Sintesis Organik Multitahap : Sintesis
Pain-Killer
Benzokain
Penulis : Stevanus Elyasta Sebayang
10512015; K-01; Kelompok 2
stev.sebayang@gmail.com
Institut Teknologi Bandung Jalan Ganesha No.10 Bandung
Abstrak
Benzokain merupakan senyawa obat sintesis yang secara biologis aktif dalam hal anastesi lokal yang berarti melumpuhkan sebagian saraf pada tubuh. Senyawa semacam ini disebut sebagai senyawa
pain-killer atau penghilang rasa sakit. Karena penggunaannya yang sangat luas, sintesis benzokain sangat dibutuhkan. Benzokain dapat disintesis dari bahan dasar p-toluidin. p-toluidin lalu direaksikan dengan asam asetat anhidrat untuk membuat p-asetotoluidida. p-asetotoluidida lalu dioksidasi dengan
KMnO4 untuk mengubah gugus metil menjadi gugus metanoat. Terbentuklah asam
p-asetamidobenzoat. Asam p-asetamidobenzoat yang terbentuk lalu dihidrolisis untuk mendapatkan asam p-aminobenzoat. Asam p-amino benzoat akan bereaksi dengan etanol dan akan didapatkan ester etil p-aminobenzoat yang tak lain adalah benzokain.
Kata kunci: benzokain, penghilang rasa sakit, ester.
Abstract
Benzocaine is a synthetic medicine that biologically active in local anesthetic that means paralyzing a part of nerve of the body. This kind of substances are called pain-killer. Because of the wide use, the synthesis of benzocaine is needed. Benzocaine can be synthetized from p-toluidine as starting material. toluidine then reacted with anhydrous acetic acid to form acetotoluidide. p-acetotoluidide then oxidized with KMnO4 to make methyl group forming methanoic group forming
p-acetamidobenzoic acid. p-p-acetamidobenzoic acid then hydrolyzed to get p-aminobenzoic acid that can be reacted with ethanol to form ethyl p-aminobenzoic ester that is benzocaine.
Keywords: benzocaine, pain-killer, ester.
1. PENDAHULUAN
Selama ratusan tahun daun ’semak coco’ telah lama digunakan oleh masyarakat pedalaman untuk zat stimulan ringan. Zat di dalam daun tersebut diduga dapat meningkatkan daya tahan tubuh dan stamina. Sedangkan para kimiawan meneliti zat apayang terdapat dalam daun koka tersebut dan zatyang dapat meningkatkan stamina dan daya tubuhmereka itu adalah cocaine. Namun, senyawa tersebut memiliki dua kelemahan utama yaitu dosis letalnya melebihi kerugian dosis pain-killernya dan dapat menyebabkan kerusakan permanen pada sistemsaraf. Maka dibuatlah senyawa analognya yang sifat toksiknya lebih kecil namun efesiensi penyembuhan yang setara dengan kokain. Dan dimulailah penelitian dan perkembangan ilmu pengetahuan mengarah pada penemuan zat anestesi local “benzokain”. Pada benzokain tidak terdapat gugus amina tersier sehingga sifatnya kurang aktif daripada novokain. Oleh karena itu, benzokain lebih banyak digunakan. Benzokain digunakan untuk meredakan nyeri dan gatal-gatal yang disebabkan luka bakar, gigitan atau sengatan
serangga, racun tanaman, luka kecil atau goresan. Benzokain termasuk dalam kelompok obat yang dikenal sebagai anestesi topikal lokal. Cara kerjanya ialah mematikan ujung saraf di kulit. Obat ini tidak menyebabkan hilang kesadaran seperti obat bius yang umumnya digunakan untuk operasi. Pada percobaan ini, akan dilakukan sintesis organik multitahap yang bertujuan akhir menghasilkan senyawa benzokain. Sintesis organik multitahap adalah konstruksi molekul organik melalui proses kimia yang bertahap menhasilkan suatu produk berkesinambungan yang mana produk tahap sebelumnya merupakan reagen/bahan untuk pembuatan produk berikutnya.
