PENETRASI PERKUTAN IN VITRO DISPERSI PADAT
PENTAGAMAVUNON-0 DENGAN PENGOMPLEKS
HIDROKSIPROPIL BETA SIKLODEKSTRIN DALAM SEDIAAN
GEL HIDROKSIPROPIL METIL SELULOSE
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mencapai derajat Sarjana Farmasi (S.Farm.) pada Fakultas Farmasi
Universitas Muhammadiyah Surakarta di Surakarta
Oleh:
ADHITYA ALFIA MAHATVA YODHA
K 100040184
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SURAKARTA MUHAMMADIYAH
SURAKARTA
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Pentagamavunon-0 (PGV-0) merupakan senyawa sintetik turunan kurkumin yang berkhasiat sebagai antiinflamasi yang cukup poten. PGV-0 mempunyai sifat praktis tidak larut dalam air (Kurniawati, 1999) sehingga absorbsinya kecil. Obat golongan anti inflamasi berkaitan dengan penghambatan enzim siklooksigenase dalam proses timbulnya tukak,akibat penghambatan tersebut, skresi asam lambung meningkat sehingga lambung mengalami perdarahan. Hasil penelitian Retnayu pada tahun 2000, menunjukkan tingkat keparahan ulkus dan perdarahan pada lambung paling tinggi disebabkan oleh asetosal. Untuk mengatasi hal tersebut, pendekatan yang bisa dilakukan adalah dengan membuat sediaan transdermal, yaitu sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat.
Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia, dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat/bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, baik bersifat lokal maupun sistemik (Aiache, 1993). Salah satu syarat yang harus dimiliki oleh suatu bahan obat agar dapat berpenetrasi melalui kulit adalah harus dalam keadaan larut. Metode yang bisa digunakan untuk meningkatkan kelarutan dapat dilakukan dengan
penambahan surfaktan, pembentukan garam, penggunaan bentuk amorf, pembentukan campuran eutektik dan pembentukan kompleks yang larut air (Wahyuningsih, 2003).
Pembentukan kompleks inklusi fenobarbital dengan Hidroxypropil Beta Cyclodextrin (HPBCD) mampu meningkatkan kelarutan fenobarbital, semakin meningkatnya kadar HPBCD meningkat pula kelarutan fenobarbital (Isadiartuti dan Martodihardjo, 2000). Siklodekstrin berfungsi melarutkan obat yang bersifat lipofilik dalam pembawa berair dan menghantarkan obat pada permukaan penghalang dimana kompleks berdisosiasi dan obat berpenetrasi melalui membran (Jug et al., 2005).
Pemanfaatan Hidroksipropil Metil Selulose (HPMC) sebagai basis gel memiliki daya adhesi kuat pada kulit sehingga meningkatkan waktu kontak antar sediaan dengan kulit. Sifat gel yang elastis dan dingin, serta bahan padat pada gel yang terdispersi dalam sejumlah besar cairan, menyebabkan gel bersifat lebih padat. Kandungan air yang tinggi dalam gel dapat membantu meningkatkan hidrasi pada kulit sehingga meningkatkan permeabilitas yang akan mempermudah penetrasi obat.
Penetrasi perkutan dari sediaan obat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia obat yaitu, interaksi obat dengan basis, interaksi obat dengan kulit, interaksi basis dengan kulit. Pembentukan dispersi padat PGV-0 dengan pengompleks HPBCD diharapkan dapat meningkatkan jumlah obat yang terlarut dalam basis gel, sehingga dapat meningkatkan jumlah obat yang berpenetrasi melalui kulit.
B. Perumusan Masalah
1. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV-0 ?
2. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot?
C. Tujuan Penelitian
1. Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV-0.
2. Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot.
