MAKALAH LENGKAP
RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI
PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA
STROKE ISKEMIK AKUT
Oleh :
dr. Octavianus Darmawan PPDS-I Neurologi FK UNUD
Pembimbing :
dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) dr. I. B. Kusuma Putra, Sp.S
DISAMPAIKAN DALAM ACARA ILMIAH
RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT
Octavianus Darmawan*, Yoanes Gondowardaja*, I.B. Kusuma Putra**, I Made Oka Adnyana** Bagian/SMF Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah
Denpasar, Bali
ABSTRAK
Pendahuluan
Stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan utama di dunia. Hubungan bermakna berbagai petanda inflamasi dengan luaran buruk pada penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan petanda tersebut sering terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) adalah salah satu petanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun masih jarang diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.
Metode
Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan Agustus sampai November 2013. Pengukuran kadar RNL dilakukan dalam 48-72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan menjadi baik dan buruk melalui nilai NIHSS I saat pasien masuk dan NIHSS II pada hari ketujuh sejak awitan. Analisis statistik menggunakan uji chi-square.
Hasil
Penelitian melibatkan 110 orang dengan 103 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, jenis stroke iskemik, skor NIHSS I, skor NIHSS II, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, dan RNL. Rerata RNL didapatkan lebih tinggi pada kelompok luaran buruk (6,03) dibanding kelompok luaran baik (3,73). Analisis ROC terhadap RNL dengan luaran stroke diperoleh cut off point RNL sebesar 4,67. Analisis statistik menunjukkan kadar RNL tinggi sebagai prediktor signifikan (p=0,003) luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut (RR 3,467; IK 95%: 1,525-7,882).
Kesimpulan
RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut.
Kata Kunci: RNL, luaran buruk, stroke iskemik.
HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF BAD OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE
Octavianus Darmawan*, Yoanes Gondowardaja*, I.B. Kusuma Putra**, I Made Oka Adnyana** Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital
Denpasar, Bali
ABSTRACT
Introduction
Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation between inflammatory marker and stroke outcome had been vastly researched, but measure of these markers was limited by minimal resources and facilities. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker to measure. Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic type. The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as predictor of bad outcome in acute ischemic stroke patient.
Methods
This is a prospective cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General Hospital from August until November 2013. NLR was calculated from complete blood count obtained at 48-72 hours from onset, using ratio of relative neutrophil count to relative lymphocyte count. Outcome was classified into good and bad, according to NIHSS score result taken on admission and 7th day after the onset. Statistical analysis was performed using chi-square test.
Results
A total of 110 patients were enrolled, 103 patients met the criteria. Subject’s characteristic described by age, sex, ischemic stroke type, first NIHSS score, second NIHSS score, leucocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, and NLR. NLR mean was higher in bad outcome group (6,03) compared to the good one (3,73). ROC analysis to NLR and stroke outcome resulted in cut off point of NLR 4,67. Statistical analysis revealed high NLR level is a significant predictor (p=0,003) of bad outcome in acute ischemic stroke patient (RR 3,467; CI 95%: 1,525-7,882).
Conclusion
High NLR level can be used as a predictor of bad outcome in acute ischemic stroke patient.
Keyword: NLR, bad outcome, ischemic stroke.
* Resident of Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital, Denpasar
1 PENDAHULUAN
Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda klinis fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa adanya penyebab selain vaskular1. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu stroke iskemik dan perdarahan. Stroke iskemik lebih umum dijumpai dengan proporsi sekitar 80%. Mortalitas stroke iskemik lebih rendah dibandingkan dengan stroke perdarahan, namun stroke iskemik berkaitan dengan defisit neurologi berat yang menimbulkan kecacatan menetap2.
Stroke merupakan penyebab keempat kematian di Amerika sejak tahun 2008, dan penyebab utama kecacatan3. Data di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan4. Riskerda (2007) menunjukkan bahwa stroke merupakan penyebab pertama kematian di Indonesia, dengan prevalensi 8,3 per 1.000 penduduk5.
