TAMPILAN IMUNOHISTOKIMIA SEL PUNCA KANKER PAYUDARA CD44 DAN CD24

(1)

TAMPILAN IMUNOHISTOKIMIA SEL PUNCA KANKER PAYUDARA CD44 DAN CD24 PADA BERBAGAI SUB-TIPE KANKER PAYUDARA TRIPLE NEGATIVE: DENGAN PERHATIAN KHUSUS TERHADAP BASAL-LIKE, STEM

CELL-LIKE DIKAITKAN DENGAN HISTOLOGY GRADING

DISERTASI

BETTY NIM. 098102003

PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

(2)

DISERTASI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran pada

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh BETTY NIM: 098102003

PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2019

(3)

PROMOTOR

Prof. dr. Mpu Kanoko, Ph.D, Sp.PA (K)

Guru Besar Tetap Departemen Patologi Anatomi,

Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia

Jakarta

KO PROMOTOR

dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK

Staf Pengajar Tidak Tetap

Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara

Medan

KO-PROMOTOR

dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc

Staf Pengajar Tetap

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

(4)

(5)

Telah diuji Pada Ujian Tertutup Pada Tanggal 20 Agustus 2018

TIM PENGUJI DISERTASI

KETUA : Prof. dr. Mpu Kanoko, Ph.D, Sp.PA (K) Anggota : dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK

dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc

Prof. Dr. dr. Ida Bagus Tjakra Wibawa Manuabam MPH, Sp.B(K)Onk, FinaCS

Prof. dr. M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.PA(K) Dr. dr. Rosita Juwitas Sembiring, Sp.PK dr. Putri Chairani Eyanoer, Ms.Epi., Ph.D

(6)

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji Syukur dipanjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya, saya dapat melaksanakan Pendidikan Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran dan dapat menyelesaikan disertasi yang berjudul: TAMPILAN IMUNOHISTOKIMIA SEL PUNCA KANKER PAYUDARA CD44 DAN CD24 PADA BERBAGAI SUB-TIPE KANKER PAYUDARA TRIPLE NEGATIVE: DENGAN PERHATIAN KHUSUS TERHADAP BASAL-LIKE, STEM CELL-LIKE DIKAITKAN DENGAN HISTOLOGY GRADING

Dengan segala kerendahan hati, saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof.

Dr. Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Rektor sebelumnya, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, Msc. (CTM), Sp. A (K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp. S. (K) dan Dekan sebelumnya Prof. dr. Gontar A Siregar, Sp.PD-KGEH, Ketua Departemen Ilmu Patologi Anatomik dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked. (PA), Sp. PA, D. Bioet. Ketua Program Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp. THT-KL (K), dan mantan Ketua Program Studi Doktor (S-3) Prof. dr.

Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp. A (K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Program Studi Doktor (S- 3) Ilmu Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

Ucapan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya penulis sampaikan kepada Promotor Prof. dr. Mpu Kanoko, Ph.D., Sp. PA (K), dan Ko-Promotor dr. Gino Tann, Ph.D., Sp. PK, dan dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc. atas kesediaan meluangkan waktu untuk membimbing, mendorong dan memberikan nasehat serta perbaikan- perbaikan yang sangat besar manfaatnya dalam melaksanakan penelitian dan menyempurnakan penulisan disertasi ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan segala Rahmat dan Karunia-Nya serta Kesehatan kepada Beliau bertiga.

Selanjutnya penulis juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggi- tingginya kepada tim penguji Prof. Dr. dr. Ida Bagus Tjakra Wibawa Manuaba, MPH, Sp.

B (K) Onk, FinaCS., Prof. dr. M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp. PA.(K), Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK, dan dr. Putri Chairani Eyanoer, Ms.Epi., Ph.D, atas segala bimbingan dan koreksi terhadap disertasi ini selama proses persiapan penelitian hingga penulisan

(7)

Ucapan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya penulis ucapkan kepada seluruh staf pengajar di lingkungan program studi S-3 Ilmu Kedokteran FK-USU: Prof.

dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp. A.(K), Prof. dr. Harun Rasyid, Sp.PD-KGEH, Drs.

Sutarman, M. Lib, Prof. Dr. dr Sumono, MS, Prof. Dr. Ir. Harmein Nasution, MSIE, Dr.

dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK saya ucapkan terima kasih atas bimbingan dan diskusinya selama saya mengikuti Program Studi S-3.

Penulis juga menyampaikan ucapan terima kasih kepada Prof. dr. Chairuddin P.

Lubis, DTM&H, Sp. A. (K) sebagai mantan kepala program studi S-3, Prof Dr. dr.

Delfitri Munir, Sp. THT-KL. (K). sebagai kepala program studi S-3, Sekretaris Program Studi S-3 Dr. dr. Iqbal Pahelvi Nasution, Sp. BA.(K), seluruh staf dan pegawai secretariat, serta seluruh peserta Program Studi Doktor (S-3) FK USU, baik yang sudah selesai maupun yang sedang mengikuti pendidikan, yang telah membantu dalam proses pendidikan dan hubungan baik yang tercipta selama ini.

Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada Guru besar, guru-guru beserta seluruh staf Divisi Ilmu Patologi Anatomi FK USU/RSUP HAM Prof. dr. Gani W.

Tambunan, Sp. PA.(K). (Alm.), Prof. dr. H. M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp. PA. (K)., dr. H.

Joko S. Lukito, Sp. PA (K), dr. H. Soekimin, Sp. PA (K), dr. Antonius Harkingto Wibisono, Sp.PA., dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked (PA), Sp. PA, D. Bioet., dr. H.

Delyuzar, M.Ked (PA), Sp. PA (K), dr. Lidya Imelda Laksmi, M.Ked. (PA), Sp. PA., dr.

Jessy Chrestella, M.Ked. (PA), Sp.PA., dr. T. Kemala Intan, M. PD., M. Biomed., dr.

Causa Trisna Mariedina, M.Ked. (PA), Sp. PA, dr. Jamaluddin Pane, Sp.PA, dr.

Sumondang Pardede, Sp. PA, dr. H. Sutoyo Eliandy, M.Ked (PA), Sp. PA, dr. Lely Hartati, M.Ked (PA), Sp. PA, dan dr. Stephan Udjung, Sp. PA atas semua bantuan, pengertian serta dukungan moril sehingga penulis dapat menyelesaikan program S-3 ini.

(8)

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada Direktur RSUP Haji Adam Malik Medan, yang telah memberikan izin untuk melakukan penelitian, kepada staf, dan pegawai sekretariat program Studi Departermen Patologi Anatomik FK RSUP HAM/ FK USU, serta Departemen Bedah Onkologi RSUP HAM/FK USU terutama Dr. dr. Kamal Basri Siregar, M. Ked. (Surg), Sp.B.(K).Onk.yang telah membantu dalam rangka menyelesaikan Program Pendidikan Doktor di FK USU/RSUP HAM.

