7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tumor Ganas Ovarium Tipe Epitel
Tumor ganas ovarium tipe epitel adalah kanker ginekologi yang paling fatal. Selain itu, tumor ganas ovarium tipe epitel dikenal sebagai “silent killer” karena biasanya tidak ditemukan gejala apapun sampai diketahui telah menyebar ke bagian tubuh lain. Secara klasik, tumor ganas ovarium tipe epitel akan menyebar di regio lokoregional via diseminasi peritoneal dan metastasis.9
8 Penyebab pasti tumor ganas ovarium tipe epitel belum diketahui namun multifaktorial. Teori terkait yaitu:9,10
1. Hipotesis incessant ovulation, teori ini menyatakan bahwa terjadi kerusakan pada sel-sel epitel ovarium untuk penyembuhan luka pada saat terjadi ovulasi. Proses penyembuhan sel-sel epitel yang terganggu dapat menimbulkan proses transformasi menjadi sel-sel tumor.
9 Stadium tumor ganas ovarium tipe epitel disusun menurut keadaan yang ditemukan pada operasi eksplorasi. Stadium tersebut menurut International Federation of Gynecologist and Oncologist (FIGO) sebagai berikut:9
Tabel 2.1 Stadium Tumor Ganas Ovarium Berdasarkan Kriteria FIGO
Stadium Karakteristik
IA Tumor terbatas pada 1 ovarium, kapsul intak, tidak terdapat tumor pada permukaan, tidak ada cairan asites
IB Tumor melibatkan kedua ovarium, lainnya seperti stadium IA IC Tumor terbatas pada 1 atau 2 ovarium
IC1 Surgical spill
IC2 Kapsul ruptur sebelum operasi atau tumor pada permukaan ovarium
IC3 Dijumpai sel malignan pada hapusan cairan peritoneal IIA Penyebaran pada uterus dan/atau pada tuba falopii IIB Penyebaran pada jaringan intraperitoneal pelvis
IIIA Terdapat keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal dan atau terdapat metastasis secara mikroskopis diluar rongga pelvis
IIIA1 Terdapat metastasis hanya sampai kelenjar getah bening retroperitoneal
IIIA1 (i) Metastasis ≤ 10 mm IIIA1(ii) Metastasis > 10 mm
10 pinggiran pelvis) dengan hasil positif kelenjar getah bening retroperitoneal
IIIB Terdapat keterlibatan makroskopis ≤ 2cm dengan hasil positif kelenjar getah bening retroperitoneal dan menyebar ke kapsul hati atau limpa
IIIC Terdapat keterlibatan makroskopis > 2cm dengan hasil positif kelenjar getah bening retroperitoneal dan menyebar ke kapsul hati atau limpa
IVA Efusi pleura dengan sitologi positif
IVB Metastasis ke dan parenkimal hati dan limfa, metastase ke organ – organ ekstraabdominal (termasuk kelenjar getah bening inguinal dan kelanjar getah bening di luar rongga abdomen)
Diagnosis tumor ganas ovarium tipe epitel:8,9 1. Anamnesis
11 lanjut gejala-gejala yang ditemukan umumnya berkaitan dengan adanya asites, metastasis ke omentum, atau metastasis ke usus. 2. Pemeriksaan fisik
Tanda paling penting adanya tumor ganas ovarium tipe epitel adalah ditemukannya massa tumor di pelvis. Bila tumor tersebut padat, bentuknya irregular dan terfiksir ke dinding panggul, keganasan perlu dicurigai. Bila di bagian atas abdomen ditemukan juga massa dan disertai asites, keganasan hampir dapat dipastikan. Cairan asites ini diyakini hasil dari peningkatan produksi cairan karcinomatous atau penurunan clearance oleh obstrusi saluran limfatik. Pada stadium lanjut, pemeriksaan abdomen bagian atas biasanya menunjukkan massa menandakan penggumpalan di omentum.10
3. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan darah rutin lengkap dan metabolik menunjukkan beberapa fitur khas. Sebagai contoh, 20 - 25 % pasien hadir dengan trombositosis (jumlah trombosit >400x109/L. Pemeriksaan serum CA-125 adalah biomaker untuk tumor ganas ovarium tipe epitel dengan kadar >35U/mL adalah abnormal. Hampir 50% pada Tumor ganas ovarium tipe epitel stadium awal dan >85% pada stadium lanjut ditemukan peningkatan kadar CA-125 11,14,18
4. Pemeriksaan radiologis
12 echogenik, besar (>5 cm), dan memiliki septa tebal dengan daerah nodularitas. CT scan diperlukan untuk panduan operasi dan menentukan metastasis. Namun, keakuratan CT scan sangat minim dalam membedakan massa ovarium jinak dan ganas. Dalam hal ini, transvaginal sonografi lebih bermanfaat.14,15
Tumor ganas ovarium tipe epitel epitelial berasal dari sel-sel mesothelial ovarium dan termasuk beberapa tipe sel: serosa, mucinous, endometrioid, clear cell, transisional sel, dan tidak berdiferensiasi. Tipe epitelial mencakup lebih dari 60% tumor jinak ovarium tipe epitel dan lebih dari 90% dari karsinoma ovarium. Sebanyak 35-40% adalah serosa, 6-10% musinosa, 15-25% endometrioid, 5% clear cell, dan <1% Brenner.