Sebelum menghasilkan senyawa benzokain, dihasilkan asamp-aminobenzoat. Asam p-aminobenzoat dan turunannya ini banyak digunakan untuk pembuatan pewarna, bahan perasa, dan bahan pengawet. Selain itu, asam ini juga merupakan bagian dari asam folatatau vitamin B10. Senyawa Benzokain merupakan anestetik lokal yang umum digunakan untuk meredakan rasa sakit. Bezokain adalah etil ester dari Asam p-Aminobenzoat (PABA). Benzokain dapat dibuat dari PABA dan etanol dengan Reaksi
Esterifikasi Fischer atau reduksi ethyl p-nitrobenzoat. Ester dapat dibuat dengan mereaksikan asam karboksilat dan alkohol menggunakan katalis asam (HCl atau H2SO4) dan disertai dengan pemanasan,
reaksi ini disebut reaksi Esterifikasi Fischer.
Reaksi esterifikasi dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain :
1. Waktu Reaksi
Semakin lama waktu reaksi maka kemungkinan kontak antar zat semakin besar sehingga akan menghasilkan konversi yang besar. Jika kesetimbangan reaksi sudah tercapai maka bertambahnya waktu reaksi tidak menguntungkan karena tidak memperbesar hasil. (Nurul, 2010).
2. Pengadukan
Pengadukan akan menambah frekuensi tumbukan antara molekul zat pereaksi dengan zat yang bereaksi sehingga mempercepat reaksi dan reaksi terjadi sempurna.
3. Katalisator
Katalisator berfungsi untuk mengurangi energi aktivasi pada suatu reaksi pada aktivasi pada suatu reaksi sehingga pada suhu tertentu harga konstanta kecepatan reaksi semakin besar.
4. Suhu Reaksi
Semakin tinggi suhu yang dioperasikan maka semakin banyak konversi yang dihasilkan, hal ini sesuai dengan persamaan Archenius. Bila suhu dinaikkan maka K akan semakin besar maka reaksi akan berjalan cepat.
Gambar 1. Struktur benzokain
Dalam sintesis benzokain juga diperlukan adanya buffer untuk mempertahan pH ketika ditambah sedikit asam/basa atau ketika diencerkan. Buffer terdiri dari asam lemah dan garamnya/basa konjugasinya atau basa lemah dan garam/asam konjugasinya. pH larutan penyangga praktis tidak berubah walaupun ditambahkan sedikit asam kuat atau basa kuat maupun diencerkan.
2. METODE PERCOBAAN
A. Sintesis p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida) Pada percobaan ini dilakukan sintesis Asetotoluidida yaitu dengan melarutkan 3,22 g p-toluidin dalam 40 mL air sambil diaduk di dalam labu erlnmeyer 125 mL. 2,6 mL HCl pekat ditambahkan
dan diaduk selama 2 menit kemudian ditambakan 4,2 mL anhidrida asam asetat sambil diaduk. Segera ditambahkan 10-12 mL larutan natrium asetat dan diaduk. Campuran reaksi didinginkan dalam penangas es hingga muncul kristal. Kristal disaring dengan corong Buchner dan dicuci dengan sedikit air es. Kristal dikeringkan dan ditimbang. Kemudian dilakukan penentuan titik lelehnya.
B. Sintesis Asam p-Asetamidobenzoat
Selanjutnya dilakukan sintesis asam p-Asetamidobenzoat dari senyawa p-Asetotoluidida dari tahap A. 2 gram p-Asetotoluidida dimasukkan ke dalam erlenmeyer 250 mL dan ditambahkan 5,2 g magnesium sulfat heptahidrat dan 64 mL air. Dipanaskan dalam penangas air pada suhu 85 0C sambil diaduk dan ditambahkan perlahan KMnO4
panas yang dilakukan dalam kurun waktu 30 menit sampai semua tercampur sempurna. Selanjutkan ditambahkan 4 mL etanol dan diaduk hingga mendidih. Campuran disaring dengan corong Buchner dan dicuci dengan air. Filtrat dipindahkan ke labu erlenmeyer bersih, didinginkan dalam penangas esdan diasamkan dengan H2SO4 20% sampai pH 3-4. Kristal
disaring dengan corong Buchner kemudian dikeringkan dan ditimbang serta ditentukan titik lelehnya.
