SKRIPSI
IMAN LAILA MAHIR
SINTESIS SENYAWA
ASAM O-(4-METILBENZOIL)-5-METOKSI
SALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK
PADA MENCIT (
Mus musculus
)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADYAH MALANG
2017
ii
Lembar Pengesahan
SINTESIS SENYAWA
ASAM O-(4-METILBENZOIL)-5-METOKSISALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi Pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2017
Oleh :
IMAN LAILA MAHIR 201310410311238
Disetujui Oleh :
LOI
Pembimbing I
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 195710061985031003
Pembimbing II
Sovia Aprina Basuki., M.Si., Apt.
iii
Lembar Pengujian
SINTESIS SENYAWA
ASAM O-(4-METILBENZOIL)-5-METOKSISALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal 20 September 2017
Oleh :
IMAN LAILA MAHIR NIM: 201310410311238
Disetujui Oleh :
DAFTAR ISI
Halam
DAFTAR GAMBAR ... vii DAFTAR LAMPIRAN ...
Penguji I
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 195710061985031003
Penguji II
Sovia Aprina Basuki., M.Si., Apt.
NIP. 11408040452
Penguji III
Drs. H. Achmad Inoni., Apt
NIP. 0020124205
Penguji IV
Dra. Uswatun Chasanah., M.Kes., Apt
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahim, Alhamdulillah telah dilimpahkan-Nya rahmat, sehat serta nikmat yang tiada henti sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dengan judul “Sintesis Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat dan Uji Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus musculus)” sebagai persyaratan
untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
Tersusunnya tugas akhir ini tidak lepas dari peran berbagai pihak, sehingga penulis dapat menyelesaikan dengan baik. Oleh karenanya penulis apresiasikan skripsi ini dengan tulus menyampaikan rasa terimakasih kepada:
1. Dr. Bambang Tri Purwanto, M.S., Apt., selaku dosen pembimbing I yang penuh kesabaran dalam membimbing, mengarahkan, mendukung dan selalu memberikan motivasi.
2. Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M.Si., Apt., selaku dosen pembimbing II yang penuh kesabaran dalam membimbing demi terselesainya skripsi ini. 3. Dra. Uswatun Chasanah., M.Kes., Apt., selaku dosen penguji yang
senantiasa memberikan masukan dan nasehat kepada penulis.
4. Drs. H. Achmad Inoni., Apt., selaku penguji yang selalu memberikan saran terhadap skripsi yang penulis kerjakan.
5. Ahmad Shobrun Jamil selaku dosen wali yang senantiasa untuk mengingatkan penulis untuk menyelesaikan setiap tahapan pendidikan dengan baik.
6. Seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah mendidik hingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan sarjana.
7. Dr. Suko Hardjono., MS., selaku Kepala Laboratorium Kimia Medisinal yang senantiasa membantu dan memudahkan penulis dalam melaksanakan kegiatan praktikum skripsi.
8. Kedua orang tua dan kedua kakak yang selalu mendukung, mendoakan, memberi restu dan nasihat sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan baik.
v
9. Tira Julia, Arvia Suprafesti dan Venna Elsa sebagai teman-teman yang telah berjuang bersama dalam menyelesaikan skripsi bidang minat Kimia Medisinal.
10.Achbar yang terkasih, sebagai seorang yang selalu ada dan memotivasi untuk segera menyelesaikan skripsi ini.
11.Arga, Nicky, Dilla, Vinda, Astri, Prisca, Mitha, Serviana, Hany dan semua teman-teman dan pihak-pihak yang telah memberikan semangat, motivasi dan dukungan dalam mengerjakan skripsi ini.
Kritik dan saran sangat penulis harapkan dari semua pihak untuk memperbaiki dan menyempurkan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan khususnya dalam bidang kefarmasian.