D. Tinjauan Pustaka 1. Kulit
Kulit adalah jaringan pelindung yang lentur dan elastis, menutupi seluruh permukaan tubuh dan merupakan 5% berat tubuh (Aiache, 1993). Secara anatomi, kulit terdiri dari banyak lapisan, pada umumnya dibagi menjadi tiga lapisan jaringan: epidermis, dermis, dan lapisan lemak di bawah kulit. Lapisan terluar kulit adalah stratum korneum atau lapisan tanduk yang terdiri dari sel-sel padat mati dan sel-sel keratin yang berlapis-lapis. Nilai koefisien difusinya dalam jaringan ini 1000 kali bahkan lebih kecil dari jaringan kulit lainnya, sehingga menghasilkan daya tahan yang lebih tinggi dan umumnya tidak dapat ditembus (Lachman dkk, 1994).
Ga 2. Gel P untuk tuj kulit ber menemb pemberia bahan ak pembaw dalam ba kelembab G suatu ma yang tin Polimer-ambar 1. Pe Penghantaran juan pengob rpenetrasi de us kulit dan an transderm ktif dapat b a dapat mem atas fisiolog ban kulit (A Gel adalah s atriks polim ngkat ikatan -polimer yan enampang m n transderma batan sistemi engan mekan sampai pad mal berkaitan berdifusi den mpengaruhi k gik dan bersi Aiache, 1993) sistem semi mer tiga dime n silang fisik ng biasa digu melintang kul al merupaka ik. Sebagian nisme difusi a sirkulasi si n dengan pem ngan mudah keadaan den ifat reversib ). i padat dim ensi (terdiri knya (atau unakan untuk lit manusia ( an pengguna n besar obat y i pasif, jadi istemik. Pen milihan bah h ke dalam ngan mengub bel terutama mana fase ca dari gom al kadang-kad k membuat g (Ansel, 1989
aan obat sec yang diberik obat harus nyerapan sen an pembawa struktur ku bah permeab dengan men airnya diben lam atau go dang kimian gel farmaset 9) cara topikal kan melalui s berdisfusi nyawa pada a, sehingga ulit. Bahan bilitas kulit ningkatkan ntuk dalam om sintetis) nya) tinggi. tik meliputi
gom ala bahan si dan carb yang ter prosedur 1994). H yang bis putih ke memben (95%) d emulgato topical (K 3. Difu T menghas Daerah y topikal t am tragacan intetis dan s bapol yang m ionisasi. Ge r khusus berk Hidroksiprop sa digunakan ekuningan, t ntuk cairan y an eter. HP or, suspendin Kibbe, 2004 Gam
usi pada Abs Tujuan umum silkan efek te yang terken tertentu sepe nth, pectin, semi sinteti merupakan p el dibuat den kenaan deng pil Metil Se n sebagai ba tidak berbau yang kental MC mempu ng agent dan 4). mbar 2. Stru sorbsi Perku m pengguna erapeutik pa na umumnya erti emolien carrageen, s seperti m polimer vini ngan proses gan sifat me elulose (HPM asis gel. HP u dan tidak , praktis tid unyai pH 5, n stabilizing uktur HPMC utan aan obat pad ada tempat y a epidermis ns, antimikr agar, asam metilselulosa, il sintetis de peleburan, ngembang d MC) merupa MC merupa k berasa, la dak larut da 5-8,0 biasan agent dalam (Kibbe, 200 da terapi der yang spesifik dan dermis oba, dan de m alginat, se kaboksime engan gugus atau diperlu dari gel (Lac
akan salah akan serbuk arut dalam alam klorofo nya digunak m sediaan sal 04). rmatologi ad k di jaringan s, sedangkan eodorant be erta bahan-etilselulosa, s karboksil ukan suatu chman dkk, satu bahan putih atau air dingin, orm, etanol kan sebagai lep dan gel
dalah untuk epidermis. n obat-obat
permukaan kulit saja. Hal ini memerlukan penetrasi difusi dari kulit atau absorbsi perkutan (Lachman dkk,1994).
Absorbsi obat perkutan dapat didefinisikan sebagai absorbsi obat ke dalam stratum corneum (lapisan tanduk) dan berlanjut obat menembus lapisan dibawahnya serta akhirnya obat masuk dalam sirkulasi darah kulit (Aiache, 1993). Pada pemakaian obat secara topikal, obat berifusi dalam pembawanya dan kontak dengan permukaan kulit (stratum korneum dan sebum) serta obat selanjutnya menembus epidermis.