Tipe serosa secara mikroskopis memiliki sel-sel menyerupai epitelial di tuba fallopi pada tumor berdiferensiasi baik atau sel anaplastik dengan atipia nuklir yang berat pada tumor berdiferensiasi jelek.Tipe endometrioid biasanya berdiferensiasi jelek sehingga tidak dapat dibedakan dengan mudah dengan tipe serosa. Tipe musinosa mengandung sel epitelial terisi dengan musin, dan jinak. Sel ini mirip dengan sel di endoserviks dan sel intestinal. Tipe clear cell terlihat sel dengan glikogen yang terbanyak dan Hobnail cell pula memiliki nuklei yang menonjol jauh ke dalam kistik lumen luar dari batas jelas sitoplasma sel. 9,11,17,19
13 neoplasma. Metastasis adalah suatu proses kompleks di mana sel tumor memiliki karakteristik gen fenotipe metastasis ke target organ, mencakup reseptor kemokin CXCR4 yang dapat mengirimkan sinyal langsung kepada organ.4,5
Tumor ganas ovarium tipe epitel dapat menyebar dengan cara sebagai berikut:22
1. Penyebaran transcoelomic: dimulai apabila tumor telah menginvasi kapsul secara eksfoliasi. Pertama, sel-sel ganas dirilis ke dalam rongga peritoneum ketika tumor menembus melalui permukaan kapsul ovarium. Dengan mengikuti sirkulasi normal cairan peritoneal, implantasi dapat terjadi dan berkembang di mana saja di abdomen. Karakteristik unik dari tumor ganas ovarium tipe epitel adalah metastasis biasanya tidak menyusup ke dalam organ visceral tetapi berupa perlengketan di permukaan. Oleh karena itu, debulkingagresif dapat dilakukan dengan morbiditas yang wajar.
14 3. Penyebaran hematogen: jarang terjadi, bila ada dapat ditemukan di parenkim paru,hepar, otak atau ginjal pada 2-3% kasus. Sel-sel maligna dapat menyebar melalui pembuluh darah yang menyuplai ovarium sepanjang ligamentum infundibulopelvic yang berakhir di kelenjar getah bening para-aorta sampai ke tingkat pembuluh darah ginjal.
4. Transdiafragma: cairan asites yang mengandung sel-sel tumor ganas dapat menembus diafragma sebelah kanan sehingga mencapai rongga pleura. Implantasi sel-sel tumor ganas di rongga pleura akan menimbulkan efusi pleura. Penemuan sel tumor ganas pada cairan pleura merupakan salah satu kriteria menetapkan penderita tumor ganas ovarium tipe epitel berada di stadium IV. Perkembangan lansung dari tumor ganas ovarium tipe epitel yang semakin membesar dapat menyebabkan pertemuan tumor dengan peritoneum pelvis dan struktur yang berdekatan termasuk uterus, retrosigmoid kolon dan tuba fallopi. Biasanya, ini dikaitkan dengan indurasi atau pengerasan yang signifikan pada jaringan sekitarnya.
