HASIL PENELITIAN MAGISTER
HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR
PROGESTERON DENGAN DIFERENSIASI SEL
DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM
OLEH :
Ratih Puty Hariandy
PEMBIMBING :
1. Prof. dr. H. M. Fauzie Sahil, SpOG.K
2. dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
PEMBANDING:
1. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG.K
2. dr. Yostoto B. Kaban, SpOG.K
3. dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena
berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan
memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan
MasterKedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia
biasa saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan
masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya
kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR PROGESTERON DENGAN
DIFERENSIASI SEL DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi –
tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara; Prof. Dr. RUntung Sitepu, SH,
M.Hum dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara; Dr. dr. Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah
memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas
Kedokteran USU Medan
2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG(K), Wakil Rektor II-USU Medan; Dr. dr.
Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza
Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter
Prof. dr. M. Fauzie sahil, SpOG (K), SpOG (K), Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG (K); Prof. dr.
Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. DR. dr. M. Thamrin
Tanjung, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K);
Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG (K); dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); yang
secara bersama-sama telah berkenan menerima saya
untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
3. Prof. dr. H. M. Fauzie sahil, SpOG (K) dan dr. Sarah Dina,
M.Ked(OG), SpOG (K) yan g telah m emberikan a rahan
yan g lua r b iasa kepada sa ya dalam melakukan
penelitian ini sekaligu s membimbing sa ya dan
meluangkan waktu yan g san gat berharga h in gga
penulisan te sis in i selesa i.
4. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG(K), dr. Yostoto B.
Kaban, SpOG (K), dr.Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG),
SpOG(K) selaku penyanggah dan narasumber yang dengan
penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga
untuk membimbing, memeriksa dan melengkapi penulisan tesis ini
hingga selesai.
5. dr. Putri C. Eyanoer, MPH selaku pembimbing statistic saya yang
telah meluangkan waktu dan pikiran dalam membimbing saya.
6. dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG(K) s e la k u Ib u A n g ka t
s a ya se la m a m e n j a la n i m a sa pendidikan, yang telah
banyak memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya
7. dr. Cut Adeya Adella, SpOG.K selaku pembimbing refarat
magister sa ya ya ng berjudul “Biomarker-bioma rker
Prediktor Respon Pengobata n Pada Kanker Serviks ”.
8. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak
membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir
pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru
saya.
9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan
Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
10. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan beserta staf yang telah
memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja
sama selama bertugas di Rumah sakit tersebut.
11. Kepada selu ruh teman seja wat PP DS sen ior, teman
seangka tan sa ya, rekan-re kan PP DS, dokter muda, bidan,
paramedik, karyawan / karyawati di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU yang telah ikut membantu dan bekerja
sama dengan saya dalam menjalani pendidikan Magister
Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP H.
Adam malik.
Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur
kepada Allah SWTdan sembah sujud serta terima kasih yang
tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya
yang sangat saya cintai, Ir. H. Yohny Hartian (Alm) dan Ir. Hj.
Deriati, MM, ya n g te la h m e m be sa rka n , m e m b im b in g,
kesabaran,serta kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, semoga
papa dan mama selalu diberikan kesehatan dan rezeki oleh Allah SWT.
Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten
Arm M. Dastin Meta Swandana, SE dan putri saya yang sangat
saya sayangi, Adzra Balqis Syakira Swandana, t e r im a ka s ih
a ta s k a s ih s a ya n g, semangat serta doa yang diberikan kepada saya,
semoga Allah SWT selalu memberikan kebahagiaan kepada kita.
Kepada saudara-saudara kandung saya : Pityt Puty
Hariandy, SE, Ak dan dr. Try Habibullah Hadiwijaya,saya
ucapkanterima kasih yang sebesar-besarnya atas bantuan, dorongan
semangat, dan doa yang telah diberikan selama ini.
Kepada seluruh Keluarga yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak
langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan
doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
S e m o ga A ll a h S W T se n a n t ia s a m e m b e r i ka n r a h m a t
d a n h id a ya h - N ya ke p a d a k ita semua. Amin Ya Rabbal ’Alamin.