C. Sintesis Asam p-Aminobenzoat
1,4 gram p-asetamidobenzoat dari tahap B dan 10 mL HCl 6 M, stirrer dimasukkan ke dalam labu bundar 25 mL serta dilakukan refluks selama 30 menit. Campuran reaksi didinginkan hingga suhu kamar kemudian dipindahkan ke dalam labu erlenmeyer 50 mL dan dibilas dengan 2,5 mL air dingin Amonia pekat 15 M ditambahkan tetes demi tetes hingga pH 7-8 lalu endapan akan terbentuk dan melarut kembali. Ditambahkan 1mL asam asetat glasial untuk setiap 30 mL larutan. Campuran reaksi diaduk dan didinginkan dalam penangas es maka akan terbentuk kristal. Kristal disring dengan Buchner, dikeringkan, ditimbang dan ditentukan titik lelehnya.
D. Sintesis Ester Etil-p-Aminobenzoat (Benzokain)
Tahap berikutnya adalah tahap sintesis produk utama yaitu benzokain. 0,5 gram asam p-aminobenzoat dari tahap C dimasukkan ke dalam labu bundar 25 mL, ditambahkan etanol 3,8 mL dan diaduk hingga semua padatan melarut. Sambil diaduk ditambahkan tetes demi tetes 0,38 mL H2SO4 pekat
hingga terbentuk endapan yang larut kembali setelah pemanasan kemudian direfluks selama 1 jam. Campuran didinginkan hingga suhu kamar dan didiamkan hingga terbentuk endapan. Campuran dinetralkan dengan penambahan tetes demi tetes larutan Na2CO3 10% hingga pH sekitar 8. Kemudian
dilakukan ekstraksi dengan 2x3 mL diklorometana, fasa air dan organik dipisahkan. Fasa organik dicuci dengan 2x8 mL air, dilakukan ekstraksi kembali
kemudian fasa organik dipindahkan. Fasa organik dikeringkan dengan penambahan natrium sulfat anhidrat kemudian disaring dan filtrat ditampung dalam erlenmeyer. Batang pengaduk magnet dimasukkan dalam erlenmeyer tersebut dan diklorometana diuapkan di atas pemanas listrik di dalam ruang asam. Dilakukan rekristalisasi padatan yang terbentuk dengan etanol:air. Kristal yang terbentuk disaring dengan corong Buchner, dikeringkan dan ditimbang serta ditentukan titik leleh dan spektrum IR.
3. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Sintesis p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida) Pada sintesis organik multitahap sintesis benzokain ini dilakukan sintesis p-Asetotoluida terlebih dahulu yaitu berasal dari p-toluidin dan anhidrida asam asetat. Pada proses ini dilakukan pengadukan yang bertujuan untuk mempercepat laju reaksi dan supaya reaksi berjalan sempurna. p-Asetotoluidida yang dihasilkan sebanyak 6,53 gram. Dari hasil pengukuran titik leleh, diketahui produk p-asetotoluidida yang dihasilkan adalah 150o – 1510 C.
Gambar 2. Persamaan reaksi percobaan A.
Massa teoritis p-Asetotoluidida adalah sebagai berikut :
p-toluidin + anh. asam asetat p-asetotoluidin m ,
/
, , /
/
r 0,0301 mol 0,0301 mol 0,0301 mol s - 0,00028 mol 0,0301 mol massa p-Asetotoluidida (teoritis) = 0,0301 mol x 149 g/mol = 4,4849 g.
B. Sintesis Asam p-Asetamidobenzoat
Sintesis Asam p-Asetamidobenzoat ini digunakan produk hasil A sebagai bahan utamanya yaitu 2 gram p-Asetotoluidida yang direaksikan dengan KMnO4
sebagai oksidator. KMnO4 akan mengoksidasi
gugusmetil yang terikat pada p-Asetotuilidin menjadi gugus karboksilat. Pada reaksi oksidasi ini dilakukan pemanasan pada suhu 85 0C yang merupakan suhu optimum agar reaksi berjalan sempurna. Penambahan KMnO4 ini dilakukan secara perlahan agar bereaksi
secara merata/sempurna dan dilakukan pengadukan untuk mempercepat laju reaksi. Massa p-Asetamidobenzoat yang diperoleh sebanyak 1,42 gram. Dari hasil pengukuran titik leleh, didapatkan titik leleh produk adalah (258-262)oC
Gambar 3. Persamaan reaksi percobaan B.
