STUDI PENDAHULUAN PENGGUNAAN VOLUME OF INTEREST (VOI) DALAM
MENGANALISIS BIODISTRIBUSI SENYAWA PENGONTRAS GD-DTPA-FOLAT
DIBANDINGKAN DENGAN GD-DTPA PADA HEPAR DAN GINJAL TIKUS
MENGGUNAKAN MRI
INTRODUCTION STUDY OF THE USE OF VOLUME OF INTEREST (VOI) IN ANALYSIS OF
THE BIODISTRIBUTION OF DTPA-FOLATE CONTROLLING COMPARED TO
GD-DTPA IN THE HEPART AND KIDNEY OF RICKS USING MRI
Mulia Rahmansyah
1*, Iyus Maolana Yusuf
2, Harry Galuh Nugraha
3, Ristaniah D. Soetikno
41Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Jakarta 2Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran 3Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran 4Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran *Penulis koresponden: mulia.rahmansyah@trisakti.ac.id
ABSTRAK
Magnetic Resonance Imaging (MRI) merupakan modalitas pencitraan diagnostik yang sebagian besar menggunakan senyawa pengontras. Konsentrasi senyawa pengontras dapat diukur secara tidak langsung dari peningkatan instensitas sinyal yang merupakan bagian dari analisis tekstural ditampilkan dengan Region of Interest (ROI) ataupun Volume of Interest (VOI). Dua organ eliminasi dalam biodistribusi obat dalam tubuh yaitu hepar dan ginjal. VOI merupakan penilaian yang mencakup kuantifikasi tekstur seluruh jaringan, sehingga VOI dapat menilai biodistribusi pada hepar dan ginjal. Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk menganalisis VOI senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA dan membandingkannya dengan ROI dan target to background ratio. Studi pendahuluan yang merupakan penelitian observasional analitik menggunakan data prospektif. Analisis statistik menggunakan tes Mann-Whitney untuk membandingkan perbedaan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA pada konsentrasi 112 mg/0,5 ml dengan waktu pindai yang berbeda. Sampel dibagi menjadi 2 kelompok yang masing-masing terdiri dari 3 ekor tikus putih. Variabel independen adalah jenis kontras dan waktu pindai, variabel dependen adalah nilai ROI, target to background ratio, dan VOI. Variabel perancu dipengaruhi oleh perbedaan tempat dan ukuran. Bias dikurangi dengan pengukuran minimal 3 kali dengan ukuran 20 mm2. VOI digunakan sebagai modifikasi efek. Nilai rerata VOI Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA memiliki nilai yang hampir sama pada hepar dan ginjal pada waktu yang berbeda serta menunjukkan waktu yang optimal pada 1 jam pertama. VOI memiliki keunggulan dalam menilai biodistribusi senyawa pengontras pada organ hepar dan ginjal dibandingkan dengan ROI dan target to background ratio.
SEJARAH ARTIKEL
Diterima 21 Juli 2020 Revisi 22 Juli 2020 Disetujui 23 Agustus 2020 Terbit online 15 Januari 2021KATA KUNCI
Gd-DTPA-Folat Gd-DTPA ROI Target to Background Ratio VOI
ABSTRACT
Magnetic resonance imaging (MRI) is a diagnostic imaging modality predominantly using contrast compounds. The concentration of contrast compound can be measured indirectly from the increase in signal intensity which is part of the textural analysis displayed by Region of Interest (ROI) or Volume of Interest (VOI). Two organs of elimination in the biodistribution of drugs in the body are the liver and kidneys. VOI is an assessment that includes quantification of the texture of the entire tissue, so that VOI can assess biodistribution in the liver and kidneys. The purpose of this study was to analyze the VOI of the Gd-DTPA-Folate and Gd-DTPA contrast compounds and compare them with the ROI and target to background ratio. The preliminary study is an analytic observational study using prospective data. Statistical analysis used the Mann-Whitney test to compare the difference in signal intensity of the Gd-DTPA-Folate and Gd-DTPA contrast compounds at a concentration of 112 mg / 0.5 ml with different scan times. The sample was divided into 2 groups, each consisting of 3 white rats. The independent variables are the contrast type and scan time, the dependent variables are the ROI value, target to background ratio, and VOI. Confounding variables are influenced by differences in location and size. Bias is reduced by measuring at least 3 times with a size of 20 mm2. VOI is used as an effect modification. The mean VOI values of Gd-DTPA-Folate and Gd-DTPA had almost the same values in the liver and kidneys at different times and indicated the optimal time in the first 1 hour. VOI has the advantage in assessing the biodistribution of contrast compounds in the liver and kidneys compared to ROI and target to background ratio.
