTOPATOLOGI JANTUNG
PADA MENCIT JANTAN (
Mus musculus
)
YANG DIINDUKSI HIPERTENSI
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
ii
Lembar Pengesahan
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK TEMULAWAK
(
Curcuma xanthorrhiza
Roxb
.
) SEBAGAI ADJUVAN TERAPI
VALSARTAN TERHADAP HISTOPATOLOGI JANTUNG
PADA MENCIT JANTAN (
Mus musculus
)
YANG DIINDUKSI HIPERTENSI
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang
2015
Oleh :
DIANI MEGA SARI
NIM : 201110410311056
Disetujui oleh :
Pembimbing I Pembimbing II
Dra. Lilik Yusetyani, Apt., Sp. FRS dr. Dian Yuliarta Lestari, Sp.PA
iii
Lembar Pengujian
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK TEMULAWAK
(
Curcuma xanthorrhiza
Roxb
.
) SEBAGAI ADJUVAN TERAPI
VALSARTAN TERHADAP HISTOPATOLOGI JANTUNG
PADA MENCIT JANTAN (
Mus musculus
)
YANG DIINDUKSI HIPERTENSI
SKRIPSI
Telah diuji dan dipertahankan di depan tim penguji
Pada tanggal 29 Juli 2015
Oleh :
DIANI MEGA SARI
NIM : 201110410311056
Tim Penguji :
Penguji I Penguji II
Dra. Lilik Yusetyani, Apt., Sp. FRS dr. Dian Yuliarta Lestari, Sp.PA NIP . 11407040450 NIP. 11308090462
Penguji III Penguji IV
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirrohim
Assalamualaikum warohmatullahi wabaraokatuh
Puji syukur tercurahkan kepada Allah SWT, Tuhan semesta alam karena berkat rahmat dan hidayahnya, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul Pengaruh Pemberian Ekstrak Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.)
Sebagai Adjuvan Terapi Valsartan Terhadap Histopatologi Jantung Pada
Mencit Jantan (Mus musculus) Yang Diinduksi Hipertensi.
Skripsi ini diajukan untuk memenuhi persyaratan dalam mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang, dalam penyusunan skripsi ini penulis tidak terlepas dari peranan pembimbing dan bantuan dari seluruh pihak. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. Allah SWT, Tuhan semesta alam yang memberikan rahmat, nikmat dan hidayahnya kepada umatnya, Rasulullah SAW, yang sudah menuntun kita menuju jalan yang lurus.
2. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., M.Kep., Sp.Kom selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah
memberikan kesempatan penulis belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
3. Ibu Nailis Syifa’, S.Farm.,M.Sc.,Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi sekaligus Dosen Wali Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan motivasi dan kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
v
5. Ibu Siti Rofida, S.Si., M.Farm., Apt. dan Ibu Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS selaku Dosen Penguji yang telah banyak memberikan saran dan masukan serta motivasi demi kesempurnaan skripsi ini.
6. Untuk semua para bapak dan ibu dosen Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang, yang telah memberikan waktunya untuk mengajarkan ilmu-ilmu yang sangat bermanfaat.
7. Ibu Sendy Lia Yunita, S.Farm., Apt yang telah bersusah payah membantu jalannya ujian skripsi sehingga kami dapat melaksanakan ujian skripsi dengan baik beserta Staff Tata Usaha Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang terima kasih karena telah banyak membantu dalam hal administrasi.
8. Orang tua tercinta Bapak Budi Irianto,S.H dan Ibu Murlini, S.Pd yang tiada hentinya memotivasi dalam segala hal, dengan sabar mendoakan untuk kesuksesan putrinya. Terima kasih banyak atas didikan, kerja keras, dan kasih sayang yang diberikan.
9. Buat kakak dan adik tersayang (Jarwo Permana Putra, S.E.,Ak. dan Drana Salsabila) yang memotivasi penulis untuk jadi yang lebih baik lagi.
10.Teman-teman seperjuangan team skripsi ―CURCUMIN‖ Vita, Bela, Putri, Reny, Opik, Priyadi, Ilham, ka Wawan, ka Mutia, dan anggota lainnya,
terimakasih banyak buat semangat, saran, masukan, bantuan dan kerjasamanya selama ini. Kalian luar biasa, sedih aja tetap bahagia apalagi saat bahagia.
11.Buat teman piknik dan seperjuangan Eya, Aisyah, Wildan, Yolla, Lina, yang selalu senang sedih bersama selama 4 tahun perkuliahan.