Massa teoritis asam p-Asetamidobenzoat adalah sebagai berikut :
p-Asetotoluidida + KMnO4 p-Asetamidobenzoat
m
/ ,
/
r 0,0134 mol 0,0134 mol 0,0134 mol s - 0,0196 mol 0,0134 mol massa p-Asetotoluidida (teoritis) = 0,0134 mol x 153 g/mol = 2,0502 gram
C. Sintesis Asam p-Aminobenzoat
Sintesis asam p-Aminobenzoat ini digunakan produk hasil B sebagai bahan utamanya yaitu asam p-Asetamidobenzoat yang direaksikan dengan asam asetat glasial. Pada proses ini dilakukan pemanasan kembali (reflux) selama 30 menit yang merupakan waktu optimum agar reaksi berjalan sempurna. Pada sintesis p-Aminobenzoat ini ditambahkan tetes demi tetes amonia pekat hingga pH 7-8 . pH tidak boleh melebihi 8 atau kurang dari 7 karena pada pH di luar rentang itu reaksi tidak berjalan dan produk tidak akan terbentuk. Produk asam p-Aminobenzoat yang diperoleh sebanyak 0,8 gram dengan titik leleh 186-190oC .
Gambar 4. Persamaan reaksi percobaan C.
Massa teoritis asam p-Aminobenzoat adalah sebagai berikut :
as.p-Asetamidobenzoat+CH3COOH as.paminobenzoat
m ,
/
, /
/
r 9,15x10-3 mol 9,15x10-3 mol 9,15x10-3 mol s - 3,15x10-3 mol 9,15x10-3 mol massa p-Asetotoluidida (teoritis) = 9,15x10-3 molx 136 g/mol = 1,2444 g
D. Sintesis Ester Etil-p-Aminobenzoat (Benzokain)
Pada sintesis benzokain ini digunakan produk hasil C sebagai bahan utamanya yaitu asam
p-aminobenzoat yang direaksikan dengan etanol. Pada proses ini terjadi reaksi esterifikasi antara asam p-amino benzoat yang mempunyai gugus karboksilat dengan alkohol. Pada proses ini ditambahkan H2SO4
pekat sebagai katalis dan ditambahkan Na2CO3
sebagai buffer untuk mempertahankan pH optimum reaksi berjalan sempurna yaitu pada pH sekitar 8. Dilakukan pemanasan selama 1 jam dan pengadukan untuk mempercepat reaksi. Pada percobaan ini tidak didapatkan kristal, diduga dikarenakan produk awal dari percobaan sintesis p-asetotoluidida (p-metilasetanilida) masih terdapat pengotor-pengotor, sehingga mempengaruhi produk asam p-asetamidobenzoat dan asam p-aminobenzoat. Pada tahap ini, dilakukan dua kali ekstraksi, ketika produk awal yang dihasilkan diduga terdapat pengotor, kemungkinan hasil produk benzokain hanya akan sedikit.
Dari keempat tahap tersebut ditentukan persen rendemen dari masing-masing produk. Persen rendemen ini merupakan perbandingan produk yang diperoleh berdasarkan percobaan dengan massa senyawa produk berdasarkan teoritis.
% = 100%
Diperoleh persen rendemen dari p-Asetotoluidida (Metilasetanilida), Asam Asetamidobenzoat, asam p-Aminobenzoat, dan benzokain adalah berturut-turut sebagai berikut 140,5 %; %; 69,26 %; dan 64 %.
Pada sintesis p-Asetotoluidida, rendemen yang diperoleh lebih dari 100% yaitu sebesar 140 %. Hal ini disebabkan adanya beberapa faktor kesalahan antara lain adanya zat pengotor , penimbangan produk yang dilakukan pada keadaan produk belum kering sempurna. Sedangkan pada sintesis asam p-Asetamidobenzoat, asam p-Aminobenzoat, dan benzokain rendemen kurang dari 100 % hal ini karena adanya kesalahan-kesalahan selama percobaan berlangsung antara lain pada saat pemanasan suhu terlalu rendah atau terlalu tinggi yang akan berpengaruh pada laju reaksi, penambahan reagen misalnya KMnO4 sebagai oksidator pada sintesis asam p-asetamidobenzoat yang seharusnya
ditambahkan secara perlahan-lahan namun dalam percobaan berlangsung, reagen ini dituangkan secara cepat. Hal ini akan berpengaruh pada jalannya reaksi dan pembentukan produk, selanjutnya adalah pH yang melebihi rentang pH yang seharusnya, pengadukan dan waktu reaksi mempengaruhi laju reaksi. Semakin lama waktu reaksi maka kemungkinan kontak antar zat semakin besar sehingga akan menghasilkan konversi yang besar. Jika kesetimbangan reaksi sudah tercapai maka bertambahnya waktu reaksi tidak menguntungkan karena tidak memperbesar hasil.