KEYWORDS
Gd-DTPA-Folat Gd-DTPA ROI
Target to Background Ratio, VOI
MRI
1. LATAR BELAKANG
Magnetic Resonance Imaging (MRI) merupakan salah satu modalitas diagnostik yang banyak digunakan saat ini karena kemampuannya dalam penetrasi kedalam jaringan yang dalam, mampu memperlihatkan kontras jaringan lunak yang sangat baik dengan resolusi tinggi dan tidak menggunakan radiasi pengion (Cao et al., 2017; Zhou & Lu, 2013).
Salah satu teknik untuk meningkatkan kualitas citra pada MRI adalah dengan pemberian media kontras yang bersifat paramagnetik. Saat media kontras paramagnetik melewati jaringan, kontras menghasilkan medan magnetik lokal inhomogen yang menyebabkan pemendekan waktu relaksasi tranversal (T2) dan waktu relaksasi longitudinal (T1) pada jaringan (Cao et al., 2017; Zhou & Lu, 2013; Bjørnerud, 2008). Pemendekan waktu T1 menyebabkan peningkatan intensitas sinyal/signal intensity (SI). Konsentrasi media kontras pada MRI diukur secara tidak langsung dari SI, berapa banyak media kontras yang diinjeksikan dapat diukur dengan nilai dari SI pada region of interest (ROI) (Nazarpoor et al., 2013).
Dua organ eliminasi yang penting dalam distribusi obat dalam tubuh yaitu hepar dan ginjal. Hepar adalah organ untuk metabolisme obat yang sering; meskipun demikian, ginjal, usus, dan organ lain juga dapat berperan penting dalam metabolisme obat-obat tertentu. Hepar juga dapat
mengeksresikan obat yang tidak diubah ke dalam empedu (Hagenbuch, 2010; Caravan, 2009; Aime & Botta,2005; Aime & Caravan, 2009).
ROI merupakan bagian dari fitur analisis tekstural yang dinilai pada area tertentu dalam analisis tekstur 2D dan 3D atau Volume of Interest (VOI) yang biasanya ditempatkan pada jaringan yang homogen atau daerah lesi. Pendekatan dalam penentuan ROI adalah dengan menggunakan bentuk kotak atau lingkaran dari ukuran yang telah ditentukan di atas jaringan yang akan dianalisis. Pendekatan lainnya mencakup keseluruhan jaringan atau lesi, ataupun jaringan yang berdekatan yang dapat mempengaruhi kuantifikasi tekstur, ini adalah pendekatan yang baik karena mencakup kuantifikasi seluruh area. VOI dapat menilai tekstur jaringan secara 3D, sehingga merupakan pendekatan kuantifikasi yang baik dalam menilai biodistribusi senyawa pengontras setelah pemberian secara intravena pada organ hepar dan ginjal (Andrés, 2016).
Perkembangan teknologi saat ini memungkinan terbentuknya kontras yang spesifik. Pengkonyugasian kontras dengan molekul spesifik tertentu (targeted specific) seperti asam folat, peptide dan monoklonal antibodi. Penggabungan konyugat spesifik dengan logam paramagnetik menggunakan suatu ligan. Sehingga senyawa pengontras kompleks kontras-ligan-molekul spesifik yang sesuai dapat dipakai untuk keperluan diagnosis suatu penyakit tertentu (target) sesuai dengan molekul yang diikatkan pada konyugat tersebut (Zhou & Lu, 2013; Wang et al., 2008).
Kebanyakan senyawa pengontras MRI yang ada saat ini bersifat tidak spesifik. Senyawa pengontras bertarget dibuat untuk dapat memberikan tambahan informasi secara anatomis dan fungsional dengan meningkatkan spesifisitas secara molekular. Folat mulai berkembang untuk diteliti sebagai alat untuk mendeteksi kanker pada awal tahun 1990an. Reseptor folat atau Folat Binding Protein (FBP) akan meningkat pada beberapa jenis karsinoma epitelial. Reseptor folat ini terbatas dan sangat sedikit pada jaringan manusia normal seperti jaringan tiroid, pleksus koroideus dan ginjal. Ekspresi tinggi reseptor folat terdapat pada beberapa jenis keganasan diantaranya karsinoma ovarium, kanker endometrium, kanker ginjal, paru-paru, mesothelioma, kanker payudara, kanker otak dan leukemia myeloid (Wang et al., 2008) Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisis VOI senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA dan membandingkannya dengan ROI dan target to background ratio pada organ hepar dan ginjal tikus pada MRI.