Medan, Januari 2017
DAFTAR ISI
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ………...7
2.1 Karsinoma Endometrium .. ... 7
2.1.1 Definisi ... 7
2.1.2 Klasifikasi ... 7
2.1.3 Epidemiologi ... 8
2.1.4 Faktor Resiko ... 10
2.1.5 Patogenesis ... 13
2.1.6 Patologi Karsinoma Endometrium ... 18
2.1.7 Stadium dan Derajat Sel Karsinoma endometrium ... 19
2.2 Estrogen... 20
2.3 Progesteron ... 23
2.3.1 Reseptor Progesteron... 24
2.3.2 Reseptor Progesteron pada Endometrium Normal ... 27
2.3.3 Reseptor Progesteron Pada Adenokarsinoma Endometrium 30 2.4 Peran Reseptor Progesteron Terhadap Diferensiasi Sel, Stadium, dan Prognosis Karsinoma Endometrium ... 32
2.5 Pemeriksaan Immunohistokimia Reseptor Progesteron ... 37
2.6 Kerangka Teori ... 42
2.7 Kerangka Konsep ... 43
BAB III. METODE PENELITIAN ... 44
3.1 Desain Penelitian ... 44
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 44
3.3 Subjek Penelitian ... 44
3.4 Sampel Penelitian ... 45
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 45
3.6 Cara Kerja dan teknik pengumpulan data ... 46
3.7 Prosedur Pemeriksaan Immunohistokimia ... 47
3.7.1 Alat dan bahan penelitian ... 47
3.7.2 Cara Kerja ... 47
3.8 Instrumen Penelitian ... 48
3.9 Definisi Operasional ... 49
3.11 Alur Penelitian ... 51
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 52
4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 52
4.2 Ekspresi Reseptor Progesteron pada Sediaan Karsinoma Endometrium ... 55
4.3 Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Diferensiasi Sel Pada Karsinoma Endometrium ... 57
4.4Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Stadium Karsinoma Endometrium ... 60
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 63
5.1 Kesimpulan ... 63
5.2 Saran ... 63
Daftar Pustaka ... 64
DAFTAR GAMBAR Hal
Gambar 2.1 Perubahan Perubahan Molekuler Pada Karsinoma
Endometrium Tipe I dan II ... 17
Gambar 2.2 Klinikopatologi dan karakteristik molekuler dari karsinoma
endometrium epitelia... 19
Gambar 2.3 Struktur reseptor progesteron dan protein domain dari PRA,
PRB, dan PRC ... 25
Gambar 2.4 Mekanisme aksi reseptor progesteron ... 26 Gambar 2.5 Fase peningkatan dan penurunan ekspresi ER dan PR .. 29 Gambar 2.6 Mekanisme down-regulasi PR ... 32 Gambar 2.7 KalkulasiPerhitungan Allred Score ... 39 Gambar 2.8 Imunohistokimia Reseptor Progesteron Pada Karsinoma
DAFTAR TABEL Hal
Tabel 2.1 Karsinoma endometrium Tipe I dan II ... 8
Tabel 2.2 Klasifikasi stadium karsinoma endometrium berdasarkan FIGO 2012 ... 19
Tabel 2.3 Sistem skoring instensity score dan proportion score ... 39
Tabel 2.4 Allred Score ... 40
Tabel 2.5 Remmele Score ... 41
Tabel 3.1 Tahapan Pewarnaan Reseptor Progesteron ... 48
Tabel 3.2 Penilaian Allred score pada ekspresi reseptor progesteron ... 50
Tabel 3.3 Interpretasi penilaian Allred score ... 50
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik subjek penelitian .. 53
Tabel 4.2 Ekspresi reseptor progesteron pada karsinoma endometrium ... 56
Tabel 4.3 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel pada karsinoma endometrium ... 57
Tabel 4.4 Korelasi ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel pada karsinoma endometrium ... 58
Tabel 4.5 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan stadium pada karsinoma endometrium ... 60
DAFTAR SINGKATAN
SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results Program
PR : Progesterone Receptor
LVSI : Lymphovascular Space Involvement
PR-A : Progesteron Receptor -A
PR-B : Progesteron Receptor -B
ER : Estrogen Receptor
EMT : Epithelial-to-Mesenchymal Transition
ER-α : Estrogen Receptor -α
ER-β : Estrogen Receptor -β
FIGO : International Federation of Gynaecology and Obstetrics
IMT : Indeks Massa Tubuh
IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1
SHBG : Sex Hormone Binding Globulin
K-RAS : Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
PTEN : Phosphatase and tensin homolog
PIK3CA :Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic
subunit alpha
mTOR : Mammalian Target of Rapamycin
CTNNB1 : Catenin (Cadherin-Associated Protein) Beta 1
MLH1 : Human MutL Homolog 1
TSG : Tumor Supressor Gene
MAPK : Mitogen-activated protein kinase
GSK3β : Glycogen synthase kinase 3 beta
DNA : Deoxyribonucleic Acid
TAMs : Tumor-associated macrophages
Cox-2 : cyclooxygenase-2
PGE-2 : Prostaglandin E 2
NF-κB : Nuclear Factor-κB
E2 : Estradiol
DHEA : Dehydroepiandrosterone sulfate
ERE : Estrogen Response Elements
MPA : medroksiprogesteron asetat
GnRH : Gonadotropin-releasing hormone
cAMP : Cyclic adenosine monophosphate
cGMP : Cyclic guanosine monophosphate
PKA : Protein Kinase A
PKC : Protein Kinase C
CAMKII : Calmodulin-dependent protein kinase II
TFs : Trancription nuclears
CREB : cAMP response element-binding protein
DARPP-32 : Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein-32
CDK-1 : Cyclin-dependent kinase inhibitor
DKK-1 : Dickkopf-related protein-1
FOXO-1 : Forkhead box protein O-1
Bcl-2 : B-cell lymphoma
EGF : Epidermal Growth Factor
TP53 : Phosphoprotein-53
HER-2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
MMP : Matrix Metalloproteinase
TIMP : Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase
TGF-β :Transforming Growth Factor- β
IHC : Immunohistochemistry
IS : Intensity Score
PS : Proportion Score
P4 : Progesterone