Malang, 10 Oktober 2017
vi
RINGKASAN
SINTESIS SENYAWA
ASAM O-(4-METILBENZOIL)-5-METOKSISALISILAT DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
Rasa nyeri sangat lazim dirasakan oleh masyarakat, sehingga membuat tingginya permintaan atas ketersediaan analgesik yang memiliki kemampuan lebih baik untuk menguranginya. Dalam usaha mendapatkan aktivitas analgesik yang lebih baik pada turunan asam salisilat, dilakukan sintesis antara asam 5-metoksi salisilat dengan 4-metil benzoil klorida menggunakan metode esterifikasi asil halida. Tetrahidrofuran (THF) digunakan sebagai pelarut dan TEA digunakan sebagai katalisator untuk mempercepat berjalannya reaksi sintesis.
Secara organoleptis senyawa yang dihasilkan berupa serbuk kristal putih yang tidak berbau dengan persentase hasil sebesar 16,49 %. Untuk mengetahui kemurnian senyawa dilakukan uji secara kualitatif yaitu penentuan titik lebur dengan hasil sebesar 93-95 ºC dan kromatografi lapis tipis (KLT) menghasilkan 1 noda pada plat menggunakan 3 campuran eluen yang berbeda dengan 3 kali replikasi. Adapun eluen yang digunakan adalah Kloroform:Etil asetat (7:3); Etil asetat:Metanol (6:4); N-Heksan:Etil asetat:Metanol (4:5:1).
Uji identifikasi struktur dilakukan menggunakan 3 instrumen yaitu spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR dan Spektrometer 1H-NMR. Analisis menggunakan spektrofotometri UV-Vis dalam pelarut etanol memberikan serapan pada 214 nm; 236 nm; dan 330 nm untuk senyawa pembanding asam 5-metoksi salisilat, sedangkan pada senyawa hasil sintesis memberikan serapan pada 204 nm; dan 252 nm. Analisis menggunakan spektrofotometri infra merah dalam pellet KBr memberikan serapan 3291,9 cm-1 (OH); 2962,34 cm-1 (CH3); 1660,20 cm-1 (C=O); dan 1486,25 cm-1 (C=C) untuk
senyawa asam 5-metoksi salisilat dan serapan 3470,47 cm-1 (OH); 2854,53 cm-1 (CH3); 1774,27 cm-1 (C=O); 1608,41 cm-1 (C=C); dan 1222,35 cm-1 (COOC)
untuk senyawa hasil sintesis. Analisis menggunakan spektrometri 1H-NMR pada senyawa asam 5-metoksi salisilat memberikan hasil 3,686;s;3H, 7,091-7,121;d,2H, dan 7,219;s;3H dimana jumlah atom H adalah 6. Sedangkan pada
vii
senyawa hasil sintesis memberikan hasil 2,403;s;3H, 3,286;s;3H, 7,400;s;2H, 7,420;s;1H, 7,973;s;2H, dan 7,994;s;2H dengan jumlah 13 atom H. Uji kemurnian dan identifikasi struktur menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat.
Uji aktivitas analgesik dilakukan pada 3 kelompok perlakuan yaitu kelompok kontrol (CMC-Na), kelompok pembanding (aspirin) pada dosis 25, 50 dan 100 mg/kgBB, serta kelompok uji (senyawa hasil sintesis) pada dosis 25, 50 dan 100 mg/kgBB. Setelah mencit diberi perlakuan sesuai kelompok yang ditentukan, selanjutnya mencit diberi larutan asam asetat 0,6% sebagai penginduksi rasa nyeri yang kemudian dapat dilakukan pengamatan frekuensi nyeri. Mencit pada kelompok uji terbukti memiliki frekuensi nyeri yang lebih rendah dibandingkan mecit pada kelompok pembanding. Sedangkan % hambatan nyeri pada mencit kelompok uji memiliki persentase yang lebih tinggi dibandingkan mencit kelompok pembanding. Hasil pengolahan data dengan ANOVA one way menggunakan program SPSS 16.0 menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kelompok uji dan kelompok pembanding yang ditunjukkan dengan nilai signifikan 0.000.