2. METODE PENELITIAN
Studi pendahuluan yang merupakan penelitian observasional analitik menggunakan data prospektif. Analisis statistik menggunakan tes Mann-Whitney untuk membandingkan perbedaan
intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA pada konsentrasi 112 mg/0,5 ml dengan waktu pindai yang berbeda. Sampel dibagi menjadi 2 kelompok yang masing-masing terdiri dari 3 ekor tikus putih. Variabel independen adalah jenis kontras dan waktu pindai, variabel dependen adalah nilai ROI, target to background ratio, dan VOI. Variabel perancu yang dipengaruhi oleh karena perbedaan tempat yang dekat dengan vaskuler dan ukuran yang akan mempengaruhi nilai ROI. Bias dapat dikurangi dengan pengukuran minimal 3 kali dengan ukuran 20 mm2. VOI digunakan sebagai
modifikasi efek untuk mengurangi terjadinya bias karena perbedaan tempat dan ukuran. Akuisi Citra
Semua citra yang diperoleh menggunakan MRI 1.5 T (Magnetom Essenza, syngo MR C15). Parameter akuisisi standar menggunakan TR = 1950 ms, TE = 13 ms, resolusi matriks = 320 x 272, ketebalan irisan = 3 mm, orientasi = transversal.
Analisis Citra
Setelah pemindahan data dari MRI ke perangkat komputer personil, citra diproses menggunakan perangkat lunak Horros v.2.2.0 (Gambar 1 dan Gambar 2). Program khusus digunakan untuk mengukur intensitas sinyal menggunakan ROI berbentuk lingkaran, target to background ratio dan VOI.
Gambar 1 Analisis tekstural menggunakan ROI dan VOI pada hepar dan ginjal
3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Gambar 2, 3 dan 4 menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan dengan nilai P > 0,05 tidak terdapat perbedaan bermakna antara analisis menggunakan VOI, ROI dan target to background ratio.
Gambar 2 Perbandingan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA menggunakan analisis ROI
Gambar 3 Perbandingan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA menggunakan analisis target to background rasio
635, 54 748, 58 820, 22 769, 76 701, 73 607, 85 672, 07 815, 51 747, 71 644, 08 R O I P R E R O I P O S T R O I 1 H O U R R O I 2 4 H O U R R O I 4 8 H O U R Gd-DTPA Gd-DTPA-Folat
Gambar 4 Perbandingan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA menggunakan analisis VOI
Pada gambar 5 dan 6 menunjukkan waktu yang terbaik dalam menilai intensitas sinyal adalah pada 1 jam pertama. Hal ini terlihat pada nilai rerata VOI pada 1 jam pertama setelah injeksi kontras pada ginjal berturut-turut 717,82 4,64 dan 712,05 0,12 dan hepar berturut-turut 929,79 3,91 dan 925,73 25,58.
Gambar 5 Perbandingan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA menggunakan analisis VOI pada hepar
0 100 200 300 400 500 600 700 800
VOI Pre VOI Post VOI 1 Hour VOI 24 Hour VOI 48 Hour
Gambar 6 Perbandingan intensitas sinyal senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dan Gd-DTPA menggunakan analisis VOI pada ginjal
4. DISKUSI/PEMBAHASAN
Pada penelitian ini tidak terdapat perbedaan bermakna analisis VOI antara senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat dengan senyawa pengontras Gd-DTPA pada organ hepar dan ginjal tikus dengan pemeriksaan MRI (nilai p>0,05).
VOI dapat digunakan menggantikan ROI dan target to background ratio dalam menganalisis tekstural jaringan, karena VOI tidak dipengaruhi oleh ukuran dan tempat pengambilan sehingga dapat menilai biodistribusi jaringan dalam hal ini hepar dan ginjal. Metode VOI lebih mudah diaplikasikan karena cukup 1 kali pengambilan untuk menilai biodistribusi senyawa pengontras pada organ
Pendekatan analisis tekstural menggunakan VOI merupakan pendekatan yang baik karena mencakup kuantifikasi tekstur seluruh area sehingga memberikan akurasi yang tinggi. Kekurangan penggunaan menggunakan pendekatan ROI berbentuk lingkaran ataupun target to background ratio karena ukuran dan penempatan area yang dekat dengan vaskuler dapat dihilangkan, karena nilai ROI dapat bias apabila ditempatkan pada daerah yang dekat dengan vaskuler karena memberikan intensital sinyal yang tinggi dan tekstur analisis pada ukuran area yang kecil akan berpengaruh terhadap nilai dari ROI.