Ucapan terima kasih kepada Ketua Departemen Patologi Anatomik FK UI dr.

Diah Rini Handjari, Sp. PA.(K)., (Alm.) Prof. Santoso Cornain, MD,DSc, dr. Endang S.R. Hardjolukito, MS., Sp. PA.(K)., serta dr. Maria Fransisca Ham, PhD., Sp.PA.(K), yang telah mengizinkan dan membantu peneliti dalam pengumpulan sampel, serta bimbingan kepada peneliti.

Kepada Ketua Instalasi Patologi Anatomik RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Hj.

Wanaemah, Sp. PA, dan dr. Hendrianto, M. Ked. (PA), Sp. PA. serta teman sejawat lainnya dan pegawai, peneliti mengucapkan terima kasih atas fasilitas, perhatian, dan bantuannya selama peneliti menyelesaikan pendidikan Program Doktor (S3) ini.

Kepada kedua Orang tua saya, ayahanda Darmawan Putra (Alm.), dan ibunda Murniaty yang telah melahirkan, membesarkan, dan mengasuh dengan kasih sayang sejak kecil, mendidik serta membimbing dan memberi teladan dalam bekerja keras, memberikan ilmu pengetahuan, saling menyayangi sesama saudara dan umat, bertanggung jawab atas tugas yang diembankan serta tabah dalam menghadapi kehidupan, penulis senantiasa mendoakan semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberikan kesehatan. Selanjutnya kepada ayah mertua (Alm.), serta Ibu Lina yang selalu memberikan motivasi dan doa selama menjalani pendidikan.

Kepada Suami tercinta Andy, S.E, MBA., tiada kata yang dapat penulis ungkapkan selain rasa syukur atas dukungan dan moril yang telah mendampingi hidup ini dalam suka dan duka. Demikian juga ungkapan rasa cinta kasih sayang kepada anak- anakku: dr. Ericko Govardi, dan Steffie Goviani, yang selalu memberikan motivasi penulis dan memberikan kebahagiaan meskipun banyak kehilangan perhatian dan waktu kebersamaan selama menjalani pendidikan S-3 ini. Semua ini adalah untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Semoga dapat termotivasi untuk meraih pendidikan yang setinggi-tingginya.

(9)

Kepada Abangda Gustan (Alm.), dan Ristan, Kakanda Dewy, SH, SPN. Adinda Erny, SE. dan Mastan, yang memberikan rasa cinta dan penuh kasih sayang serta kekeluargaan dalam proses pendidikan selama ini.

Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada seluruh peserta didik (PPDS) di Departemen Patologi Anatomik FK USU Medan terutama dr. Dedy Suryadi, M. Ked.

(PA), dr. Adeline Leo, dr. Anna Mariana, dr. Suriany, serta peserta didik lainnya yang tidak bisa saya sebutkan satu per satu. Dan juga kepada Yusni Abdillah Harahap, AMAK., Nafiah, S.Si., M.Si., dan M. Husin Kurniawan, AMD. serta pegawai lainnya di Departemen Patologi Anatomik FK USU yang telah membantu,dan mendukung peneliti dalam menyelesaikan Program Pendidikan Doktor (S3) ini.

Semoga Disertasi ini dapat memberikan sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang banyak, dan semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat-Nya kepada kita semua. Amin.

Medan, 20 Agustus 2018 Peneliti,

Betty

(10)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Identitas 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Nama

Tempat/Tgl. Lahir Agama

Jabatan/Pekerjaan

Alamat Rumah Telepon E-mail

: : : :

: : :

dr. Betty, M. Ked. (PA), Sp. PA.

Binjai / 9 Oktober 1968 Budha

Staf pengajar di Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan

Jln. Jend. A. Yani No. 21-AF Binjai 0811652225

andbethgo@yahoo.com

B. Keluarga 1.

2.

Suami Nama Anak

: :

Andy, S.E., MBA 1. dr. Ericko Govardi 2. Steffie Goviani

C. Riwayat Pendidikan 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

1980 1983 1986 1994 2008 2012

2018

: : : : : :

:

SD PKMI Binjai SMP PKMI Binjai SMA PKMI Binjai S-1 FK UMI Medan

Spesialis Patologi Anatomi FK USU Medan Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomi FK USU Medan

Pendidikan Doktor (S3) Ilmu Kedokteran FK USU Medan

(11)

D. Riwayat Pekerjaan

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7

1995-1997

1997-Sekarang 1999-2007

2008-Sekarang

2012-sekarang

2010-Sekarang 2014-Sekarang

:

: :

:

Dokter PTT di RSUD Dr. R.M. Djoelham Binjai Praktek dokter umum

Praktek dokter PNS di Puskesmas Tanah Tinggi Binjai

Staf pengajar di Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan

Sekretaris Program Studi di Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan

Praktek dokter spesialis PA

- Dokter spesialis PA di RSU Bidadari Binjai - Dokter spesialis PA di RSU Royal Prima Medan

E. Riwayat Organisasi

1.

2.

3.

Anggota IDI Sumatera Utara Anggota IAPI

Anggota IAP

F. Kegiatan Akademik

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Memberi kuliah mahasiswa S-1 FK USU Medan Memberi kuliah mahasiswa S-1 FKG USU Medan Fasilitator dalam tutorial mahasiswa S-1 FK USU Medan Fasilitator dalam tutorial mahasiswa S-1 FKG USU Medan Fasilitator skill lab mahasiswa S-1 FK USU Medan

Narasumber pembuatan pemicu tutorial mahasiswa S-1 FK USU Medan Narasumber pembuatan pemicu tutorial mahasiswa S-1 FKG USU Medan Penguji OSCE Uji Kompetensi Dokter Indonesia (UKDI)

Membimbing penulisan skripsi mahasiswa S-1 FK USU Medan Penguiji tesis mahasiswa S-1 FK USU Medan

Membimbing penulisan skripsi mahasiswa S-1 FKG USU Medan Menguji skripsi mahasisa S-1 FKG USU Medan

(12)

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Memberi kuliah PPDS Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik FK USU Medan

Membimbing penulisan tesis PPDS Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik FK USU Medan

Penguji tesis PPDS Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik FK USU Medan

Membimbing penulisan tesis mahasiswa S-2 Magister Biomedik FK USU Medan Penguji tesis mahasiswa S-2 Magister Biomedik FK USU Medan

Membimbing bedside teaching PPDS Patologi Anatomik FK USU Medan Mengikuti penelitian Talenta 2017 di lembaga penelitian Indonesia Mengikuti penelitian Talenta 2018 di lembaga penelitian Indonesia

G. Publikasi

1. Tesis: Tampilan Imunohistokimia Cox-2 pada lesi gastritis, pre-kanker dan kanker lambung, diterbitkan di Majalah Patologi Indonesia (2008).