Nilai ED50 senyawa aspirin sebesar 118 mg/kgBB sedangkan untuk
senyawa hasil sintesis memiliki nilai ED50 sebesar 41.20 mg/kgBB. Kesimpulan
dari analisis tersebut menunjukkan bahwa senyawa asam O-(metilbenzoil)-5-metoksisalisilat dapat dihasilkan dari reaksi asam 5-metoksi salisilat dengan 4-metilbenzoil klorida dan memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan aspirin.
x
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
RINGKASAN ... vi
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... xiii
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ... xvii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 LatarBelakang ... 1 1.2 RumusanMasalah ... 4 1.3 TujuanPenelitian ... 4 1.4 Hipotesis ... 4 1.5 ManfaatPenelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 TinjauanTentangNyeri ... 5 2.1.1Klasifikasi Nyeri ... 5 2.1.2MekanismeNyeri ... 6 2.2TinjauanTentangAnalgesik ... 7 2.2.1 AnalgesikOpioid ... 7 2.2.2 Analgesik Non-opioid ... 8
2.3 TinjauanTentangNon Steroid Anti-inflammatory Drug ... 8
xi
2.3.2 Efek Samping Obat NSAID ... 9
2.4 TinjauanTentang Senyawa Turunan Asam Salisilat ... 9
2.5 TinjauanTentangBahan Sintesis ... 9
2.5.1 TinjauanTentang Asam 5-metoksi Salisilat ... 9
2.5.2TinjauanTentang 4-metilbenzoil Klorida ... 10
2.6.TinjauanTentang Reaksi Esterifikasi ... 10
2.7TinjauanTentangUji Kemurnian & Identifikasi Struktur ... 12
2.7.1 Tinjauan Tentang Titik Lebur ... 12
2.7.2Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ... 12
2.7.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometri UV-Vis ... 13
2.7.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometri Inframerah (IR) ... 13
2.7.5 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnetik (1H-NMR) ... 13
2.8 TinjauanTentangMetode Pengujian Aktivitas Analgesik ... 14
2.8.1 Metode Stimulasi Panas ... 14
2.8.2 Metode Stimulasi Listrik ... 14
2.8.3 Metode Geliat ... 14
2.8.4 Metode Mekanik ... 15
2.9 Tinjauan Tentang Penentuan ED50 ... 15
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 16
3.1 KerangkaKonseptualPenelitian ... 16
3.2SkemaKerangkaKonseptual ... 17
BAB IV METODE PENELITIAN ... 18
4.1 BahanPenelitian ... 18
4.1.1 BahanUntuk Modifikasi Struktur dan Analisis ... 18
4.1.2BahanUntukUjiAktivitas ... 18
4.1.3 HewanCoba ... 19
xii 4.2.1 Alat-AlatUntukSintesisdanAnalisis ... 19 4.2.2Alat-AlatUntukUjiAktivas ... 20 4.3 TempatdanWaktuPenelitian ... 20 4.4 MetodePenelitian ... 20 4.4.1ProsedurSintesisSenyawaAsam O-(4-metilbenzoil)-5- metoksisalisilat ... 21
4.5 AnalisisSenyawa Hasil Modifikasi ... 21
4.5.1 PemeriksaanOrganoleptis ... 21
4.5.2 Uji Kemurnian dengan Penentu Titik Lebur ... 21
4.5.3 Uji Kemurnian Senyawa dengan KLT ... 22
4.6 IdentifikasiStrukturSenyawaAsam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksi salisilat ... 22 4.6.1IdentifikasiStruktur SenyawadenganSpektrofotometri UV-Vis... 22 4.6.2 IdentifikasiStrukturSenyawa denganSpektrofotometriIR ... 22 4.6.3 IdentifikasiStrukturdenganSpektrometerResonasi Magnet inti (1H-NMR) ... 23 4.7 UjiAktivitasAnalgesik ... 23 4.7.1 PersiapanHewanCoba ... 23
4.7.2 PembuatanLarutanAsamAsetat 0,6% dan CMC-Na 0,5% .... ... 24
4.7.3 PerhitunganDosis ... 24
4.7.4 PembuatanSediaanUji dan Sediaan Pembanding ... 24
4.7.5 PemberianSediaanUji dan PembandingpadaMencit ... 25
4.7.6 PelaksanaanUjiAktivitas ... 25
4.8 Analisis Data ... 25
4.8.1 PenentuanFrekuensi Respon Nyeri ... 25