2
Hubungan berbagai petanda inflamasi, terutama C-reactive protein dengan luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti10. Namun
pemeriksaan petanda tersebut dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang tidak murah. Selain itu, hasil yang didapat dari beberapa penelitian mulai meragukan kegunaan CRP sebagai petanda inflamasi11,12. Oleh karena itu, dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari petanda inflamasi lain yang mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliable untuk digunakan.
Salah satu petanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung difensial leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin13. Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah terjadi cedera jaringan, termasuk pada penderita stroke. Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL7,13,14.
3
Penelitian terbaru oleh Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai petanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik14.
Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.
METODE
Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai Agustus sampai November 2013. Subyek penelitian diambil secara konsekutif.
Kriteria inklusi dalam penelitian ini meliputi: penderita stroke iskemik akut (awitan ≤ 72 jam) yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah, berusia lebih dari 30 tahun, dan bersedia ikut dalam penelitian. Kriteria eksklusi meliputi: penderita stroke iskemik yang tidak dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT sken otak, bukan serangan pertama, dengan tanda infeksi atau inflamasi yang meningkat secara akut sebelum stroke, penderita tumor otak, infeksi otak, trauma kepala, penderita yang menjalani tindakan operasi bedah saraf atau pembedahan lainnya, memiliki gangguan fungsi organ lain, atau memiliki gangguan imunitas tubuh.
4
Variabel tergantung penelitian ini adalah luaran perawatan stroke. Luaran perawatan stroke digolongkan menjadi baik dan buruk melalui pengukuran skor NIHSS I pada saat pasien masuk instalasi rawat darurat dan NIHSS II pada hari ketujuh sejak awitan gejala stroke. Nilai skor NIHSS akan terbagi menjadi lima kelompok yaitu nilai 0 pada normal, nilai 1-4 pada stroke ringan, nilai 5-15 pada stroke sedang, 16-20 pada stroke sedang-berat, dan nilai 21-42 pada stroke berat. Luaran stroke dikatakan buruk jika terdapat peningkatan nilai NIHSS antara awal
dan akhir sebesar ≥ dua poin atau didapatkan kematian selama perawatan.
Variabel bebas penelitian ini adalah RNL. Pengukuran RNL dilakukan dalam 48-72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. RNL dikelompokkan menjadi tinggi atau normal dengan nilai batas tinggi sebesar ≥ 4,67 yang didapatkan dari kurva ROC terhadap RNL dengan luaran stroke selama perawatan (gambar 1).
Gambar 1 Grafik kurva ROC terhadap RNL dengan luaran stroke
5
Analisis deskriptif digunakan untuk melihat gambaran karakteristik sampel meliputi usia, jenis kelamin, jenis stroke iskemik, NIHSS I, NIHSS II, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, dan RNL. Untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik fase akut, digunakan uji Chi-Square. Tingkat kemaknaan dinyatakan dengan p dan Risiko Relatif (RR) dengan Interval Kepercayaan (IK) 95%.
HASIL
A. Karakteristik Subyek Penelitian
Selama periode Agustus sampai dengan November 2013 didapatkan sebanyak 110 orang penderita stroke iskemik. Dari 110 orang tersebut, terdapat 103 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas, sedangkan tiga orang lainnya
dieksklusi karena mengalami infeksi sebelum terkena serangan stroke dan empat
orang lainnya dengan gambaran infark subklinisdari data pemeriksaan penunjang.
Subyek penelitian menjalani perawatan sesuai prosedur di RSUP Sanglah
Denpasar dan dilakukan pengambilan data sesuai alur penelitian. Karakteristik
6
Usia (rerata±SB) 62,79±11,77 57,62±12,76
7
Karakteristik dasar berdasarkan usia dan jenis kelamin
Penelitian ini mendapatkan 103 subyek, dengan 43 orang (41,8%) mengalami luaran buruk dan 60 orang (58,2%) dengan luaran baik. Usia rerata pada kelompok dengan luaran buruk sebesar 62,79±11,77 tahun. Hasil ini lebih tinggi dibanding pada kelompok luaran baik sebesar 57,62±12,76 tahun. Berdasarkan jenis kelamin, penelitian ini mendapatkan jenis kelamin lelaki 59 orang (57,3%) dan jenis kelamin wanita 44 orang (42,7%). Pada kelompok luaran buruk, jumlah lelaki sebanyak 22 orang (51,2%) dan jenis kelamin wanita 21 orang (48,8%). Pada kelompok luaran baik, jumlah lelaki sebanyak 37 orang (61,7%) dan jenis kelamin wanita 23 orang (38,3%).