2. Metastasis Karsinoma Tiroid pada Tulang yang Didiagnosis secara Sitologi Biopsi Aspirasi. Penulis utama dalam: Majalah Kedokteran Patologi Indonesia (2007).

3. Infeksi Helicobacter Pylori pada gastritis, pre-kanker dan kanker lambung (2012).

4. Oral squamous cell carcinoma of tounge with metastases lymph node (2014).

5. Epitheloid hemangioendothelioma (2014).

6. Mucinous carcinoma gastric type of the cervix (2016).

7. Gastric adenocarcinoma intestinal type (2016).

8. Cervical tuberculosis: A case report of Pap’s smear cytology (2015).

9. Pleomorphic rhabdomyosarcoma of the bladder: A case report (2016).

10. Paget’s disease of the nipple (2016).

11. Vulvar Burkitt lymphoma (2016).

12. Placenta in pre-term birth with umbilical vessel rupture and chorioamnionitis (2016).

(13)

13. Carcinoma of the male breast (2017).

14. Pleomorphic Adenoma of the buccal (2016).

15. Proportion of Ameloblastoma's Subtypes Based on Its Location, Size and Imaging (2017)

16. Triple Negative Breast Cancer at HAM Hospital (2017)

17. Pre-Menopause Triple Negative Breast Cancer at HAM Hospital Medan (2018) 18. The Role of CD44, CD24, Twist, Claudin 7 and Ki67 in Identifying Stem cell-like

sub-types of Triple Negative Breast Cancer (TNBC) (2018).

19. Dimensional Analysis of CD44High CD24Low and Ki67 in Triple Negative Breast Cancer.

H. PENULISAN BUKU

Telaah kritis studi kedokteran dalam buku Desain Penelitian Klinis dan Statistika Kedokteran, Bab Buku (USU Press) 2010.

I. Workshop dan Pelatihan yang Pernah Diikuti

1. Peserta Kursus Biologi Molekuler Dasar, “Biologi Molekuler Dasar dalam Pendekatan Diagnostik dan Terapi’, di FK-USU Medan, 26 Februari - 1 Maret 2004.

2. Peserta Kursus Imunology Dasar, di FK-USU Medan, 13 April – 5 Juni 2004.

3. Peserta Workshop Bone and Soft Tissue Pathology, di Departemen Patologi Anatomi FK-USU Medan, 1-2 Mei 2004.

4. Peserta Workshop Diagnostic Cytopathology di NUS, Singapore pada tanggal 11-13 Juni 2004.

5. Peserta Workshop Dermatopathology, di Departemen Patologi Anatomi FK- USU Medan, 7-8 Agustus 2004.

6. Peserta Kursus Patologi Gastrointestinal di Jakarta, Departemen Patologi Anatomi FK-UI/ RSCM, 2-4 Desember 2005.

7. Peserta Kursus Neuropatologi, di Departemen Patologi Anatomi Medan, 18 Maret 2006.

(14)

8. Peserta Kursus Patologi Tulang dan Jaringan Lunak, The International Academy of Pathology (IAP), Indonesian Division, Jakarta, 27-28 Mei 2006.

9. Peserta Kursus Patologi Limforetikuler dan Sumsum Tulang, Jakarta, 24-25 Maret 2007.

10. Peserta Kursus Patologi Ginekologi, Jakarta, 3-4 Mei 2008.

11. Peserta Workshop Diagnostic Cytopathology, Singapore, 30 Mei – 1 Juni 2008.

12. Peserta Kursus Patologi Tiroid dan Payudara, Jakarta, 13-14 Desember 2008.

13. Peserta Seminar dan Workshop Dermatopatologi, Medan, 25-26 Januari 2009.

14. Peserta Workshop 1st International NUHS Gastrointestinal Pathology. At Departement of Pathology National University Health System, Singapore, 27 – 29 Maret 2009.

15. Peserta Kursus Patologi Gastrointestinal, Jakarta, 25-26 April 2009.

16. Peserta Lokakarya/Workshop Diagnostik Sitologi Cairan Tubuh dan Fine Needle Aspiration Biopsy Tulang dan Jaringan Lunak. Departemen Patologi Anatomi FK-UI, Jakarta, 12 – 14 Oktober 2009.

17. Peserta Kursus Patologi Paru dan Sistem Urogenital USU, Medan, 27-28 Februari 2010.

18. Peserta Wokshop Course Hepato-Pancreatic Billiary Pathology. Hotel Grand Melia Jakarta, 24 Juni 2010.

19. Peserta Kursus Patologi Nasofaring dan Limforetikuler USU, Medan 26-27 Juni 2010.

20. Peserta Workshop 2nd Annual Pathhobiology Course: Translation from Basic Science to Clinical Application. Focus on Stem Cell. Tiara Hotel Medan, 16 Oktober 2010.

21. Peserta Workshop Neuropatologi Dept. Patologi Anatomi FK USU dan IAPI Cabang Medan, Medan, 9-10 Juni 2011. (peserta 10 SKP)

(15)

22. Panitia Workshop Neuropatologi Dept. Patologi Anatomi FK USU dan IAPI Cabang Medan, Medan, 9-10 Juni 2011. (panitia 1 SKP)

23. Peserta workshop : Indonesia Advanced Immunohistochemistry Wet Workshop 2011, Jakarta, 18-19 Juni 2011.

24. Peserta workshop Clinical Rheumatology in Daily Practice ; Penyuntikan Intra Artikular 2011, RSU Prof. dr. Boloni Medan, 7 Juli 2011. (Peserta 8 SKP)

25. Peserta Seminar/Workshop Immunohistochemistry (IHC) 14 September 2011 di RSUP H. Adam Malik Medan. (Peserta 8 SKP).

26. Peserta Workshop: Molecular Testing and Multidiciplinary Approach in Diagnostic Pathology within The Health System in 19^th National Congress and Annual Meeting Indonesion Association of Pathologist (IAPI), The International Academy of Pathology Indonesion Division (INA IAP) in Conjunction with APSMI Annual Meeting 2018 at JW Marriott Hotel Surabaya on 20^th September 2018.

27. Peserta seminar dan wokshop: Nasopharyngeal Malignancy Emphasis on Diagnostic Pitfalls and Standardized Pathology Report. Abdul Hakim Building of Anatomical Pathology, USU. 23^rd January 2019. (Peserta 4 SKP).