4.8.2 PenentuanPersentase Hambatan Nyeri ... 26
xiii
BAB VHASIL PENELITIAN ... 28
5.1 Senyawa Hasil Sintesis ... 28
5.1.1 Penentuan Presentase Senyawa Hasil Sintesis ... 28
5.2 Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ... 28
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ... 28
5.2.2 Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ... 28
5.2.3 Analisis dengan Kromatografi Lapis Tipis ... 29
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ... 29
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometri UV-Vis . 30 5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometri IR ... 31
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrometri 1H-NMR ... 32
5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ... 35
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri ... 35
5.4.2 Analisis Data Uji Aktivitas Analgesik ... 35
5.4.3 Hasil Penentuan % Hambatan Nyeri ... 36
5.4.4 Penentuan ED50 ... 38
BAB VIPEMBAHASAN ... 41
BAB VIIKESIMPULAN DAN SARAN ... 48
7.1 Kesimpulan ... 48
7.2 Saran ... 48
DAFTAR PUSTAKA ... 49
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
V.1 Hasil Pemeriksaan OrganoleptisSenyawa Hasil Sintesis ... 30
V.2 Hasil Pengamatan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ... 29
V.3 Harga Rf Senyawa Hasil Sintesis dan Asam 5-metoksisalisilat ... 29
V.4 Hasil identifikasi UV-Vis Senyawa Hasil Sintesis dan Pembanding ... 30
V.5 Karakteristik Spektrum IR Senyawa Hasil Sintesis dan Pembanding .... 32
V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMRAsam 5-metoksisalisilat ... 33
V.7 Karakteristik Spektra 1H-NMRSenyawa Hasil Sintesis ... 34
V.8 Frekuensi Geliat Senyawa Hasil Sintesis, Kelompok Senyawa Pembanding Aspirin dan Kelompok Kontrol ... 35
V.9 Frekuensi Geliat dan %Hambatan Nyeri Senyawa Hasil Sintesis dan Senyawa Aspirin pada dosis 25mg/kg BB ... 36
V.10 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri pada Kelompok Senyawa Hasil Sintesis dan Aspirin pada dosis 50 mg/kg BB ... 36
V.11 Frekuensi Geliat dan %Hambatan Nyeri pada Kelompok Senyawa Hasil Sintesis dan Aspirin pada dosis 100 mg/kg BB ... 37
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Struktur Asam Salisilat ... 1
1.2 Reaksi Sintesis Aspirin ... 2
1.3 Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat ... 3
2.1 Pengobatan Nyeri menggunakan Analgesik ... 7
2.2 Struktur Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat ... 10
2.3 Struktur Senyawa4-metilbenzoil Klorida ... 10
2.4 Reaksi Esterifikasi Fischer ... 11
2.5 Reaksi Esterifikasi Asil Halida ... 11
3.1 Kerangka Konseptual ... 17
4.1 Sintesis Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat ... 20
4.2 Bagan Sintesis Senyawa ... 23
5.1 Reaksi Sintesis Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-Metoksisalisilat 28 5.2 Spektrum Ultraviolet Senyawa 5-metoksi Asam Salisilat ... 30
5.3 Spektrum Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis... 30
5.4 Spektrum Inframerah Senyawa Asam 5-metoksi Salisilat ... 31
5.5 Spektrum Inframerah Senyawa Hasil Sintesis ... 32
5.6 Spektrum 1H-NMR senyawa 5-metoksi asam salisilat ... 33
5.7 Spektrum 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis ... 34
5.8 Perbandingan Jumlah Geliat Aspirin dan Senyawa Hasil Sintesis ... 38
5.9 Perbandingan % Hambatan Nyeri Aspirin dan Senyawa Hasil Sintesis 38 5.10 Kurva Hubungan Antara Log Dosis Dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Pembanding (Aspirin) ... 39