Karakteristik dasar berdasarkan jenis stroke iskemik
Penelitian ini mendapatkan sebanyak 55 orang (53,4%) disebabkan oleh karena proses trombosis, sedangkan yang disebabkan oleh proses emboli sebanyak 48 orang (46,6%). Pada kelompok luaran buruk sebanyak 31 orang (72,1%) disebabkan oleh proses emboli dan 12 orang (27,9%) disebabkan oleh proses trombosis. Pada kelompok luaran baik didapatkan hasil yang terbalik dimana 43 orang (71,7%) disebabkan oleh karena proses thrombosis dan 17 orang (28,3%) disebabkan oleh proses emboli.
Karakteristik dasar berdasarkan hasil NIHSS I dan NIHSS II
8
ringan sebanyak 24 orang (23,3%), sedangkan stroke sedang-berat 15 orang (14,5%). Pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS sebanyak 32 orang (74,4%) menunjukkan stroke sedang, 9 orang (20,9%) stroke sedang-berat, dan 2 orang (4,7%) stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran baik, sebanyak 32 orang (53,3%) dengan stroke sedang, 22 orang (36,7%) dengan stroke ringan, dan sebanyak 6 orang (10%) dengan stroke sedang-berat. Kondisi penderita diikuti selama perawatan dan pada saat hari ke tujuh sejak awitan dinilai kembali dengan menggunakan skor NIHSS. Dari total subyek didapatkan 50 orang (48,6%) mengalami stroke sedang, 31 orang (30,1%) stroke ringan, 10 orang (9,7%) dengan stroke berat, 9 orang (8,7%) normal, dan stroke sedang-berat sebanyak 3 orang (2,9%). Pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS pada hari ke tujuh didapatkan sebanyak 29 orang (67,4%) menunjukkan stroke sedang, 10 orang (23,3%) menderita stroke berat, 3 orang (7%) mengalami stroke sedang-berat, dan 1 orang (2,3%) menderita stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran baik, dimana sebanyak 30 orang (50%) dengan stroke ringan, 21 orang (35%) dengan stroke sedang, dan sebanyak 9 orang (15%) menjadi normal.
Karakteristik dasar berdasarkan kadar leukosit, kadar neutrofil, kadar
limfosit, dan kadar RNL
Nilai rerata kadar leukosit pada kelompok luaran buruk sebesar 12,03±3,07
x10e3/μL, sedangkan pada luaran baik sebesar 9,75±3,71 x10e3/μL. Kadar
neutrofil didapatkan lebih tinggi pada luaran buruk sebesar 9,28±2,98 x10e3/μL,
9
limfosit didapatkan lebih rendah pada luaran buruk sebesar 1,62 (0,56-5,35)
x10e3/μL, dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 1,65 (0,37-4,48)
x10e3/μL. Kadar RNL didapatkan lebih tinggi pada luaran buruk sebesar 6,03
(1,64-27,24), dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 3,73 (1,15-31,66).
B. NLR Tinggi sebagai Prediktor Luaran Buruk Selama Perawatan
10
Tabel 2 Analisis bivariat kadar RNL dengan luaran perawatan
Luaran Perawatan
Penelitian ini mendapatkan sebanyak 103 kasus yang memenuhi kriteria eligibilitas untuk dijadikan sampel penelitian. Sebanyak 60 penderita stroke iskemik mengalami luaran baik (58,2%) dan 43 penderita mengalami luaran buruk selama perawatan (41,8%). Hal yang sama juga didapatkan oleh Whiteley dkk. (2009) dengan melakukan studi kohort pada 844 penderita stroke iskemik dan mendapatkan penderita dengan luaran baik sebanyak 60,67% dan luaran buruk sebanyak 39,33%10.