J. Simposium yang Pernah Diikuti

1. Peserta Simposium Early Detection of Ovarian Cancer, Medan, 4-5 Oktober 2003.

2. Peserta Seminar Waspada Kanker pada Anak - IDAI dan USU, Medan, 24- 25 Maret 2006.

3. Peserta Seminar Slide Patologi Paru, The International Academy of Pathology (IAP), Indonesian Division, Konas XV, Semarang, 24 Agustus 2006.

4. Peserta Konas : 15th National Congress of Indonesian Association of Pathologists (IAPI). Molecular Pathology from Basic Science to Clinical Application. Semarang, 25-27 Agustus 2006.

(16)

5. Pembicara Konas : 15th National Congress of Indonesian Association of Pathologists (IAPI). Molecular Pathology from Basic Science to Clinical Application. Semarang, 25-27 Agustus 2006.

6. Peserta Pertemuan Ilmiah IDI Cabang Medan, Medan, 13 Januari 2007.

7. Peserta 24^th World Congress of Pathology and Laboratory Medicine, Kuala Lumpur, 20-24 Agustus 2007.

8. Peserta Simposium Upaya Deteksi Dini Karsinoma Nasofaring di Sumatera Utara, Medan, 29 April 2008.

9. Panitia Seminar awam Deteksi Dini dan Pencegahan Kanker pada Wanita, Medan, 14 Juni 2008.

10. Peserta Konferensi Kerja ke-11 dan Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT)

Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Anatomi (IAPI), Manado, 15-18 Juli 2008.

11. Pembicara Konferensi Kerja ke-11 dan Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Anatomi (IAPI), Manado, 15-18 Juli 2008.

12. Peserta Seminar Advances in Breast Cancer, Medan, 21 Februari 2009.

13. Panitia Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Anatomi (IAPI) ke-16, Medan, 4-7 November 2009.

14. Pembicara Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Anatomi (IAPI) ke-16, Medan, 4-7 November 2009.

15. Peserta Simposium The 5th Liver Update 2010, in conjunction with The 3rd Joint China-Indonesia Symposium on Hepatobilliary Medicine & Surgery (CISHMS). The 17th Annual Scientific Meeting of InaASL / PPHI. Grand Melia Hotel Jakarta, 24-27 Juni 2010.

16. Peserta seminar dan Lokakarya sehari, Comprehensive Management of Lipid Disorders and Hypertension in Daily Practice. Hotel Aryaduta Medan, 7 Agustus 2010. (Peserta 5 SKP)

(17)

17. Peserta simposium Rheumatology Update 2010, Clinical Rheumatology in Daily Practice, Hotel Grand Aston City Hall, Medan, 31 Juli 2010. (peserta 8 SKP)

18. Peserta simposium Rheumatology Update 2010, Clinical Rheumatology in Daily Practice, Hotel Grand Aston City Hall, Medan, 1 Agustus 2010.

(peserta 8 SKP)

19. Peserta Annual Scientific Meeting Diagnostic Ability Improvement for Anatomical Pathology Expertise in Globalization Era, Roral Orchids Garden Hotel & Condominium Malang, 4 – 6 November 2010.

20. Pembicara Makalah Bebas pada Annual Scientific Meeting Diagnostic Ability Improvement for Anatomical Pathology Expertise in Globalization Era, Roral Orchids Garden Hotel & Condominium Malang, 4 – 6 Novembar 2010.

21. Peserta Simposium & 9^th Grand Round Musculoskeletal Tumor di RSUD Haji Adam Malik Medan, Medan, 25-26 Februari 2011.

22. Peserta seminar The Latest Technology in Laboratory Equipment and Technical presentation, PT. Fajar Mas Murni. Hotel Tiara Medan, 2011.

23. Peserta symposium Breakthrough Natural Haemostatic and Anti

Inflammation. Grand Angkasa Hotel, Medan, 6 Mei 2010. (peserta 3 SKP) 24. Peserta Simposium Prosedur dan Analisis FNAB yang Tepat dalam

Meningkatkan Akurasi Diagnosis di Bandung, 4-5 Juni 2011

25. Peserta Simposium Clinical Rheumatology in Daily Practice, Hotel Grand Aston City Hall Medan, 9 - 10 Juli 2011. (Peserta 10 SKP)

26. Peserta seminar sehari Lymphoma Update: Deteksi Dini dan

Penatalaksanaan. RSUP HAM Medan, 16 Juli 2011. (peserta 3 SKP).

27. Peserta CPC: Small Lymphocytic Lymphoma (oleh : dr. Lely Hartati, PPDS PA dengan dr. Nazwir Nazar, Sp.B.), Departemen PA FK-USU, 23 Juli 2011.

28. Peserta Seminar: Perhimpunan Nefrologi Indonesia (Pernefri) Wilayah Sumut-Aceh. Medan, 15 Oktober 2011. (Peserta 3 SKP)

(18)

29. Peserta : Working Conference XII – Annual Scientific Meeting 2011.

Quality Improvement in Pathological Diagnostics Through Empowering Human Resource and Better Procedure. Mason Pine Hotel, Bandung. (28 SKP).

30. Peserta CPC: Alveolar Rhabdomyosarcoma. Departemen PA FK-USU Medan. 25 Oktober 2011.

31. Peserta CPC: Osteosarcoma. Departemen PA FK-USU Medan. 25 Oktober 2011

32. Pembicara Simposium: National Symposium: “ Step your life without osteoporosis” Scripta Research Festival 2013 University of Sumatera Utara di Medan pada tanggal 31 Januari-4 Februari 2013 (SKP 8)

33. Peserta Simposium: The 5^th Endocrinology & Diabetes Forum of Sumatera Region (FEDS-5) di Medan pada tanggal 22-23 Februari 2013 (peserta 16 SKP)

34. Peserta Simposium: The 3^rd Medan Respiratory Care Meeting Annualy (MERCY) 2013 di Medan pada tanggal 20 April 2013 (peserta 6 SKP) 35. Peserta Seminar: patology update in Lung and Breast Cancer: The Impact of

Molecular Studies on New Classification and Management di Aryaduta Hotel, Jakarta pada tanggal 22-23 Juni 2013 (peserta 20 SKP)

36. Peserta Simposium: Symposium Kongres Nasional VII- Perhimpunan Onkologi Indonesia 2014 “Pemahaman yang paripurna akan mengubah mitos tentang kanker” di Medan pada tanggal 21-22 November 2014

37. Peserta Simposium: 9^th National Congress of Indonesian Society for Clinical Microbiology (PAMKI) and 10^th National Symposium of Indonesia Antimicrobial resistance Watch (IARW) 2015 di Medan pada tanggal 30-31 Oktober 2015

38. Peserta The International Academy of Pathology Hong Kong Division, The International Academy Cytology and The Hong Kong Society of Cytology on 27-29 October 2017. Held at the Prince of Wales Hospital, Hong Kong.