12.Teman-teman Farmasi B dan Teman-teman Farmasi 2011 terima kasih atas kebersamaannya selama 4 tahun terakhir ini.
13.Teman sekamar tersayang Risma Yulita terimakasih atas bantuan saran dan semangatnya selama 4 tahun.
vi
15.Untuk semua pihak yang belum disebutkan namanya, penulis mohon maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semua keberhasilan ini tak luput dari bantuan, doa yang telah kalian semua berikan.
Jasa dari semua pihak yang telah membantu dalam penelitian ini, penulis tidak mampu membalas dengan apapun. Semoga amal baik semua pihak mendapat imbalan dari Allah SWT. Akhir kata penulis berharap semoga penelitian ini bermanfaat bagi berbagai pihak dan menambah wawasan serta memperluas pola pikir sebagai seorang farmasis.
Malang, Peneliti,
vii
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
RINGKASAN ... vii
ABSTRAK ... ix
ABSTRACK ... x
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Tinjauan Hipertensi ... 5
2.1.1 Definisi Hipertensi ... 5
2.1.2 Epidemiologi Hipertensi ... 5
2.1.3 Etiologi Hipertensi ... 6
2.1.3.1 Hipertensi Essensial ... 6
2.1.3.2 Hipertensi Sekunder ... 6
2.1.4 Manifestasi Klinik Hipertensi ... 7
2.1.5 Klasifikasi dan Kriteria Hipertensi ... 7
2.1.6 Patofisiologi Hipertensi ... 8
2.1.7 Komplikasi Hipertensi ... 11
2.2 Tinjauan Jantung ... 12
viii
2.3 Hubungan antara Hipertrofi dengan Histologi Jantung ... 14
2.3.1 Patofisiologi ... 14
2.3.2 Histologi Jantung ... 16
2.4. Penatalaksanaan Terapi pada Hipertensi ... 18
2.4.1Terapi Non Farmakologi ... 18
2.4.2 Terapi Farmakologi ... 18
2.4.3 Tinjauan Valsartan ... 21
2.5 Obat Tradisional ... 23
2.6 Tinjauan Temulawak ... 25
2.6.1 Klasifikasi... 26
2.6.2 Kandungan Kimia ... 26
2.6.3 Curcumin ... 26
2.6.3.1 Sifat Kimia dan Stabilitas ... 27
2.6.3.2 Khasiat dan Manfaat Curcumin ... 28
2.7 Metode Ekstraksi ... 29
2.7.1 Pelarut ... 30
2.7.2 Etanol ... 31
2.7.3 Kromatografi ... 31
2.8 Penginduksi L-NAME ... 31
2.9 Hewan Coba Mencit ... 33
2.9.1 Klasifikasi Hewan Coba ... 33
2.9.2 Karakteristik ... 34
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 36
3.1 Kerangka Konseptual ... 36
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual ... 37
3.3 Hipotesis ... 38
BAB IV METODE PENELITIAN ... 39
4.1 Rancangan Penelitian ... 39
4.1.1 Jenis Penelitian ... 39
4.1.2 Jumlah Sampel ... 39
4.2 Variabel Penelitian ... 40
ix
4.2.2 Definisi Operasional Variabel ... 40
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ... 42
4.4 Subyek Penelitian... 42
4.4.1 Kriteria Inklusi ... 43
4.4.2 Kriteria Eksklusi ... 43
4.5 Prosedur Penelitian ... 43
4.5.1 Pembuatan Ekstrak Temulawak ... 43
4.5.2 Penginduksi Hipertensi ... 45
4.5.3 Pemberian Terapi ... 45
4.5.4 Pembuatan Preparat Histopatologi Organ Jantung ... 45
4.5.5 Pengamatan Preparat Histopatologi Organ Jantung ... 45
4.6 Alat dan Bahan ... 46
4.6.1 Alat ... 46
4.6.2 Bahan ... 46
4.7 Alur Penelitian ... 47
4.8 Analisis Data ... 47
BAB V HASIL PENELITIAN ... 49
5.1 Hasil Penelitian ... 49
5.1.1 Massa Otot Jantung Mencit Jantan (Mus musculus) ... 49
5.1.2 Ketebalan Ventrikel Kiri ... 50
5.2 Analisis Data ... 52
5.2.1 Uji Normalitas ... 52
5.2.2 Uji Homogenitas ... 53
5.2.3 Uji One Way Anova ... 53
5.2.4 Uji Post Hoc LSD ... 54
5.2.5 Uji Pearson Correlation ... 54
BAB VI PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN ... 55
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 60