2.2. Tumor Jinak Ovarium Tipe Epitel
15 tumor, baik kecil maupun yang besar, kistik atau padat, jinak atau ganas yang berada di ovarium.8
Angka kejadian tumor jinak ovarium tipe epitel di dunia yaitu 7% dari populasi wanita, dan 85% bersifat jinak.Sedangkan angka kejadian di Indonesia tidak diketahui secara pasti dikarenakan pencatatan kasus yang kurang baik.Namun, diperkirakan prevalensi tumor jinak ovarium tipe epitel sebesar 60% dari seluruh kasus gangguan ovarium. Kistadenoma ovarii musinosum sebesar 40% dari seluruh kasus neoplasma ovarium. Frekuensi kistadenoma ovarii musinosum ditemukan Hariadi (1970) sebesar 27%, Gunawan (1977) menemukan 29,9%, Sapardan (1970) menemukan 37,2%, dan Djaswadi menemukan 15,1%. Frekuensi kistadenoma ovarii serosum ditemukan Hariadi dan Gunawan di Surabaya sebesar masing-masing 39,8% dan 28,5%. Di Jakarta Sapardan menemukan 20%, dan di Yogyakarta ditemukan Djaswadi sebesar 36,1%. Frekuensi kista dermoid ditemukan Sapardan sebesar 16,9%. Djaswadi menemukan 15,1%, Hariadi dan Gunawan masing-masing menemukan 11,1% dan 13,5%.22
16 Tumor jinak ovarium tipe epitel dilihat menurut klasifikasinya yaitu tumor jinak ovarium tipe epitel nonneoplastik dan tumor jinak ovarium tipe epitel neoplastik jinak maka pembagiannya adalah sebagai berikut:8,24,25 1. Tumor Nonneoplastik
a. Tumor akibat radang: termasuk disini abses ovarial, abses tubo-ovarial dan kista tubo-ovarial.
b. Kista folikel: berasal dari folikel de graff yang tidak sampai berovulasi atau dari beberapa folikel primer yang setelah bertumbuh di bawah pengaruh estrogen.
c. Kista korpus luteum: berasal atas sel-sel luteum yang berasal dari sel-sel teka dengan dinding berwarna kuning.
d. Kista lutein: berasal dari korpus luteum hematoma. Kista ini biasanya bilateral dan berukuran sangat besar akibat pengaruh hormon koriogonadotropin yang berlebihan.
e. Kista inklusi germinal: berasal dari invaginasi dan isolasi bagian-bagian terkecil dari epitel germinativum pada permukaan ovarium.
f. Kista endometrium: berasal dari proliferasi dari sel yang mirip dinding endometrium, umumnya berisi darah yang merupakan hasil peluruhan dinding saat menstruasi.
17 pemeriksaan mikroskopis akan tampak tunika yang tebal dan fibrotik.
2. Tumor neoplastik kistik
a. Kistoma ovarii simpleks: jenis kistadenoma serosum yang kehilangan epitel kelenjarnya terhubung dengan tekanan cairan dalam kista. Kista ini mempunyai permukaan rata dan halus, biasanya bertangkai, seringkali bilateral, dan dapat menjadi besar. Dinding kista tipis dan cairan di dalam kista jernih, serus, dan berwarna kuning.
b. Kistadenoma ovarii musinosum: asal tumor ini belum diketahui dengan pasti. Tumor ini mungkin muncul sebagai tumor unilateral kista teratoma atau sebagai metaplasia mucinosum dari mesothelium. Kista ini biasanya mempunyai dinding yang licin, permukaan berbenjol (lobulated) dan umumnya multilokular dan odematosa; lokular yang mengandung mukosa ini kelihatan biru dari peregangan kapsulnya.
18 warnanya.
d. Kista endometrioid: biasanya unilateral dengan permukaan licin; pada dinding dalam terdapat satu lapisan sel-sel, yang menyerupai lapisan epitel endometrium.
e. Kista dermoid: tumbuh akibat proses yang kurang sempurna saat pembentukan lapisan embrional. Lapisan ektoderm yang saat dewasa akan menjadi sel sel folikel rambut, tulang, serta gigi secara tidak sempurna tumbuh di sekitar ovarium.