(2017).

(19)

39. Peserta Simposium: The 1^st International Conference on Tropical Medicine and Infectious Diseases (ICTROMI) Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara in Conjunction with The 23^rd ISTIC and 18^th Annual Meeting of Internal Medicine Department Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara di Medan pada tanggal 15-18 November 2017 (peserta 15 SKP)

40. Peserta Seminar: “Good Doctor for the Great Family” di GRHA Prodia Medan, 25 November 2017

41. Peserta Simposium: The 1^st Asia Australasian Neuro and Health Science (AANHS) International Conference in Conjunction with The 2^nd North Sumatera Neurosurgery Meeting (NSNM) di Medan pada tanggal 4-5 Agustus 2018 (peserta 8 SKP)

42. Peserta Seminar Internasional: International Conference of Science, Technology, Engineering, Enviromental and Ramification Researches (ICOSREERR) 2018 held on 30^th – 31^th July 2018 at University Sumatera Utara, Indonesia.

43. Pembicara di Seminar Internasional: International Conference of Science, Technology, Engineering, Enviromental and Ramification Researches (ICOSREERR) 2018 held on 30^th – 31^th July 2018 at University Sumatera Utara, Indonesia.

28. Peserta Kongres Nasional: Molecular Testing and Multidiciplinary Approach in Diagnostic Pathology within The Health System in 19^th National Congress and Annual Meeting Indonesion Association of Pathologist (IAPI), The International Academy of Pathology Indonesion Division (INA IAP) in Conjunction with APSMI Annual Meeting 2018 at JW Marriott Hotel Surabaya on 20^th September 2018 (15 SKP).

29. Presentasi oral Kongres Nasional: Molecular Testing and Multidiciplinary Approach in Diagnostic Pathology within The Health System in 19^th National Congress and Annual Meeting Indonesion Association of Pathologist (IAPI), The International Academy of Pathology Indonesion Division (INA IAP) in Conjunction with APSMI Annual Meeting 2018 at JW Marriott Hotel Surabaya on 20^th September 2018 (15 SKP IDI).

(20)

30. Presentasi poster Kongres Nasional: Molecular Testing and Multidiciplinary Approach in Diagnostic Pathology within The Health System in 19^th National Congress and Annual Meeting Indonesion Association of Pathologist (IAPI), The International Academy of Pathology Indonesion Division (INA IAP) in Conjunction with APSMI Annual Meeting 2018 at JW Marriott Hotel Surabaya on 20^th September 2018 (15 SKP IDI).

K. Penghargaan /Piagam

Juara pertama presentasi oral pada Kongres: Molecular Testing and Multidiciplinary Approach in Diagnostic Pathology within The Health System in 19^th National Congress and Annual Meeting Indonesion Association of Pathologist (IAPI), The International Academy of Pathology Indonesion Division (INA IAP) in Conjunction with APSMI Annual Meeting 2018 at JW Marriott Hotel Surabaya on 20^th September 2018

Medan, 20 Februari 2019

Betty

(21)

PERNYATAAN ORISINALITAS

Penulis menyatakan bahwa penulisan seminar hasil penelitian ini disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Doktor pada Program Studi Dokter (S3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan adalah benar merupkan hasil karya penulis sendiri.

Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagian-bagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penulisan disertasi ini, telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas dengan norma, kaidah, dan etika penulisan ilmiah.

Apabila di kemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian disertasi ini bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam bagian-bagian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi akademik dan sanksi-sanksi lainnya sesuai dengan perundang-undangan yang berlaku.

Medan, 20 Februari 2019

Betty

(22)

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama Mahasiswa NIM

Program Studi Jenis Karya

: : : :

Betty 098102003

Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Disertasi

Demi kepentingan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royaliti Non-Eksklusif (Non-Exclusive Royalty Fee Right) atas disertasi saya yang berjudul:

Berserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-Eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan pada 20 Februari 2019

Yang menyatakan,

Betty

(23)

RINGKASAN

Mengklasifikasikan TNBC menjadi sub-tipe stem cell-like (SC1, SC2, SC3), basal, baso-luminal, luminal, IFN-αII^Rich, dan IGF-1R^High dengan menggunakan pemeriksaan panel imunohistokimia (petanda molekuler) yaitu CD44, CD24, Twist, Claudin-7, CK5, CK8/18, EMA, IFN-αII, IGF-1R, E-cadherin, dan Ki-67 serta melihat bagaimana distribusi sub-tipe TNBC berdasarkan histologic grading berdasarkan metode Modified Bloom and Richardson.

Rancangan penelitian ini merupakan penelitian deskriptif analitik dengan pendekatan cross sectional (potong lintang) untuk mengidentifikasikan pola tampilan imunohistokimia CD44^High dan CD24^Low sebagai profil sel punca pada TNBC (claudin low, basal-like, sub-tipe IGF^High dan IFN^High) berdasarkan petanda imunohistokimia.

Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomi Departemen Patologi Anatomik / RSUP Haji Adam Malik Medan dan Departemen Bedah Onkologi. RSUP Haji Adam Malik Medan. Subjek penelitian ini adalah 67 sampel jaringan yang berasal dari core biopsy dan jaringan mastektomi penderita karsinoma payudara tanpa menggunakan kelompok kontrol.

Setelah didapatkan sampel jaringan ER (-), PR (-) maupun HER2/Neu (-), blok parafin dipotong menjadi beberapa slide dan dilakukan pemeriksaan panel imunohistokimia yang disebutkan di atas. Setelah itu, hasil didata dan diklasifikasikan menjadi sub-tipe stem cell like dengan menggunakan CD44,CD24, Claudin-7, dan Twist- 1; basal-like dengan menggunakan CK5, EMA dan E-cadherin; luminal dengan menggunakan Ck8/18; IFN rich dengan menggunakan IFN-αII; dan IGF high dengan menggunakan IGF-1R. Hasil yang diperoleh pada 67 kasus TNBC ternyata sangat heterogen dan overlapping. Berdasarkan ontogeny dan proliferasi pada penelitian, didapati sub-tipe stem cells-like sebanyak 7 kasus (10,5%), pre-basal sebanyak 2 kasus (3%), basal sebanyak 1 kasus (1,5%), baso-luminal sebanyak 22 kasus (33%), stemo-

(24)

luminal sebanyak 2 kasus (3%), dan luminal sebanyak 21 kasus (31%). Sub-tipe stem cells-like terdiri dari 2 kasus SC1 low (SC1^L), 3 kasus SC2 low (SC2^L), serta SC3 low (SC3^L) dan SC3 high (SC3^H) masing-masing 1 kasus. Sub-tipe baso-luminal terdiri dari 6 kasus baso-luminal low dan 16 kasus baso-luminal high. Sub-tipe stemo-luminal terdiri stemo-luminal low dan high masing-masing 1 kasus. Sub-tipe luminal terdiri dari 13 kasus luminal low dan 8 kasus luminal high. Sub-tipe TNBC yang paling banyak ditemukan pada penelitian ini adalah sub-tipe baso-luminal (33%) dan luminal (31%), dan yang paling sedikit adalah sub-tipe basal (1,5%).