7.1 Kesimpulan ... 60
7.2 Saran ... 60
DAFTAR PUSTAKA ... 61
x
DAFTAR TABEL
Tabel II.1 Klasifikasi Tekanan Darah ... 8
Tabel II.2 Profil farmakokinetik golongan obat ARB ... 20
Tabel II.3 Karakteristik Mus musculus ... 34
Tabel V.1 Hasil Penimbangan ... 49
Tabel V.2 Hasil Ketebalan Ventrikel Kiri ... 50
Tabel V.3 Uji Normalitas Shapiro-Wilk ... 53
Tabel V.4 Uji Homogenitas Levene Test ... 53
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Perbedaan efek stimulasi reseptor AT1dan AT2 ... 9
Gambar 2.2 Renin-angiotensin-aldosterone system ... 11
Gambar 2.3 Struktur jantung dan Sirkulasi Darah pada Jantung ... 13
Gambar 2.4 Sinyal utama dan mediator umum renovasi kardiomiosit .... 16
Gambar 2.5 Patologi hypertrophic cardiomyopathy ... 17
Gambar 2.6 Ketebalan Otot Jantung Bagian Ventrikel Kiri ... 18
Gambar 2.7 Kerja obat pada sistem renin-angiotensin-aldosteron ... 22
Gambar 2.8 Struktur Kimia Valsartan ... 22
Gambar 2.9 Tanaman Temulawak ... 25
Gambar 2.10 Struktur kimia Curcuminoid ... 27
Gambar 2.11 Curcumin menghambat aktivitas p300 HAT ... 29
Gambar 2.12 Mekanisme L-NAME induksi Hipertensi ... 32
Gambar 2.13 Mus musculus ... 33
Gambar 3.1 Kerangka Konsep ... 36
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ... 39
Gambar 4.2 Diagram alir ekstraksi kurkumin ... 44
Gambar 4.3 Alur Skema Penelitian ... 47
Gambar 5.1 Grafik Rata-Rata Massa Otot Jantung ... 50
Gambar 5.2 Grafik Rata-Rata Ketebalan Ventrikel Kiri ... 51
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Daftar Riwayat Hidup ... 68
2. Perhitungan Dosis dan Preparasi Sediaan ... 69
3. Surat Determinasi Temulawak ... 71
4. Surat Keterangan Kelaikan Etik ... 72
5. Surat Keterangan Pembacaan Patologi Anatomi ... 73
6. Surat Pernyataan ... 74
7. Analisis Statistika ... 75
xiii
DAFTAR SINGKATAN
ACE = Angiotensin Converting Enzim
ANG II = Angiotensin II
ARB = Angiotensin Renin Blocker
AT1-R = Angiotensin II Receptor Type 1
AT2-R = Angiotensin II Receptor Type 2
BP = Blood Pressure
cAMP = Cyclic Adenosine Monophosphate
CHF = Chronic heart failure
CO = Cardoac Output
CVD = Cardiovarcular Disease
DASH = Dietary Approaches to Stop Hypertension
ERK = Extracellular Regulated Kinase
ESH = European Society of Hypertension
HAT = Histone Asetyltransferase
HCM = Hypertrophyc Cardiomyophaty
HE = Hematoxylin Eosin
HF = Heart Failure
HHD = Hypertension Heart Disease
IGF-1 = Insulin Growth Factor type 1
IL-1 = Interleukin-1
IL-6 = Interleukin-2
JNC = Joint National Comittee
JNK = c-Jun N-terminal kinase
L-Name = Nω-nitro-L-arginine methyl ester
LV = Left Ventricle
LVH = Left Ventricle Hypertrophy
MAPK = Mitogen Activated Protein Kinases
M-TOR = Mammalian Target of Rapamycin
NADH = Nicotinamida Adenin Dinukleotida Hydrogen
NADPH = Nicotinamida Adenin Dinukleotida Phosphate
NFAT = Nuclear Factor of Activated T cell
Nf-kB = Nuclear factor-kappaB
NO = Nitric Oxide
NOS = Nitrous Oxide System
P13-akt/PKB = Phosphatidylinositol 3 kinase-aktivasi
PKC = Protein Kinase C
RAAS = Renin-Angiotensin Aldosterone System
ROS = Reactive Oxygen Species
SV = Stroke Volume
SVR = Systemic Vascular Resisten
TGF-β = Transforming Growth Factor-β
TNF-α = Tumor Necrosis Factor- α
xiv
DAFTAR PUSTAKA
[MENKES] Menteri Kesehatan Republik Indonesia., 1992 Pedoman Fitofarmaka Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Nomor 761. Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan. Jakarta.