Waktu pencitraan terbaik untuk menilai intensitas sinyal adalah 1 jam pertama setelah pemberian zat kontras dengan rerata nilai VOI pada ginjal pada Gd-DTPA dan Gd-DTPA-Folat berturut-turut 717,82 4,64 dan 712,05 0,12 dan hepar pada Gd-DTPA dan Gd-DTPA-Folat berturut-turut 929,79 3,91 dan 925,73 25,58.
Nilai rerata VOI ginjal lebih tinggi dibandingkan VOI hepar, hal ini disebabkan oleh karena jumlah vaskularisasi ginjal lebih banyak dibandingkan dengan hepar dan eksresi senyawa kontras melalui
0 200 400 600 800 1000
VOI Pre VOI Post VOI 1 Hour VOI 24 Hour VOI 48 Hour
ginjal, hal ini sesuai dengan penelitian Silvio dkk biodistribusi senyawa pengontras berbasis gadolinium berdasarkan tiga mekanisme diantaranya secara ekstraseluler dengan eliminasi melalui ginjal, secara ekstraseluler dengan eliminasi melalui sistem hepatobilier dan ginjal dan secara intravaskuler dengan eliminasi melalui ginjal.
Keterbatasan pada penelitian ini adalah jumlah sampel penelitian yang terbatas mengingat studi ini merupakan studi pendahuluan, jumlah kontras yang dibuat terbatas dan MRI yang digunakan bukan merupakan MRI khusus hewan.
5. SIMPULAN DAN SARAN
VOI memiliki keunggulan dalam menilai biodistribusi senyawa pengontras pada organ hepar dan ginjal dibandingkan dengan ROI dan target to background ratio. Diperlukan penelitian lanjutan untuk menilai biodistribusi organ menggunakan VOI dengan sampel yang lebih banyak, jumlah kontras yang cukup dan MRI khusus hewan dan juga penggunaan VOI dalam penelitian baik in vitro maupun invivo dengan menggunakan sel kanker yang tinggi reseptor folat sebagai target dari senyawa pengontras Gd-DTPA-Folat.
6. DAFTAR PUSTAKA
Cao Y, Xu L, Kuang Y, Xiong D, Pei R. Gadolinium-based nanoscale MRI contrast agents for tumor imaging. Journal of Materials Chemistry B. 10.1039/C7TB00382J. 2017;5(19):3431-61.
Zhou Z, Lu Z-R. Gadolinium-Based Contrast Agents for MR Cancer Imaging. Wiley interdisciplinary reviews Nanomedicine and nanobiotechnology. 2013 10/09;5(1):1-18.
Bjørnerud A. MRI Contrast Agents. The Physic of MRI. Oslo2008.
Nazarpoor M, Poureisa M, Daghighi MH. Comparison of Maximum Signal Intensity of Contrast Agent on T1-Weighted Images Using Spin Echo, Fast Spin Echo and Inversion Recovery Sequences. Iranian Journal of Radiology. 2013 12/27;10(1):27-32.
Hagenbuch B. Drug uptake systems in liver and kidney: historic perspective. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010 11/18;87(1):39.
Caravan P. Protein-Targeted Gadolinium-Based Magnetic Resonance Imaging (MRI) Contrast Agents: Design and Mechanism of Action. Accounts of Chemical Research. 2009 2009/07/21;42(7):851-62.
Silvio Aime. Mauro Botta ET. Gd(III)-Based Contrast Agents for MRI. Advances in Inorganic Chemistry. 2005(57):173-237.
Aime S, Caravan P. Biodistribution of gadolinium-based contrast agents, including gadolinium deposition. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI. 2009;30(6):1259-67.
Andrés Larroza VBaDM. Texture Analysis in Magnetic Resonance Imaging: Review and Considerations for Future Applications. 2016 October 26, 2016.
Wang ZJ, Boddington S, Wendland M, Meier R, Corot C, Daldrup-Link H. MR imaging of ovarian tumors using folate-receptor-targeted contrast agents. Pediatr Radiol. 2008 May;38(5):529-37.