3. Tumor non neoplastik solid
a. Fibroma ovarii: berasal dari elemen fibroblastik stroma ovarium atau sel mesenkim yang multipoten. Permukaan tumor tidak rata, konsistensi keras, warnanya merah jambu keabuan.
b. Tumor Brenner: berwarna kuning muda seperti fibroma, dengan kista-kista kecil, terdiri dari 2 elemen, yakni sarang-sarang yang terdiri atas epitel epitel, yang dikelilingi jaringan ikat yang luas dan padat.
c. Maskulinovoblastoma (adrenal cell rest tumor)
Diagnosis tumor jinak ovarium tipe epitel: 1. Anamnesis
19 mungkin ada keluhan rasa berat, gangguan atau kesulitan defekasi karena desakan, edema tungkai karena tekanan pada pembuluh balik atau limfa dan rasa sesak karena desakan diafragma ke kranial. Letak tumor yang tersembunyi dalam rongga perut dan sangat berbahaya dapat menjadi besar tanpa disadari oleh penderita
2. Pemeriksaan Fisik
Kista yang besar dapat teraba dalam palpasi abdomen.Walau pada wanita premenopause yang kurus dapat teraba ovarium normal tetapi hal ini adalah abnormal jika terdapat pada wanita postmenopause.Perabaan menjadi sulit pada pasien yang gemuk. Teraba massa yang kistik, mobile, permukaan massa umummnya rata. Serviks dan uterus dapat terdorong pada satu sisi. Dapat juga teraba, massa lain, termasuk fibroid dan nodul pada ligamentum uterosakral, ini merupakan keganasan atau endometriosis. Pada perkusi mungkin didapatkan ascites yang masif.
3. Pemeriksaan radiologis
20
2.3. Gen KiSS1
Gen supresor metastasis adalah sekelompok gen yang dapat mengurangi invasi metastasis sel kanker tanpa mempengaruhi tumorigenisitas mereka. Dalam beberapa tahun terakhir, sebanyak 13 gen supresor metastasis telah teridentifikasi mencakup NM23, KiSS1, KAI1, BRMS1, TIMPs, E-cadherin, MKK4, TXNIP, CRSP3, DRG-1, SseCKs, RhoGD12, dan RKIP.26,27
Dari seluruh MSG, hanya KiSS1 yang mengikat reseptor G protein (GPR54 atau AXOR12 atau hOT7T175) dan diyakini berperan dalam menghambat deposit metastasis. KiSS1 berperan pada metastasis akhir, berbeda dengan Nm23 dan KAI1 yang berperan mensupresi adhesi dan migrasi sel tumor primer pada awal metastasis.Peran KiSS1 telah ditemukan dalam kanker payudara dan melanoma dan peran pada tumor ganas ovarium tipe epitel masih terus diteliti.28,31
Gen KiSS1 pertama sekali ditemukan pada tahun 1996 pada mamalia, mencit dan tikus. Pada manusia, gen KISS1 pertamasekali ditemukan pada melanoma yang tersupresi metastasisnya. Perubahan klon cDNA menjadi melanoma metastasis secara signifikan menekan metastasis tanpa merubah sifat tumorigenitas yang ada.31,32
21 DRIP130 pada kromosom 6q16.3-q23 dan AP2alpha pada kromosom 6p24. Penelitian Welch et al. (1994) mengonfirmasi bahwa introduksi kromosom 6 pada sel metastatik melanoma mensupresi penyebaran ke paru-paru dan nodus limfa.31,32
KiSS1 dikenal sebagai sekuensi supresor (SS) pada plasenta manusia dan kemudian Ki ditambahkan ke senyawa ini sehingga namanya menjadi KiSS.KiSS1 kemudian dikenal berperan dalam biologi dan metastasis tumor.KiSS1 paling banyak ditemukan pada plasenta, terutama pada sel sinsitiotropoblas. Gen ini juga ditemukan pada sistem saraf pusat, tetis, ovarium, pankreas, dan usus halus. Gen KiSS1 mengkode peptida amida karboksiterminal dengan residu 45 asam amino dengan reseptor G protein yang disebut metastin.13
22
Gambar 1. Gen KiSS1 dan turunannya33
Gen KiSS1 manusia memiliki residu Phe pada asam amino C-terminal teramidasi. Gen KiSS1 termasuk dalam famili ligan peptida amida RF (Arg-Phe-NH2) yang berperan mengaktivasi ortolog hOT7Y175 atau AXOR12 pada GPR54 manusia, dalam fungsinya meregulasi aksis HPA via regulasi sekresi GnRH dari hipotalamus. Penelitian Tenasempere et al. (2012) menunjukkan bahwa KiSS1 berperan penting dalam berbagai fungsi dalam tubuh seperti seksresi GnRH, aksi pada steroid seks, regulasi metabolik fertilitas, inisiasi pubertas manusia, dan mempertahankan fungsi reproduksi.34,35