[RISKESDAS] Riset Kesehatan Dasar., 2013. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI. Kepala Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. Jakarta.
Adeniran I., MacIver D.H, Zhang H., 2014. Myocardial Electrophysiological, Contractile and Metabolic Properties of Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from Modelling. University of Manchester and Taunton & Somerset Hospital.
Aggarwal B.B. dan Harikumar K.B., 2009. Potential Therapeutic Effects of Curcumin, the Anti-inflammatory Agent, Against Neurodegenerative, Cardiovascular, Pulmonary, Metabolic, Autoimmune and Neoplastic Diseases. Int J Biochem Cell Biol, 41(1): 40–59.
Bernard M.Y., Tommy T.C., 2012. Nice new hypertension guidelines. Baishideng , Vol. 2(5), pp: 45-49, ISSN 2220-3168.
BHS., 2008. Drug Classes. British hypertension Society.
Biala A., 2011. Molecular Mechanisms Of Hypertension-Induced Heart Failure Experimental studies with special emphasis on local renin-angiotensin system, cardiac metabolism and levosimendan. Finland: Academic Dissertation Medical Faculty.
Bisping E., Wakula P., Poteser M., Heinzel F.R., 2014. Targeting Cardiac Hypertrophy: Toward a Causal Heart Failure Therapy. J Cardiovasc Pharmacol, Vol 64, pp:293–305.
Bissessor N., White H., 2007.Valsartan in the treatment of heart failure or left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Vascular Health and Risk Management, Vol. 3(4) 425–430.
Chosdu R., 2008. Gamma Radiation Processing On Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb) and Other Zingiberaceae. Jurnal Ilmiah Aplikasi Isotop dan Radiasi A Scientific Journal for The Applications of Isotopes and Radiation, ISSN 1907-0322, Vol. 4 No. 2.
xv
Dewi, I.A.L.P., Damriyasa, I.M., Dada, I.K.A., 2013. Bioaktivitas Eksrak Daun Tapak Dara (Catharanthus roseus) Terhadap Periode Epitalisasi Dalam Proses Penyembuhan Luka Pada Tikus Wistar. Indonesia Medicus Veterinus, pp. 58-75.
Dewoto H.R., 2007. Pengembangan Obat Tradisional Indonesia Menjadi Fitofarmaka. Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 7.
DiPiro J.T., Robert L., Talbert., Gary C. Yee., Gary R. Matzke., Barbara G. Wells., L. Michael Posey., 2008. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach 7th Edition. McGrawHill.
Efendi D., 2003. Korelasi Dispersi QT dengan Hipertrofi Ventrikel Kiri pada Penderita Hipertensi. USU digital library.
Ellis Nihayati E., Wardiyati T., Retnowati R., Soemarno., 2013. THE CURCUMIN CONTENT OF TEMULAWAK (Curcuma xanthorriza Roxb.) RHIZOME AS AFFECTED BY N, K AND MICRONUTRIENTS B, Fe, Zn. AGRIVITA VOLUME 35 No. 3, ISSN : 0126-0537, pp:218-225.
Emilan T., Kurnia A., Utami B., Diyani L.N., Maulana A., 2011. KONSEP HERBAL INDONESIA: PEMASTIAN MUTU PRODUK HERBAL. Universitas Indonesia.
Ery Leksana., 2011. Pengelolaan Hemodinamik. CDK 188, vol. 38 no. 7.
Fauzana Dianita Laila, 2010. Perbandingan Metode Maserasi, Remaserasi, Perkolasi dan Reperkolasi Terhadap Rendemen Ekstrak Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb). Bogor: Skripsi, Institut Pertanian Bogor.
Ghonimi W, Abuel-Atta AA, Bareedy MH and Balah A., 2014. Left Ventricles of the Mature Camel Heart (Camelus dromedaries) with Special References to the Structure and Distribution of the Purkinje Cardiomyocytes: Microanatomy. J Cytol Histol, Vol. 5, ISSN:2157-7099.
Ghosh, M.N., 1971. Fundamental of Experimental Pharmacology. Scientific Book Agency, Calcutta, p. 85.