Seperti yang disebutkan di atas, pada penelitian ini dapat dibedakan 3 sub-tipe yang menampilkan tanda-tanda ‘stem-ness’ yaitu CD44⁺CD24^- Twist^- Claudin-7^-(stem cell-1/SC-1), CD44⁺CD24^- Twist⁺ Claudin-7⁺(stem cell-2/SC-2), dan CD44⁺CD24^-Twist^- Claudin-7⁺(stem cell-3/ SC-3). Namun, pembagian ini sebenarnya arbitrer. Ada 1 kasus dengan CD44⁺ CD24^- tidak menampilkan Twist dan Claudin-7 dan ini merupakan early stem cells sub-tipe yang menunjukkan Ki67 rendah, sehingga disebut sebagai SC-1.

Dalam penelitian ini terdapat 3 kasus CD44⁺ CD24^-, 1 kasus CD44⁺ CD24⁺, 5 kasus CD44^-CD24⁺ pada sub-tipe stem cell like.

Ada 1 kasus dengan CD44⁺ CD24^- menampilkan Twist dan Claudin-7 positif.

Karena kasus ini menunjukkan tingkat ontogeny setelah SC-1 maka diberi predikat sebagai SC-2. Ada 1 kasus dengan CD44⁺ CD24^- menampilkan Twist negatif dan Claudin-7 positif. Oleh karena, hal ini menunjukan tingkat diferensiasi lebih tinggi daripada SC-2, maka disebut sebagai SC-3.

Ada 1 kasus dengan CD44⁺ CD24^- menampilkan Twist positif kuat dan Claudin- 7 negatif. Kasus ini digolongkan sebagai SC-2. Dari 5 kasus CD44^-CD24⁺ ini, ada 1 kasus dengan Twist positif dan Claudin-7 negatif. Kasus ini menunjukan sub-tipe SC-2, namun EMA (+) akan tetapi Ki67 negatif (nol). Ada satu kasus menampilkan Twist

(25)

Kasus ini juga mulai menunjukan tanda-tanda diferensiasi ke arah tipe pre-basal atau basal dengan Ki67 lebih tinggi dan EMA positif. Ada satu kasus CD24 positif namun Twist maupun Claudin-7 negatif. Tingkat diferensiasi pada kasus ini lebih imatur daripada SC-2, akan tetapi lebih berdiferensiasi dibandingkan SC-1. Sisa 2 kasus lagi dengan CK5 negatif namun EMA positif. Kedua kasus ini digolongkan sebagai sub-tipe pre-basal high karena Ki67 masing-masing 90% dan 20%. Kasus pertama menunjukan Twist maupun Claudin-7 negatif, sedangkan kasus kedua menampilkan Twist dan Claudin-7 positif.

Jadi, dapat disimpulkan dari 67 kasus TNBC didapati 7 kasus yang menunjukkan tanda-tanda stem cell-like, namun ‘real stem cells’ sub-type dijumpai pada 4 kasus yang CD44⁺. Adanya Twist, Claudin-7, dll. hanya menunjukkan proses ontogeny, differensiasi atau didiferensiasi, dan sedang dalam proses EMT. Petanda-petanda ini tidak diperlukan untuk mengenal stem cells. Akan tetapi adanya Twist juga merupakan suatu petanda yang jelek. Kalau ditemukan Twist pada sel-sel yang lebih berdifferensiasi seperti pre- basal/basal, peneliti menganggap ini sebagai tanda didifferensiasi atau EMT.

Kemudian, satu dari 67 kasus TNBC menampilkan CD44^- CD24⁺ CK5⁺ dan EMA⁺. Kasus ini digolongkan sebagai sub-tipe TNBC basal low karena Ki67 1%. Kasus ini merupakan satu-satunya kasus sub-tipe basal ‘murni’, namun kasus ini masih menunjukkan CD24⁺ yang merupakan satu petanda yang lebih imatur.

Dari 67 kasus TNBC dengan CD44⁺ CD24⁺ pada penelitian ini, 6 kasus menampilkan CK5 dan CK8/18 positif. Kasus-kasus ini menunjukan ciri-ciri baik ‘basal’

dengan CK5 (+) maupun ‘luminal’ dengan CK8/18 positif. Yang menonjol di sini adalah ke-enam kasus ini menunjukkan CD44 positif. Fenomena ini di interpretasikan sebagai didiferensiasi. Hal ini juga sama pada TNBC sub-tipe baso-luminal yang menampilkan CD44⁺CD24⁺ maupun CD44^-CD24⁺.

(26)

Pada TNBC sub-tipe luminal didapati 1 kasus yang menampilkan CD44⁺CD24^-, CK8/18 positif, CK5 negatif. Kasus ini menunjukan petanda didiferensiasi. Ada 2 kasus yang menampilkan CD44^-CD24⁺ Twist⁺ dan CK8/18 positif. Ini juga dikenal sebagai petanda didiferensiasi. Kasus ini istimewa karena menampilkan ‘stemness’ dan tanda luminal. Sub-tipe ini disebut sebagai sub-tipe stemo-luminal. Yang tidak terduga dan cukup menarik pada penelitian ini yaitu di antara ke-67 kasus TNBC, kami jumpai petanda ‘Luminal’ pada beberapa kasus ‘Luminal-ness’ adalah akibat dari pengaruh estrogen pathway, berhubung karena perkembangan ontogeny sel luminal yang normalnya dipengaruhi oleh hormon estrogen, walaupun ekspresi reseptor hormon estrogen negatif. Jadi pada sebagian dari TNBC, estrogen signaling pathway masih tetap aktif meskipun ER negatif. Hal ini berpengaruh pada terapi yaitu kasus TNBC yang CK8/18 (+) harus diberi targeted therapy untuk menghambat pathway ini.

Pengidentifikasian stem cells kanker payudara mendapat perhatian khusus pada saat ini karena berimplikasi pada pengobatannya. Kemoterapi standard sering gagal karena stem cells payudara memiliki sifat proliferasi yang rendah dan resisten terhadap terapi. Kemoterapi juga menyebabkan peningkatan dari jumlah stem cells. Hal ini merupakan salah satu penyebab penting kegagalan dan kekambuhan dalam penanganan TNBC. Oleh sebab itu dibutuhkan validasi stem cell pada sampel TNBC. Ini merupakan salah satu langkah kritikal dalam mengembangkan penanganan targeted therapy efektif terhadap TNBC.