23 ini dikenal sebagai reseptor Kisspeptin (KiSS1) dengan 7 domain transmembran.9,10
Kisspeptin akan mengikat GRP54 untuk aktivasi Gαq sehingga
terjadi inhibisi kemotaksis FBS, aktivasi ERK1/2, p38 MAPK, formasi serabut stres, fosforilasi kompleks adhesi fokal, penurunan aktivitas MMP, dan penurunan proliferasi sel pada reseptor transfektan. Becker et al. 2005 menunjukkan downregulasi proliferasi sel dan induksi apoptosis KiSS1 melaui GPR54. Dittmer et al. (2006) juga menunjukkan silens KiSS1 pada sel MDA-MB-231 dengan penurunan fosforilasi ERK1/2. Kotani et al. 2001) menunjukkan aktivasi GPR54 dengan fosforilasi oleh FAK dan membentuk kompleks adhesi fokal.18-20
Selain peningkatan kalsium intraselular, Cho et al. (2009) pada CHO cells menunjukkan inhibisi VEGF-induced FAK phosphorylation pada HUVEC, memblok defosforilasi dependen kalsineurin NFAT yang menyebabkan supresi aktivasi transkipsi sel yang dependen NFAT. Di samping itu, GPR54 juga meningkatkan NF-KB, inhibitor aktivasi TNF-alfa dengan memblok RhoA.36
24 untuk mengekspresikan GPR54 sampai Kisspeptin-1 menunjukkan penurunan kondensasi nukleus secara konsisten dengan apoptosis. Navenot et al. (2009) menunjukkan Kisspeptin menginduksi sinyal proapoptosis dan apoptosis pada dua lini sel terprogram.37-39
Di sisi lain, Gao et al. (2007) menujukkan adanya ekspresi dan korelasi KiSS1, MMP-9, dan NF-kappaBp65 pada tumor ganas ovarium tipe epitel. Ekspresi protein metastin pada tumor ganas ovarium tipe epitel epitel primter lebih tinggi secara signifikan pada tumor ganas ovarium tipe epitel dibandingkan adenoma jinak ovarium dan jaringan normal. Hata et al. (2007) menunjukkan adanya ekspresi gen metastin, AXOR12, dan gliseraldehida-3 fosfat dehidrogenase dengan real-time quantitative reverse transciption polymerase chain reaction pada 76 spesimen tumor ganas ovarium tipe epitel epitel. Hasil penelitian juga menunjukkan sinyal metastin/AXOR12 dapat mensupresi fenotipe invasif dari tumor ganas ovarium tipe epitel epitel.40
25 Metastin ditemukan berperan sebagai ligan reseptor G-protein yang disebut hOT7T175, AXOR12, atau GPR54.Seluruh metastin yang berikatan ke reseptor G protein dan GPR54 menunjukkan identitas sekuensi mirip GalR1 dan Galre (34-35%). Penelitian Ohtaki et al. (2001) pada sel ovarium mencit dan sel melanoma B-16-B16 menunjukkan metastin menghambat kemotaksis dan invasi in vitro serta mengurangi metastasis pulmonal melanoma B-16-B16 secara in vivo.15
Sepertinya pasien yang memiliki ekspresi KiSS1 yang rendah memiliki prognosis yang lebih buruk.Ekspresi metastin adalah faktor prognostik independen untuk survival kanker pankreas.Kadar metastin plasma dapat menjadi suatu faktor prognostik noninvasif untuk analisis kanker pankreas. Schmid menunjukkan bahwa peningkatan KiSS1 pada kanker hepatoselular berhubungan dengan perburukan klinis, dan dapat menjadi marker prognostik independen dalam agresivitas kanker.39-44
2.4. Ekspresi KiSS1 Pada Tumor Ganas Ovarium Tipe Epitel
Profil ekspresi dan peran gen KiSS1 pada kanker masih belum diketahui dengan jelas. Aktivasi GPR54 oleh gen ini akan memicu hidrolisis fosfatidil inositol 4,5 bifosfat, mobilisasi kalsium, pelepasan asam arakhidonat, dan fosforilasi ERK1/2 MAPK. Efek yang ditimbulkan adalah penghambatan motilitas sel, invasi, proliferasi, dan metastasis.45