Giles T.D., Barry J., Materson, Jay N., Cohn, John B., Kostis., 2009. Definition and Classification of Hypertension: An Update. The Journal Of Clinical Hypertension, Vol. 11 No. 11 pp 611–614.
xvi
Grynkiewicz G. and Ślifirski P., 2012. Curcumin and curcuminoids in quest for medicinal status. Acta Biochimica Polonica (ABP)., Vol. 59, No 2 pp: 201–212.
Guyton A.C., Hall J.E, 2006. TEXTBOOK OF MEDICAL PHYSIOLOGY 7th Edition. Elsevier saunders.
Halim M.R., Zabri T., Ismail S., Mahmud R., 2012. Standardization and Phytochemical Studies Of Curcuma xanthorriza Roxb. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, ISSN- 0975-1491 Vol 4, Issue 3.
Hlavackova L., Janegová A., Uličná O., Janega P., Černá A.,Babál P., 2011. Spice up the hypertension diet - curcumin and piperine prevent remodeling of aorta in experimental L-NAME induced hypertension. Nutrition & Metabolism, 8:72.
Hong Liang Li et al., 2008. Curcumin Prevents and reverses murine cardiac hypertrophy. The Journal of Clinical Investigation, Vol. 118 No. 3, pp 879-893.
Ilyas Sadeli., 2011. TEKANAN DARAH TINGGI (Hipertensi) http://akfarsam.ac.id/ Diakses pada tanggal 5 September 2014.
Izzo J.L. and Gradman A.H., 2004. Mechanisms and management of hypertensive heart disease: from left ventricular hypertrophy to heart failure. Elsevier Saunders, pp 1257–1271.
Jensen C.E., Santos R.A.S., Denadai A.M.L., Cynthia F.F.S., Braga A.N.G.,
Sinisterra R.D., 2010. Pharmaceutical Composition of Valsartan: β
-Cyclodextrin: Physico–Chemical Characterization and Anti-Hypertensive Evaluation. Molecules, 15, 4067-4084, ISSN 1420-3049.
Kahan T., Bergfeldt L., 2005. Left Ventricular Hypertrophy In Hypertension: Its Arrhythmogenic Potential. Heart Vol.91, pp: 250–256.
Kapakos G., Youreva V., Srivastava A.K., 2012. Cardiovascular Protection By Curcumin: Molecular Aspect. Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, Vol. 49, pp: 306-315.
Katanasaka Y., Sunagawa Y., Hasegawa K., Morimoto T., 2013. Application of Curcumin to Heart Failure Therapy by Targeting Transcriptional Pathway in Cardiomyocytes. Biol Pharm., Vol. 36(1) 13–17.
xvii
Kent Scientefic., 2014. Normal Range For Blood Pressure In Mice and Rats. https://www.kentscientific.com/Products/Specs/SpecPopUp.asp?Mode=F AQ&SpecId=181 Diakses pada 10 September 2014.
Klabunde RE. Cardiovascular Pharmacology Concepts : Angiotensin Converting Enzime (ACE) Inhibitor. 2010. http://cvpharmacology.com/vasodilator/ACE.htm diakses tanggal 20 September 2014.
Klabunde RE., 2010. Cardiovascular Physiology Concept.http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP001.htm Diakses 18 Oktober2014.
Košťalovaa D., Bezakovab L., Račkovac L., Mošovskaa S., Šturdika E., 2013. Therapeutic potential of curcumin in medicinal chemistry. Acta Chimica Slovaca, Vol. 6, No. 1, 2013, pp. 89—99.
Kukongviriyapan U., Pannangpetch P., Veerapol K., Donpunha W., Sompamit K., Surawattanawan P., 2014. Curcumin Protects against Cadmium-Induced Vascular Dysfunction, Hypertension and Tissue Cadmium Accumulation in Mice. Nutrients6, 1194-1208, ISSN 2072-6643.
Mancia G., Fagard R.R., Narkiewicz K., Zanchetti J.R.A., Michael Bo¨ hm., Christiaens T., Cifkova R., Backer G.D., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F., 2013. TheTask Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). ESH and ESC Guidelines, Vol.31:1281–1357.
Martin J., 2008. Hypertension Guidelines: Revisiting the JNC 7 Recommendations. The Journal of Lancaster General Hospital, Vol. 3 No. 3.
McKay P., 2010. An Introduction to
Chromatography.http://www.accessexcellence.org Diakses pada tanggal 15 september 2014
Moser M., 1997. Yale University School of Medicine Heart Book. Chapter 12, pp 149-165.