Tampilan IFN-αII low lebih banyak dijumpai pada TILs intra-tumoral daripada TILs peri-tumoral, sedangkan IFN-αII high lebih banyak ditemukan pada TILs peri- tumoral dibandingkan TILs intra-tumoral. Histologic grading IFN-αII low lebih banyak dengan grade 2, sedangkan IFN-αII high lebih banyak grade 3.

(27)

Tampilan IGF-1R internalized (tertampil pada sitoplasma dan inti) lebih sedikit dibandingkan dengan yang non-interalized (tertampil pada inti, sitoplasma, atau membran sel). Tampilan IGF-1R baik yang low maupun high lebih banyak mempunyai ukuran tumor ≤ 2- 5 cm (T2) dan histologic grading grade 2. Pada tumor, IGF-1R signaling dapat menimbulkan resistensi terhadap terapi, maka untuk mencegah kekambuhan (relapse) dalam penanganan kasus kanker payudara dalam waktu 2 tahun pertama, perlu dipertimbangkan maintenance dengan penggunaan metformin.

(28)

Tampilan sel punca (CD44CD24) TNBC penelitian ini sangat kompleks dan menunjukkan heterogenititas pada histologic grading. Namun identifikasi ‘niche’ stem- cells kanker payudara dibutuhkan dalam penilaian prognosis, karena dalam karsinogenesis sel punca kanker payudara dapat me-deregulasi pathway molekul pengontrolan self-renewel sel epitel payudara.

(29)

SUMMARY

To classify TNBC into stem-cell like (SC1, SC2, SC3), basal, baso-luminal, luminal, IFN-αII^Rich, dan IGF-1R^High sub-types by using an immunohistochemistry staining panel (molecular markers) such as CD44, CD24, Twist, Claudin-7, CK5, CK8/18, EMA, IFN-αII, IGF-1R, E-cadherin, and Ki-67 and also to identify how the distribution of TNBC sub-types based on histologic grading according to Modified Bloom and Richardson methods.

The aim of this analytic descriptive cross-sectional study was to identify CD44^High dan CD24^Low immunohistochemistry pattern as stem cell profiles in TNBC (claudin low, basal-like, IGF^Highand IFN^High subtypes) based on immunohistochemistry markers. This study was carried out in Haji Adam Malik Hospital/Department of Anatomical Pathology, Medical Faculty USU Medan and Department of Oncology/Surgical Haji Adam Malik Hospital Medan from March to October 2017. Studied population were 67 tissue samples from core biopsy and mastectomy of breast cancer patients without using control groups.

After obtaining samples with ER(-),PR (-) and HER2/Neu (-),paraffin blocks were re-cut into few slides and stained with immunohistochemistry stated above. After that, the results were recorded and classified into stem cell like subtypes by using CD44,CD24, Claudin-7, and Twist-1; basal-like by using CK5, EMA and E-cadherin; luminal with Ck8/18; IFN rich with IFN-αII; and IGF high with IGF-1R.

Results from 67 TNBC showed marked heterogenous and overlapping profiles.

Based on ontogeny proliferation in this study, we found there were 7 cases of stem cells- like sub-type (10,5%), 2 cases of pre-basal (3%), 1 case of basal (1,5%), 22 cases of baso-luminal (33%), 2 cases of stemo-luminal (3%), and 21 cases of luminal (31%). Stem cells-like sub-types consisted of 2 SC1 low (SC1^L), 3 SC2 low (SC2^L), 1 SC3 low (SC3^L) and 1 SC3 high (SC3^H) cases. Baso-luminal sub-types divided into 6 cases of baso- luminal low and 16 cases of baso-luminal high. Stemo-luminal sub-types consisted of each 1 case of stemo-luminal low dan high. Luminal sub-types were grouped into 13 cases of luminal low and 8 cases of luminal high. Most common found TNBC sub-types in this study were baso-luminal (33%) and luminal (31%). On the contrary, the least found

(30)

As mentioned above, this study differentiated 3 sub-types showing stem-ness which were CD44⁺CD24^- Twist^- Claudin-7^-(stem cell-1/SC-1), CD44⁺CD24^- Twist⁺ Claudin-7⁺(stem cell-2/SC-2), and CD44⁺CD24^-Twist^- Claudin-7⁺(stem cell-3/ SC-3).

But, this classification were actually arbitrary. There was one case with CD44⁺ CD24^- but not showing Twist dan Claudin-7. This case was defined as an early stem cells sub- type with low Ki67, so this case was referred as SC-1. In this case, there were 3 CD44⁺ CD24^- cases,1 CD44⁺ CD24⁺case, and 5 CD44^-CD24⁺cases in stem cell like sub-types.

There was one case with CD44⁺ CD24^- showing Twist and Claudin-7 positive.

Because this case showed ontogeny level after SC-1, so this case was referred as SC-2.

There was one case with CD44⁺ CD24^- showing Twist negative and Claudin-7 positive.

Because this showed higher differentiation level than SC-2, this case was defined as SC- 3.

There was one case with CD44⁺ CD24^- showing Twist strongly positive and Claudin-7negative. This case was grouped as SC-2. From 5 cases of CD44^-CD24⁺, there was 1 case with Twist positive and Claudin-7 negative. This case was refereed as SC-2 sub-types, but EMA (+) and Ki67negative. There was one case showing Twist negative and Claudin-7 positive, and this case was grouped as SC-3 sub-type with high Ki67. This case also showed differentiation sign to pre-basal or basal type because of higher Ki67 and EMA positive. There was one case with CD24 positive but Twist and Claudin-7were negative. The differentiation level in this case was more immature than SC-2, but more differentiated than SC-1. The rest 2 cases were CK5 negative but EMA positive. This cases were grouped as pre-basal high subtypes due to high Ki67 (90% and 20%, respectively). The first case showed Twist and Claudin-7 negative, meanwhile the second case showed Twist and Claudin-7 positive.

So, it could be concluded that from 67 TNBC cases, there were 7 cases showing stem cell-like sign, but the ‘real stem cells’ sub-types were only found in 4 cases with CD44⁺. Twist, Claudin-7, etc. only showed ontogeny processes, differentiation or didiferentiation, and on EMT process. This markers were not needed to identify stem cells. But, Twist was an indicator of poor sign. If Twist was found in more differentiated cells such as pre-basal/basal, researchers assumed this as a didiferentiation or EMT sign.

(31)

After that, one case of TNBC case showed CD44^- CD24⁺ CK5⁺ and EMA⁺. This case was referred as TNBC basal low subtypes due to low Ki-67. This case was the only pure basal sub-types, but this case still showed CD24⁺, a more immature marker.