26 invasi sel tumor ganas ovarium tipe epitel yang lebih agresif dan signfikan bila digunakan sebagai faktor prognostik bagi pasien tumor ganas ovarium tipe epitel. Martin et al. (2005) menunjukkan bahwa overekspresi gen KiSS1 meningkatkan progresivitas kanker payudara. Ikeguchi et al. (2003) menunjukkan overekpsresi KiSS1 dan GPR54 yang ditemukan pada seluruh stadium lanjut kanker karsinoma hepatoselular. Liang et al. (2007) juga menunjukkan kadar KiSS yang tinggi menjadi faktor inhibitor invasi kanker pankreas. Sanchez-Carbayo et al. (2003) menunjukkan bahwa penurunan ekspresi gen KiSS1 berhubungan dengan invasi vaskular pada kanker kandung kemih. Dhar et al. (2004) juga menunjukkan downregulasi ekspresi KiSS1 menyebabkan progresitivitas invasi kanker gaster.18,43-50
27 Downregulasi gen KiSS1 disebabkan karena delesi homozigot, promoter metilasi, dan mutasi gen KiSS1. Stafford et al. (2002) yang mencoba menilai jalur atau mekanisme inhibisi progresitivitas kanker oleh KiSS1. Peneliti menyatakan bahwa gen ini menghambat proliferasi selular melalui peningkatan sekresi kalsium ke intraselular dan aktivasi protein kinase C. Peningkatan kalsium intraselular dapat menghambat diferensiasi dan apoptosis pada sel kanker. Mekanisme ini ditemukan akan meningkatkan proliferasi ERK1/2, menurunkan MMP-2, inhibisi CXCR4 yang akan menghambat proses metastasis.19
Penelitian Mitchell et al. (2006) menunjukkan KiSS1 dapat menghambat NF-kB yang diinduksi TNF alfa dan aktivasi Tho 1 di mana KP10 menginhibisi migrasi sel yang diinduksi TNFalfa dan aktivasi GTPase Rho. KiSS1 menghambat aktivasi NFkB melalui jalur ini yang menyebabkan hambatan pada migrasi dan invasi sel kanker. Selain itu, hambatan NFKB juga menghambat ekspresi MMP-9 sehingga terjadi inhibisi proliferasi sel.53
28 dengan shRNA mengembalikan efek KiSS1, yang menunjukkan bahwa PKC mungkin termasuk atau mempengaruhi konsentrasi KiSS1.54
Produk gen KiSS1 terdiri dari domain fosforilasi protein kinase, suatu sinyal sekretori, dan regio yang kaya akan poliprolin, dan memiliki motif penting dalam modifikasi post translasional. Secara terpisah, 3 grup penting yang ada adalah fragmen C-terminal, metastin, dan Kisspeptin. Pada kanker kolorektal, mekanisme ini dimediasi oleh hipermetilasi pada DNACpG sehingga terjadi silens dari gen KiSS1.55
Jiang et al. (2005) melaporkan ekspresi KiSS1 dan AXOR12 yang berbeda pada lini sel tumor ganas ovarium tipe epitel.Sel SKOV3 mengekspresikan AXOR12, tetapi tidak memiliki KiSS1. Dengan pajanan KiSS1 pada sel ini, ditemukan inhibisi migrasi sel SKOV3 dan penurunan formasi koloni sel SKOV3 tanpa menganggu proliferasi sel. Hasil ini menunjukkan peran KiSS1 sebagai supresor metastasis tumor ganas ovarium tipe epitel.56
29 metastin dan ACOR12 juga menjadi faktor prognostik yang signifikan (p=0,049).18,57
Gambar 2. Analisis hibridisasi insitu metastin dan AXOR12 pada
plasenta. (a) Sel yang mengekspresikan mRNA metastin di sinsiotropoblas (b) Gambar a tanpa pewarnaan latar belakang (c) Sel yang mengekspresikan mRNA AXOR12 di
sinsiotropoblas (d) Gambar d tanpa pewarnaan latar belakang
30 histologis tumor ganas ovarium tipe epitel clear cell (21,88%), endometrioid (8,13%), musinosa (12%), dan serosa (1,49%).58
Gambar 3. Pola imunoreaktivitas Kisspeptin dan GPR-54 pada jaringan
ovarium. Pola imunoreaktivitas Kisspeptin ditunjukkan pada gambar A-C dan GPR-54
ditunjukkan pada gambar D-F. Tidak adanya pewarnaan diklasifikasi sebagai 0,
pewarnaan ringan ditunjukkan dengan pewarnaan coklat tua, pewarnaan sedang
ditunjukkan dengan pola pewarnaaan coklat muda atau tua jarang sepanjang inti tumor,
dan pewarnaan kuat ditunjukkan dengan warna coklat tua di sepanjang sel tumor.