5.11 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Hasil Sintesis ... 39
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Daftar Riwayat Hidup ... 52
2. Surat Pernyataan... 53
3. Perhitungan Presentase Hasil Sintesis ... 54
4. Hasil KLT ... 55
5. Perhitungan Dosis untuk Uji Aktivitas ... 56
6. Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 58
7. Hasil Perhitungan ANOVA ... 60
8. Nilai-nilai r Produk Moment ... 63
9. Tabel F ... 64
10. Hasil Perhitungan ED50 ... 65
11. Skema Sintesis Senyawa Asam O-(4-metilbenzoil)-5-metoksisalisilat ... 66
xvii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
% = Persentase μm = Mikrometer
o
C = Derajat Celcius
1
H-NMR = Hidrogen-Nuclear Molecul Resonance
254 nm = 254 nanometer cm = Centimeter C = Carbon
CMC-Na = Carboxil Metil Celulose- Natrium
COX = Siklooksigenase Dkk = Dan Kawan-Kawan ED50 = Effective Dose 50 FeCl3 = Ferri Klorida g = Gram H = Hidrogen H2SO4 = Asam Sulfat i.p = Intraperitoneal IR = Infra Red Kbr = Kalium Bromida
KLT = Kromatografi Lapis Tipis mg = Milligram
mL = Mililiter
mmHg = Milimeter Hidrargyrum
MR = Molecul Refraction
NaCl = Natrium Chloride
nm = Nanometer P.a = Pro Analysis
Rf = Retardation Factor
Rp = Rupiah
UMM = Universitas Muhammadiyah Malang UV-Vis = Ultraviolet-Visibel
49
DAFTAR PUSTAKA
A Munir M, Nasr Enany M, Jun-Ming Zhang M, MD. 2007. Nonopioid Analgesic Anesthesiology Clin:761-74.
ChemDraw Ultra Applications. 2010. Chemical Structure Synthesis Version 12.0. Diaksestanggal 2 Nopember 2016.
Chusnul. 2011. Spektroskopi IR. www.Scribd.com, diakses tanggal 13 Nopember 2016
Davis, M. P. 2003. Cancer pain. The Cleveland Clinic Foundation.Retrieved December 2005, fromhttp://www.clevelandclinicmeded.com
Debais, Mishra, et al, 2011. Analgesic and Inflammatory Activity of Methanol Extract of Scindapsus officinalis Root in Experimental Animals, India, Odisha.
Ekowati, J., Dyah, N.W., Astika, G.N., Budiati, T. 2010. Sintesis Asam orto-metoksi-sinamat dari Material Awal O-metoksibenzaldehida dan Uji Aktivitas Analgesiknya.Surabaya: Airlangga J. of Pharmacy, Vol. 8(2). Elisa. 2012. Turunan Asam Karboksilat dan Reaksi Substitusi Asil
Nukleofilik,elisa.ugm.ac.id/user/archive/.../02a8bac6ed86d1a0721ebd0df1 4a8ec4.Pdf. Diakses tanggal 29 Nopember 2016.
Fajriani. 2008. Anti Inflamasi Non Steroid (AINS).Indonesian Journal of Dentistry. 2008; 15 (3): 200-204.
Fadeyi O.O,Obafemi C.A., Adewunmi C.O., Iwalewa E.O. 2004.
Antipyretic,Analgesic, anti-inflammatory and cytotoxic effects of four derivates of salicylic acid and anthranilic acid in mice and rats. ISSN 1684-5315: African Journal of Biotechnology Vol.3 (8), PP.426-431, August 2004.
Gunawan, 2002. NSAID : Dari Analgetik antiinflamasi ke Antineoplesi.
Jakarta: Jurnal Kedokteran Gigi Universitas Indonesia: 23-29.
Gunawan, S.G., Setiabudy, R., Nafrialdi, Elsyabeth, editor. 2008. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: FKU.
Ifada, et al, 2013. Sintesis 1-(4-metoksibenzoiloksimetil)-5fluorourasil sebagai Agen Antikanker.
50
Lathifah, Hanum. 2012. Manajemen Nyeri untpuk Meningkatkan Penerimaan Nyeri Kronis pada Lansia dengan Intervensi Multi-komponen kelompok Cognitive Behavior Therapy/CBT.Depok: tesis Fakultas Psikologi Universitas Indonesia.
Lelo A., Hidayat D. S., dan Juli S., 2004. Penggunaan Anti-Inflamasi Non-Steroid Yang Rasional Pada Penanggulangan Nyeri Rematik. e-USU Repository Universitas Sumatera Utara. 2004: 1-9.