From 67 TNBC cases with CD44⁺CD24⁺, there were 6 cases showing CK5 and CK8/18 positive. This cases exhibiting both basal with CK5 (+) and ‘luminal’ with CK8/18 positive. What stands out here was the six cases here showing CD44 positive.

This phenomenon were interpreted as didiferentiation. The same thing was also occurred in TNBC baso-luminal sub-types showing CD44⁺CD24⁺ or CD44^-CD24⁺.

In luminal TNBC sub-types, there was one case with CD44⁺CD24^-, CK8/18 positive but CK5 negative. This case showed didiferentiation sign. There were 2 cases exhibiting CD44^-CD24⁺ Twist⁺ and CK8/18 positive. This were also known as didiferentiation sign. This cases were special because showing stemness and luminal sign. Thes sub-types were called as stemo-luminal sub-types. The unexpected and quite interesting from this study was between 67 TNBC cases, we found ‘Luminal’ signs in few cases. ‘Luminal-ness’ was occurred due to the influence of estrogen pathway, because of the ontogeny evolution, luminal cells which were normally influenced by estrogen hormone, eventhough estrogen hormone receptor expression was negative. So, in some of TNBC cases, estrogen signaling pathway were still active eventhough ER expression were negative. This could have an impact in therapy which is TNBC cases with CK8/18 (+) must be given targeted therapy to inhibiti this pathway.

Identifying breast cancer stem cells needs special attention at this time because it has implications for treatment. Standard chemotherapy often fail because mammary stem cells have low proliferation behavior and resistant to therapy. Chemotherapy also cause increase in stem cells number. This is one of the important causes of failure and recurrence in TNBC treatment. Therefore, validation of stem cells in TNBC samples were needed. This is one of the critical steps in developing effective targeted therapy towards TNBC.

Low IFN-αII expression were more found in intratumoral than peritumoral TILs, meanwhile high IFN-αII high expression were found in peritumoral than intratumoral TILs. Histologic grading of low IFN-αII expression were more found in grade 2, meanwhile IFN-αII high were more found in grade 3.

(32)

Internalized IGF-1R expression (cytoplasmic and nuclear stained) were less found than non-interalized (cytoplasmic, nuclear or membranous stained). Most of both low and high IGF-1R expression had tumour size of 2- 5 cm (T2) and histologic grading grade 2. In tumours, IGF-1R signaling can cause resistency in therapy, so in order to prevent relapse in breast cancer within first 2 years, clinicians needed to consider using maintenance with metformin.

Stem cells expression (CD44CD24) of TNBC in this study were very complex and showing heterogenity in histologic grading. But, identification of ‘niche’ breast cancer stem-cells were needed in assessing prognosis, because in carcinogenesis, stem cell breast cancer could deregulate the pathway of molecular controlling self-renewal of breast epithelial cells.

(33)

ABSTRAK

Latar belakang: TNBC merupakan kanker payudara yang heterogen. Dengan menggunakan pewarnaan imunohistokimia, TNBC dapat dibagi menjadi sub-tipe stem cell-like, basal, baso-luminal, luminal, IFN-αII^Rich, dan IGF-1R^High.

Metode: Penelitian deskriptif dengan pendekatan cross sectional ini dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomik Departemen Patologi Anatomik/RSUP Haji Adam Malik Medan dan Departemen Bedah Onkologi RSUP Haji Adam Malik Medan untuk mengklasifikasi sub-tipe TNBC dengan menggunakan pemeriksaan panel imunohistokimia dan menilai bagaimana distribusi sub-tipe TNBC berdasarkan histologic grading.

Hasil: Pewarnaan menggunakan panel imunohistokimia CD44, CD24, Twist, Claudin-7, CK5, CK8/18, EMA, IFN-αII, IGF-1R, E-Cadherin, dan Ki67 terhadap 67 kasus TNBC menunjukan hasil yang sangat heterogen dan overlapping. Hasilnya diklasifikasikan menjadi sub-tipe stem cell-like 7 kasus (10,5%), pre-basal 2 kasus (3%), basal 1 kasus (1,5%), baso-luminal 22 kasus (33%), stemo-luminal 2 kasus (3%), dan luminal 21 kasus (31%). Sub-tipe stem cell-like terbagi atas SC-1^Low (SC-1^L) 2 kasus, SC-2^Low (SC-2^L) 3 kasus, serta SC-3^Low (SC-3^L) dan SC-3^High (SC-3^L) masing-masing 1 kasus.

Kesimpulan: Identifikasi stem-cells pada TNBC menjadi perhatian khusus. Dalam mengklasifikasikan sub-tipe TNBC, sub-tipe stem cell-like dapat digunakan CD44, CD24, Twist, untuk basal dengan CK5, baso-luminal dengan CK5 dan CK8/18, dan CK8/18 untuk luminal.

Kata Kunci: CD44, CD24, Twist, Claudin-7, CK5, CK8/18, EMA, IFN-αII, IGF-1R, E- Cadherin, Ki67, sub-tipe TNBC.

(34)

IMMUNOHISTOCHEMISTRY EXPRESSION OF CD44 AND CD24 BREAST CANCER STEM CELL IN VARIOUS TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER SUBTYPES: SPECIAL ATTENTION TO BASAL-LIKE, STEM CELL-LIKE AND

CORRELATED WITH HISTOLOGY GRADING

ABSTRACT

Background: TNBC is a heterogenous breast cancer. By using immunohistochemistry staining, TNBC can be differentiated into stem cell-like, basal, baso-luminal, luminal, IFN-αII^Rich, and IGF-1R^High subtypes.

Method: This descriptive cross-sectional study was carried out in Haji Adam Malik Hospital/Department of Anatomical Pathology, Medical Faculty USU Medan and Department of Oncology/Surgical Haji Adam Malik Hospital Medan from March to October 2017 to classify subtypes of TNBC by immunohistochemistry stained and also to identify how the distribution of TNBC subtypes based on histologic grading.

Results: By using an immunohistochemistry staining panel of CD44, CD24, Twist, Claudin-7, CK5, CK8/18, EMA, IFN-αII, IGF-1R, E-Cadherin, and Ki67, a total of 67 cases TNBC showed marked heterogenous and overlapping profiles.They was classified as 7 cases of stem cell-like sub-types (1.5%), 2 cases of pre-basal (3%), 1 case of basal (1.5%), 22 cases of baso-luminal (33%), 2 cases stemo-luminal (3%), and 21 cases of luminal(31&). Stem cell-like sub-types consisted of 2 cases SC-1^Low (SC-1^L), 3 cases SC- 2^Low (SC-2^L), 1 case SC-3^Low (SC-3^L) and 1 case SC-3^High (SC-3^L).