Nafrialdi., 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Departemen Farmakologi dan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, ISBN 978-979-16104-0-7.
xviii
Dysfunction In Hypertensive Heart Disease: An Overview. Nagoya J. Med. Sci. 73. 91-105.
Nakmareong S., Upa K., Poungrat P., Wanida D., Veerapol., Bunkerd K., Kwanjit., Chada., 2011. Antioxidant and vascular protective effects of curcumin tetrahydrocurcumin in rats with L-NAME-induced hypertension. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol., pp. 519-529.
Neal M.J., 2005. At a Glance Farmakologi Medis Ed. 5. EMS.
Nishikawa K., Mikoto Y., Masatoshi K., Norio I., Kikuo I., Kohji M., and Fumitaka O., 2006. Left ventricular hypertrophy in mice with a cardiac-specific overexpression of interleukin-1.American Physiological Society Journal.
Novartis, 2001. Diovan® (Valsartan) Congestive Heart Failure. Advisory Committee Briefing Document, Page 1, val 489, valsartan-CHF.
Nurcholis W., Ambarsari L., Sari N.L.P.E.K., Darusman L.K., 2012. Curcuminoid Contents, Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Curcuma xanthorrhiza RoxB. and Curcuma domestica Val. Promising Lines From Sukabumi of Indonesia. Prosiding Seminar Nasional Kimia Unesa, ISBN : 978-979-028-550-7, pp: 284-292.
OHB., 2008. Work and Hypertension. Government Logistics Department, 114.
Oparil S., Zaman M.A., Calhoun D.A., 2003. Pathogenesis of Hypertension. American College of Physicians Internal medicine, 139:761-776.
Oxidative Stress. Bentham Science , Vol 6, pp:298-308.
Pacurari M., Kafoury R, Tchounwou P.B, Ndebele K., 2014. The Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Vascular Inflammation and Remodeling. International Journal of Inflammation, Volume 2014, 13 pages.
Plantamor., 2012. Temu Lawak Curcuma Xanthorrhiza Roxb. http://www.plantamor.com/index.php?plant=427. Diakses tanggal 4 September 2014.
Ramdja F., Aulia R.M.A, Mulya P., 2009. Ekstraksi Kurkumin dari Temulawak dengan Menggunakan Etanol. Jurnal Teknik Kimia, No. 3, Vol. 16.
Riska P., 2010. Kajian Kadar Kurkuminoid, Total Fenol dan Aktivasi Antioksidan Ekstrak Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.) pada Berbagai Teknik Pengeringan dan Proporsi Pelarutan. Surakarta: Skripsi Jurusan/Program Studi Teknologi Hasil Pertanian.
xix
Rohilla A., Kumar P., Rohilla S., Kushnoor A., 2012. Cardiac Hypertrophy: A Review on Pathogenesis and Treatment. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 4(3): 164-167, ISSN 0975-248X.
Sari D.L.N., Cahyono B., Kumoro A.C., 2013. Pengaruh Jenis Pelarut pada Ekstraksi Kurkuminoid dari Rimpang Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.). Vol 1 No 1, Hal 101 – 107.
Sawada T., Yamada H., Dahlo B., Matsubara H., 2009. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. European Heart Journal, Vol. 30, 2461–2469.
Siddiqui, N., Husain, A., Chaudhry, L., Alam, M.S., Mitra, M., Bhasin, P.S., Pharmacological and Pharmaceutical Profile of Valsartan: A Review. Journal of Applied Pharmaceutical Science, pp 12-19, 1-8.
Silverstein R.L, Ram C.V.S., 2005. Angiotensin-receptor blockers:Benefits beyond lowering blood pressure. Cleveland Clinic Journal Of Medicine, Volume 72, Number 9, pp : 825-832.
Sina, Y.M., 2013. Sejuta Khasiat Herbal Temulawak. Yogyakarta :Diandra Pustaka.
Srivastava M., 2010. Modulation of Gi Proteins in Hypertension: Role of Angiotensin II and Oxidative Stress. Bentham Science Publishers Ltd,
pp 298-305,1-8.
Sultana R., Sultana N., Rashid A., Rasheed S.Z, Ishaq M.A.M, Samad A., 2010. Cardiac Arrhythmias and Leftv Ventricular Hypertrophy In Systemic Hypertension. J Ayub Med Coll Abbottabad, 22(4).
Susanti, A.D., Ardiana, D., Gumelar, G., Bening, Y., 2012. Polaritas Pelarut Sebagai Pertimbangan Dalam Pemilihan Pelarut Untuk Ekstraksi Minyak Bekatul Dari Bekatul Varietas Ketan (Oriza Sativa Glatinosa). SimposiumNasional RAPI XI FT UMS-2012, pp 2.