Gambar 7. Mekanisme reaksi sintesis benzokain
Table 1. Titik leleh asam benzoat dan kamper berdasarkan literatur
Zat Mr (g/mol) Titik Leleh (0C)
p-Asetotoluidida 149 149,19
asam p-Asetamidobenzoat 153 259-262
asam p-Aminobenzoat 136 189
benzokain 165 89-92
Table 2. Titik leleh asam benzoat dan kamper hasil percobaan
Zat Mr (g/mol) Titik Leleh (0C)
p-Asetotoluidida 149 150-151
asam p-Aminobenzoat 136 186-190
benzokain 165 -
Untuk menguji kemurnian produk yang dihasilkan maka perlu menentukan titik leleh dengan menggunakan cara kapiler (melting block) dan membandingkannya dengan titik leleh menurut literatur. Semakin dekat trayek titik leleh yang diperoleh dengan literatur maka kristal yang di peroleh semakin murni. Ditentukan pula persen kesalahannya.
%
=|titik leleh eksperimen − titik leleh referensi|
titik leleh referensi 100%
Berdasarkan tabel titik leleh (literatur) dan titik leleh (eksperimen) di atas % error dari sintesis produk p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida), asam p-Asetamidobenzoat, dan asam p-Aminobenzoat adalah berturut-turut sebagai sebesar 0,9%; 0,39%; dan 0,2 % . Hasil dari perhitungan galat titik leleh produk p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida), asam p-Asetamidobenzoat, dan asam p-Aminobenzoat seluruhnya kurang dari 2 %. Hal itu menunjukan bahwa kristal yang didapat cukup murni. Ditinjau dari hasil galat titik leleh tersebut, ditarik kesimpulan bahwa persen rendemen dari produk p-asetotoluidida yang melebihi seratus persen bukan dikarenakan terdapat pengotor, namun dikarenakan kondisi kristal yang belum seluruhnya kering. Sehingga terdapat massa pelarut yang terhitung oleh neraca.
4. KESIMPULAN
Dari hasil dan pembahasan tersebut dapat disimpulkan bahwa persen rendemen dari p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida), Asam p-Asetamidobenzoat, asam p-Aminobenzoat, dan benzokain adalah berturut-turut sebagai berikut 151 %; 69,35 %; 26,93 %; dan 18 %. Sedangkan persen kesalahan berdasarkan titik leleh produk p-Asetotoluidida (p-Metilasetanilida), asam p-Asetamidobenzoat, asam p-Aminobenzoat, dan benzokain adalah berturut-turut sebagai sebesar 6,83%; 1,92%; 1,06 %; dan 1 %.
UCAPAN TERIMAKASIH
Terima kasih pertama-tama penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha ESA , karena atas berkat-Nya , penulis dapat menyelesaikan laporan praktikum “Sintesis Organik Multitahap : Sintesis
Pain-Killer Benzokain” dengan baik . Terima kasih kepada Papa dan Mama yang selalu memberikan doa dan dukungan moril maupun materil. Terimakasih juga kepada Dr. Deana Wahyuningrum selaku dosen pembimbing dalam praktikum ini atas bimbinganya dalam menjalani praktikum selama satu semester ini.
Penulis juga mengucapkan terimakasih kepada seluruh teman-teman kelompok dua, yang telah menjadi partner kelompok yang baik. Terkhusus Vania Antonia Liman yang telah menjadi partner setia selama keberjalanan praktikum satu semester ini. Tidak lupa penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh mahasiswa-mahasiswi kelas 01 yang tak pernah bosan untuk menyemangati penulis dalam setiap kegiatan perkuliahan maupun praktikum.
DAFTAR PUSTAKA
C.F., Wilcox. 1998. Experimental Organic Chemistry: A Small Scale Approach. New Jersey: Prentice-Hall, P. 489
J. Brady , D. Jespersen, A. Hyslop, Chemistry. 6th edition, Wiley, New York, 2012
R., Minard. 1989. Introduction to Organic Laboratory Techniques: A Microscale Approach. Penn. State University Press Solomons,T.W Graham dan Craig B. Fryhle,
Organic Chemistry, John Wiley and sons , Hoboken, 2011, p.911-950