Gambar 3. Skema Absorbsi Perkutan (Banker dan Rhodes ,2002) Sebelum obat memberikan efek, obat perlu dilepaskan dari basisnya. Setelah obat kontak dengan stratum korneum maka obat akan menembus epidermis dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik secara difusi pasif laju
absorbsi melintasi kulit dan tidak segera tunak, tapi selalu teramati adanya waktu laten.
Gambar 4. Profil Absorbsi Molekul Berdifusi Melalui Kulit (Aiache,1993). Waktu laten mencerminkan penundaan penembusan senyawa ke bagian dalam struktur tanduk dan pencapaian gradient difusi. Waktu tersebut beragam antara satu senyawa dengan senyawa lainnya. Waktu laten ditentukan dengan ekstrapolasi bagian linier kurva sumbu absis (waktu) dan dinyatakan untuk persamaan 1. T1 = 6D e2 ... (1) T1 = waktu laten e = tebal membran
D = tetapan difusi molekul dalam struktur kulit
Bila keseimbangan dicapai, jumlah senyawa yang meninggalkan membran permukaan dermik adalah sama dengan senyawa yang menembus lapisan epidermis dalam hal ini difusi mengikuti hukum Fick.
dt dq
= Kp . S . (C1 – C2) ... (2)
dt dq
= jumlah senyawa yang diserap setiap satuan waktu difusi seimbang Waktu Waktu laten Jumla h terd ifu si
Kp = tetapan permeabilitas
S = satuan permukaan membrane
C1–C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sistem membrane
Persamaan 2 dapat ditulis menurut Higuchi:
dt dq = ( ) e S D Km 2 1 C C − ⋅ ⋅ ... (3)
Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit pembawa. Dengan demikian tetapan permeabilitas menjadi:
Kp = e
D Km⋅
... (4)
Tetapan permeabilitas Kp mencerminkan kemampuan menembus suatu senyawa melintasi suatu membran tertentu. Semakin tinggi nilai tetapan tersebut, maka kemampuannya semakin nyata, tetapan permeabilitas suatu senyawa yang berdifusi ke dalam semua lapisan kulit merupakan tetapan permeabilitas molekul dalam lapisan tanduk, epidermis malfigi dan dermis (Aiache, 1993).
4. Pentagamavunon-0 (PGV-0)
PGV-0 dikenal dengan nama kimia 2,5-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksibenzilidin) siklopentanon. PGV-0 merupakan salah satu modifikasi struktur senyawa kurkumin pada rantai tengah yaitu modifikasi gugus β-diketon diganti dengan siklopentanon (Sardjiman, 1993). PGV-0 memiliki berat molekul (BM) 352,13 dengan titik lebur 211-2130C. Kelarutan PGV-0 di dalam etanol 3,8 mg/5 ml dan dalam metanol 14,9 mg/5 ml (Wahyuni, 1998).