Lucia, 2011, Eksperimen Farmakologik, Surabaya: Sandira, pp. 167-244.
Marina A, Moeliono, 2008.Modalitas Fisik dalam Penataaksanaan Nyeri,
Bandung: imposium Nyeri dalam rangka PIT IDI.
Martin, Alfred., James Swarbick, dan Arthur Cammarata, 2009. Farmasi Fisika 1. Edisi ke-2, Jakarta : Universitas Indonesia.
Nurul, Huda. 2001. Pemeriksaan Kinerja Spektrofotometer Uv-Vis. GBC 911 A Menggunakan Pewarna Tartrazine CL 19140. Sigma Epsilon ISSN 0853-9013, No. 20-21. Bidang Evaluasi dan Pengembangan Keselamatan Instalasi, P2TKN-BATAN.
Pratita, F.S.T. 2008. Efek analgetika ekstrak etanol daun kayu putih (melaleuca leucadendron L) pada mencit jantan. Surakarta : Penelitian Skripsi Universitas Muhammadiyah Surakarta.
Price, S., dan Wilson, L. 2005. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Proses Penyakit. Edisi 6., Volume 1. Jakarta : EGC.S.
Pubchem. Open Chemistry Database. 2005.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ compound/5-methoxysalicylic_acid#section=TopDiakses tanggal 11 Oktober 2016.
Purwanto, B.T. dan R. Susilowati. 2000. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisik dan Aktivitas Biologis Obat, In: Siswandono dan B. Soekardjo, (Eds.),
Kimia Medisinal 1, ed. 2. Surabaya : Airlangga University Pres.
Rachmawati, Anita. 2016. Sintesis Senyawa O-benzoil-5-metil asam salisilat dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit. Malang : Penetiliian Skripsi Universitas Muhammadiyah Malang.
Robbins SL, Kumar. 2005. Buku ajar: Patologi I. Jakarta EGC.
RouessacFrancis dan Rouessac Annick. 2007. Chemical Analysis Modern Instrumentation Methods and Techniques. Second Edition. New York: John Wiley & Sons Ltd.
51
Sarafino, E. P. dan Smith, T. W. (2011). Health Psychology: Biopsychosocial Interactions (7th edition). USA: John Wiley & Sons, Inc.
Sigma-Aldrich. 2013. 4-metilbenzoil klorida, http://www.sigmaaldrich.com/ catalog/product/aldrich/119946?lang=en®ion=ID. Diakses tanggal 2 Nopember 2016.
Siswandono dan Soekardjo, B. 2000. Kimia Medisinal. Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press, hal. 240-243, 283-297. 291.303.
Siswandono dan Soekardjo, B. 1998. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press.
Silverstein, R.M., Bassler, GC., and Morril, T.C. 2005. Spekctrofotometric Identification of Organic Compound. Fifth edition. New York : John Willey and Sons, hal 898-809.
Sulistia Gan 2007. Departemen Farmakologi dan Terapetik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: Badan Penerbit FKUI.
Suyata. 2004. A Comparison of Efficacy Between Rebamipide and Omeprazole in the Treatment of NSAIDs Gastropathy, The Indonesian Journal of Gasteroenterology Hepatology and Digestive Endoscopy Vol. 5 No. 3 pp.89-94
Syahruddin, syahrir et al. 2014. Efek Analgetik Ekstrak Etanol Kunyit Putih (Curcuma zedoaria) terhadap Nyeri Akut pada Tikus yang Diinduksi dengan Metode Tail Immersion.Prosiding Pendidikan dokter: Universitas Islam Bandung.
Tjay, T.H., dan Rhardja K., 2002. Obat-obat Penting. Edisi ke-5, Jakarta: PT Elex Media Komputindo.
Turk, D. C. dan Flor, H. 1999. Chronicpain: A biobehavioral perspective. In R. J. Gatchel & D. C. Turk (Ed.). Psychosocial factors in pain(pp. 18-34). New York: The Guilford Press.
Watson, D.G. 2009. Analisis Farmasi: Buku Ajar Mahasiswa Farmasi dan Praktisi Kimia Farmasi Edisi 2. Diterjemahkan oleh Winny R. Syarif. Jakarta : EGC.