2.5. Ekspresi KiSS1 Pada Tumor Jinak Ovarium Tipe Epitel
31 ringan miosin yang berperan langsung merangsang ikatan miosin pada aktin dalam kontraksi otot.DAG mengaktivasi PKC dan kaskade fosforilasi kinase sehingga terjadi pelepasan asam arakhidonat dan stimulasi MAPK, ERK1 dan ERK2 kinase. Protein kinase lain yang teraktivasi adalah sel leukemia mieloid 1, kinase dependen kalsium/kalmodulin, dan tirosin kinase. DAG juga merangsang depolarisasi neuron GnRH oleh TRPC dan inhibisi Kir untuk merangsang sekresi GnRH. Tingginya GnRH, dalam hal ini dapat memicu tingginya estrogen dihipotesisnya berhubungan dengan pembentukan tumor jinak ovarium tipe epitel.13,59
Gambar 4. Pengaruh KiSS1 pada aksis HPA.
Skema yang menampilkan mekanisme KiSS1 dalam merangsang GnRH. KiSS1 memicu
seksrei kisspeptin oleh sinar matahari, intak makanan, estrogen, androgen, progesteron,
elptin, dan laktasi. Kisspeptin kemudian berikatan pada GPR54, meregulasi sekresi
GnRH yang kemudian merangsang FSH/LH.61
32 Ekspresi KiSS1 pada otak diregulasi oleh steroid gonad walaupun regulasi awal berbeda di setiap nukleus. Dalam stadium awal, tumor ganas ovarium tipe epitel dapat diterapi secara efektif dengan operasi dan kemoterapi. Lebih lanjut, kebanyakan kasus biasanya memiliki penyakit metastasis ekstensif melalui penyebaran peritoneal meliputi omentum dan kelenjar getah bening, dengan angka kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 30% meskipun telah ditemukannya terapi sitoreduktif dan kemoterapi adjuvan.61
Neuron KiSS1 pada AVPV menjadi target langsung estradiol akan aktivasi transkipsi untuk meningkatkan surge LH. Kisspeptin merangsang sekresi GnRH dan LH melalui aksi langsung pada neuron GnRH yang mana mayoritas memiliki ekspresi reseptor Kisspeptin GPR54. KiSS1 yang berdiferensiasi pada AVPV dapat meningkatkan AVPV. Neuron sensitif estradiol yang badan selnya berlokasi di AVPV akan meningkatkan surge GnRH dan LH.62
33
2.6. Perbandingan Kiss1 Antara Tumor Ganas Dan Tumor Jinak
Ovarium Tipe Epitel
Weipei et al. (2001) melakukan penelitian untuk menentukan bagaimana ekspresi KiSS1 dan perannya dalam migrasi dan invasi tumor ganas ovarium tipe epitel.Dalam penelitiannya, juga dinilai ekspresi KiSS1 pada tumor ganas ovarium tipe epitel dan tumor jinak ovarium tipe epitel. Penelitian pada 46 kasus tumor ganas ovarium tipe epitel dan 17 kasus tumor jinak ovarium tipe epitel.Lini sel tumor ganas ovarium tipe epitel manusia HO-8910 ditransfeksi dengan vektor pcDNA3-KiSS1. Proliferasi dan invasi sel dideteksi dengan RT-PCR, MTT, formasi klon, dan assay invasi Boyden Chamber.18
34
Tabel 2.2 Ekspresi KiSS1 Pada Tumor Ovarium Ganas dan Jinak
Kelompok N - + ++
n (%) n (%) n (%)
Tumor ovarium ganas 46 11 (23,9) 23 (50,0) 12 (26,1) Tumor ovarium jinak 17 9 (52,9) 7 (41,2) 1 (5,9)
Tabel 2.3 Fitur Klinikopatologis Tumor Ovarium Ganas dan
35 Gambar 5. Ekspresi KiSS1 pada tumor ovarium ganas pada pemeriksaan
imunohistokimia.
Gambar (a) menunjukkan ekspresi negatif dan gambar (b) menunjukkan ekspresi positif
(++) (pembesaran x400).
36
37
2.8. Kerangka Konsep
Ekspresi KiSS1
Variabel Independen Variabel Dependen