Dalam p dan stabi sedangka H antifungi antiinflam dengan siklooksi dibandin dengan a spektrofo N dan eti 5. Kom P senyawa mengura komplek pelarut DMS il, sehingga an dalam air Gamb Hasil modifi i, antibakt masi (Sardj cara pen igenase pada ng dengan k aspirin (Nurr Metode otometri UV il asetat (Ku mpleks siklo Pembentukan a yang suk angi penyera ks inklusi SO (Dimetil untuk keper r sangat suka bar 5. Strukt fikasi ini tel teri, peng jiman, 1993 nghambatan a konsentras kurkumin, w rochmad, 19 analisis ku V-Vis mengg urniawati, 19 dekstrin n kompleks kar larut, d apan dengan dengan si Sulfoksida) rluan analisis ar larut (Kurn tur Pentagam lah diteliti m ghambatan 3). Aktivita biosintesis si yang sama walaupun po 97). kuantitatif P gunakan pel 999) s dapat men dapat digun n perubahan klodekstrin ) PGV-0 dap s dapat digu niawati, 199 mavunon-0 ( mempunyai siklooksige as PGV-0 s prostagla a (0,6 µM) a otensi ini ma PGV-0 dap larut antara ningkatkan nakan untuk kelarutan z merupakan pat Larut de unakan pelaru 99) (Sardjiman, aktivitas an enase dan sebagai an andin mela aksi PGV-0 l asih rendah pat dilakuk lain etanol, laju penye k meningka zat aktif. Pem
n salah sa engan baik ut tersebut, 1993). ntioksidan, n sebagai ntiinflamasi alui jalur lebih tinggi dibanding kan secara NaOH 0,1 rapan dari atkan atau mbentukan atu upaya
peningkatan kelarutan bahan obat (Aiache, 1993). Siklodekstrin merupakan polimer makrosiklik yang terdiri dari molekul-molekul glucose berbentuk kerucut terpotong yang berikatan secara α 1,4. Bagian luar senyawa ini bersifat hidrofil dan bagian dalam rongganya bersifat hidrofob (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000).
Kompleks inklusi terbentuk karena salah satu komponen senyawa terperangkap dalam struktur kristal terbuka atau menyerupai sangkar untuk komponen lain. Persyaratan minimal yang harus dipenuhi oleh bahan obat agar terbentuk kompleks inklusi adalah ukuran dan bentuk molekul obat tepat masuk atau sebagian masuk ke dalam rongga siklodekstrin dan kompleks inklusi yang terbentuk distabilkan oleh gaya-gaya antar mokelul, seperti gaya van der Waals, ikatan hydrogen, interaksi hidrofob dan pelepasan air energi tinggi (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000).
Senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan siklodekstrin sangat tergantung dari kompatibilitas ukuran senyawa dengan dimensi rongga siklodekstrin. Stabilitas pembentukan kompleks juga tergantung oleh sifat molekul tamu antara lain polaritas dan muatan. Stabilitas pembentukan kompleks akan meningkat sebanding dengan sifat hidrofobisitas substituen (Tong, 2000).
HPBCD adalah turunan siklodekstrin berupa serbuk putih yang mempunyai kelarutan dalam air > 50% pada suhu 25 oC dan toksisitasnya rendah untuk pemakaian secara parenteral (Bekers dkk, 1991).
P kelarutan lebih bai (HPBCD mempun dan Mar fenobarb meningk semakin PGV-0 d apabila k berpenet P dapat me meningk Gam Pentagamavu n kecil dalam ik adalah di D). HPBCD nyai kelaruta rtodihardjo bital dengan katkan kelaru meningkat dengan HPB kelarutan PG trasi melalui Pembentukan eningkatkan katkan penetr bar 6. Struk E. L unon-0 (PGV m air. Salah ibuat komple D merupak an besar dal tahun 2000 n Hidroxypr utan fenoba pula kelaru BCD dihara GV-0 dalam kulit juga m F n kompleks kelarutan P rasi perkutan ktur HPBCD Landasan Te V-0) merupa satu upaya u eks dengan kan senyaw
lam air. Pen 0, diketahui ropil Beta arbital, sema utan fenobarb apkan dapat m basis gel m meningkat. F. Hipotesis PGV-0 den PGV-0 dalam n. D (Kibbe , 20 eori akan senyaw untuk menda Hidroksipro wa turunan nelitian yang i pembentuk Cyclodextr akin mening bital. Pembe meningkatk meningkat m s ngan pengom m basis gel H 004). wa obat yang apatkan kela opil Beta Sik n siklodeks g dilakukan kan komple rin (HPBCD gkatnya kada entukan disp kan kelaruta maka jumlah mpleks HPBC HPMC sehin g memiliki arutan yang klodekstrin strin yang Isadiartuti eks inklusi D) mampu ar HPBCD persi padat an PGV-0, obat yang CD diduga ngga dapat