Terra S.G., 2003. Angiotensin Receptor Blockers. American Heart Association, ISSN: 1524-4539.
Touyz R.M., 2012. New insights into mechanisms of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens , Vol.21:119–121.
xx
Warianto C., 2011. Sistem sirkulasi darah dalam tubuh manusia. http://skp.unair.ac.id/repository/GuruIndonesia/sistemsirkulasidar_Chaidar Warianto_43.pdf Diakses pada tanggal 8 September 2014.
Weber M.A., Schiffrin E.L., White W.B., Mann S., Lindholm L.H., Kenerson J.G., Flack, J.M., Carter B.L., Materson B.J., Ram C.V.S., Cohen D.L., Cadet J.D., Charles R.R.J., Taler S., Kountz D., Townsend R.R., Chalmers J., Ramirez A.J., Bakris G.L., Wang J., Schutte A.E., Bisognano J.D., Touyz R.M., Sica D., Harrap S.B., 2013. Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. American Society of Hypertension (ASH).
Wessels A. and Sedmera D., 2003. Developmental anatomy of the heart: a tale of mice and man. Physiol Genomics, 15: 165–176.
WHO., 2000. General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine. Geneva.
WHO., 2005. Clinical Guidlines for The Management of Hypertension. EMRO Technical Publication Series 29, ISSN : 1020-0428.
WHO., 2005. National policy on traditional medicine and regulation of herbal medicines. Geneva, ISBN 92 4 159323 7.
WHO., 2013. A global brief on hypertension. Director-General World Health Organization.
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hipertensi merupakan penyakit kardiovaskular yang ditandai dengan meningkatnya tekanan darah (Giles et al, 2009). Menurut ESH dan ESC Guidelines (2013), dikatakan hipertensi jika tekanan darah di atas normal yaitu
sistolik dan diastoliknya ≥ 140/90 mmHg. Penyakit ini salah satu penyakit tidak
menular yang menyebabkan angka kematian di dunia meningkat. Hal tersebut menjadi problem kesehatan dunia, dikarenakan angka kematian penyakit tidak menular telah menggeser angka kematian dari penyakit menular (WHO, 2013).
Di seluruh dunia, sekitar 40% dari orang dewasa berusia 25 dan di atasnya
telah didiagnosis memiliki hipertensi, jumlah dengan kondisi tersebut sekitar 600 juta di tahun 1980, dan meningkat menjadi 1 miliar pada tahun 2008 (WHO, 2013). Di Indonesia penderita hipertensi pada umur ≥18 tahun yaitu sebesar 25,8% (Riskesdas, 2013). Dalam sebagian besar kasus yang teridentifikasi, lebih dari 90% penyebab tekanan darah tinggi tidak diketahui. Hal ini disebut hipertensi primer atau esensial. Sedangkan, 10% lainnya merupakan pasien hipertensi yang diakibatkan oleh gangguan lain atau efek penggunaan obat. Jenis hipertensi tersebut yaitu hipertensi sekunder (Moser,1997; Oparil et al, 2003).
Peningkatan cardiac output dan aktivasi neurohormonal seperti faktor-faktor vasokontriksi adalah pemicu yang paling utama pada hipertensi, yang menyebabkan hipertrofi patologis dan transisi dari hipertrofi jantung ke gagal jantung. Aktivitas neurohormonal yang berperan pada hipertensi yaitu Renin Angiotensin-Aldosteron-Sistem (RAAS). RAAS mengatur keseimbangan natrium, volume cairan ekstraseluler, resistensi pembuluh darah, dan tekanan darah arteri. Mekanisme RAAS terhadap pengaturan tekanan darah yaitu membentuk Angiotensinogen. Angiotensinogen melalui aktivitas enzim renin yang diproduksi oleh ginjal membentuk angiotensin I, yang kemudian menjadi angiotensin II melalui ACE. Angiotensin II inilah yang menyebabkan peningkatan BP (Blood Pressure) melalui efek vasokonstriksinya. Angiotensin II mengikat 2
jenis reseptor dipermukaan sel yaitu reseptor ATI dan reseptor AT2. Angiotensin
2
stress oksidatif, dan apoptosis serta mempercepat hipertrofi jantung dan fibrosis. Sedangkan AT2R tidak berpengaruh besar untuk memberikan efek tersebut (Biala,
2011).
Komplikasi yang terjadi pada penderita hipertensi dapat merusak organ, seperti mata, otak, jantung, dan ginjal (Touyz, 2012). Kerusakan pada jantung termasuk pada Hypertension Heart Disease (HHD). Hypertension Heart Disease (HHD) meliputi, arteri koroner disease, aritmia jantung, dan Chronic Heart Failure (CHF). Hypertension Heart Disease (HHD) mengakibatkan kekakuan pada aorta karena kecepatan pada tekanan darah dan aliran darah di aorta. Hal ini meningkatkan LV afterload dan menjadi Left Ventricle Hypertrophy (LVH). Left Ventricle Hypertrophy (LVH) merupakan awal terjadinya komplikasi hipertensi pada organ jantung (Nagata and Hattori, 2011). Hipertrofi pada ventrikel kiri, secara histologi merupakan hipertrofi otot jantung pada lapisan dinding bagian miokardium (GhonimiW et al, 2014), yang disertai peningkatan massa otot jantung (Robbins and Kumar, 1995). Dinding ventrikel kiri dapat mengalami penebalan lebih dari 2,5 cm dan berat jantung meningkat mencapai 500-700 gram pada manusia (Robbins and Kumar, 1995).
Modifikasi pola hidup dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas komplikasi hipertensi pada organ jantung. Diet dengan cara DASH yaitu pola diet
yang menekankan makan buah-buahan, sayuran, dan produk susu rendah lemak, mengurangi konsumsi lemak jenuh dan lemak total. Selain itu, mengurangi sodium, menghindari konsumsi alkohol, mengindari rokok, jauhi pikiran yang membuat stress dan berolahraga secara teratur dapat mengendalikan tekanan darah yang terlalu tinggi (Martin, 2008; Mancia et al, 2013).
3
Menurut Paolo Verdecchia (2010), Angiotensin Reseptor Blocker efektif sebagai terapi antihipertensi lini pertama. Angiotensin Reseptor Blocker (ARB) dapat mencegah resiko komplikasi hipertensi pada jantung dengan memperlambat perkembangan penyakit kardiovaskular. Mekanisme dari Angiotensin Reseptor Blocker (ARB) yaitu menghambat reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) yang
bertujuan untuk menurunkan tekanan darah. Secara teoritis, ARB merupakan antihipertensi yang multifungsi sehingga dapat mempengaruhi mekanisme penyakit pembuluh darah yang melibatkan sistem renin-angiotensin yang memberikan manfaat kardioprotektif dari ARB yang bekerja melalui reseptor AT1
blokade. Salah satu contoh obat golongan ARB yaitu valsartan (Verdecchia et al, 2010). Pada KYOTO HEART Studi di Jepang (2009), menyebutkan bahwa pemberian valsartan pada terapi hipertensi dapat mengurangi risiko tinggi komplikasi pada penyakit kardiovaskular. Hal ini didukung oleh penelitian Bisping et al (2014) yang mengatakan bahwa terapi antihipertensi golongan ARB yaitu valsartan dapat menginduksi regresi hipertrofi dan lebih efektif dalam mengurangi massa LV daripada ACE inhibitor (Bisping et al, 2014).
Di Indonesia merupakan salah satu negara yang mempunyai tanaman herbal sebagai obat tradisional. Salah satunya yaitu Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.). Zat aktif yang ada pada tumbuhan temulawak mempunyai berbagai
4
Hal ini karena adanya aktivitas dari NO yang meningkat akibat aktivitas dari antioksidan yang kuat dari kurkumin (Kukongviriyapan et al, 2014).
Berdasarkan data dan uraian di atas maka akan dilakukan penelitian histopatologi jantung setelah pemberian ekstrak temulawak sebagai adjuvan pada terapi valsartan terhadap mencit yang diinduksi hipertensi. Pengujian temulawak sejauh ini sebagai obat hipertensi masih belum banyak dilakukan. Oleh sebab itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui manfaat ekstrak temulawak terhadap penyakit kardiovaskular.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan suatu masalah, yakni apakah terdapat pengaruh pemberian ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.) sebagai adjuvan terapi valsartan terhadap histopatologi jantung mencit jantan (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi ?
1.3 Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui pengaruh pemberian ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.) sebagai adjuvan terapi valsartan terhadap histopatologi jantung mencit jantan (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi.
1.4 Manfaat Penelitian
Dari hasil penelitian ini diharapkan akan diperoleh informasi ilmiah tentang