11
yang dapat mengganggu struktur dinding pembuluh darah seperti hipertensi, diabetes mellitus, hiperkolesterolemia, dan komponen metabolik lainnya seperti homosistein, sehingga sering didapatkan aterotrombosis, nekrosis fibrinoid, degenerasi lipohialin, serta stenosis dari lumen. Proses penuaan dari sel endotel juga berkontribusi terhadap terjadinya kelainan pembuluh darah karena kolateralisasi yang terjadi pada area otak tertentu yang mengalami iskemia tidak terjadi maksimal2. Hal lain yang diduga terjadi pada usia tua adalah berkurangnya
jumlah sinaps antar neuron dan jumlah sel neuron. Berkurangnya sel neuron dihubungkan dengan menurunnya kemampuan neuroplastisitas sel neuron dalam hal regenerasi setelah proses iskemik18.
Karakteristik jenis kelamin pada penelitian ini dari 103 sampel didapatkan 59 orang (57,3%) lelaki dan 44 orang (42,7%) wanita, dengan 22 orang lelaki (51,2%) dan 21 orang wanita (48,8%) mengalami luaran buruk. Studi di Indonesia mendapatkan data bahwa wanita lebih banyak terkena stroke dibanding lelaki, sebaliknya studi Framingham mendapatkan data bahwa lelaki 2,5 kali lebih sering dibanding wanita19. Pada penelitian ini jenis kelamin tidak memiliki pengaruh pada kedua kelompok luaran. Faktor genetik disamping faktor hormonal dikatakan berpengaruh terhadap faktor risiko terjadinya stroke, namun melalui
autosomal-link, bukan sex-linked. Faktor genetik akan berperan terhadap terjadinya stroke, namun tidak mempengaruhi luaran perawatan20,21.
12
emboli 22%, infark lakunar 23%, dan kriptogenik 16%22. Sumber lain menyebutkan emboli terjadi pada 45% dari stroke iskemik, trombosis terjadi sebanyak 30% dan hipoperfusi sistemik ataupun penyebab yang lain 25%19. Diagnosis penyebab dari stroke iskemik seringkali membutuhkan alat-alat seperti ultrasonografi, angiografi, CT sken serial sampai MRI, serta ditunjang dengan laboratorium klinik yang tidak semuanya dapat dikerjakan pada penelitian ini. Hal ini merupakan kelemahan pada penelitian ini, selain keterbatasan dalam hal ketersediaan alat serta keterbatasan peneliti dalam hal dana. Pada penelitian ini sebanyak 31 orang dengan penyebab emboli mengalami luaran buruk dibanding pada trombosis yang hanya didapatkan 12 orang. Hal ini berhubungan dengan luasnya oklusi pembuluh darah yang akan berpengaruh pada beratnya defisit neurologi yang terjadi2,22.
Skala NIHSS merupakan salah satu skala yang digunakan untuk memantau perkembangan klinis pasien selama perawatan dengan cara membandingkan NIHSS saat masuk dan hari ketujuh sejak awitan. Pada penelitian ini saat masuk didapatkan penderita stroke sedang 62,2%, stroke ringan 23,3% , dan stroke sedang-berat 14,5%. Pada akhir perawatan didapatkan stroke sedang 48,6%, stroke ringan 30,1%, stroke sedang 2,9%, dan stroke berat 9,7%. Nilai NIHSS dapat digunakan sebgaai prediktor terhadap luaran buruk18.
13
luasnya kerusakan otak yang terjadi akibat stroke. Petanda inflamasi akibat kerusakan sel otak sangat banyak, misalnya petanda non spesifik seperti leukosit, neutrofil, limfosit, dan LED. Petanda yang spesifik diantaranya CRP, hs-CRP, sitokin proinflamasi seperti IL 6, IL 8, dan TNF α10.
14 B. NLR Tinggi sebagai Prediktor Luaran Buruk Selama Perawatan
Penderita stroke iskemik sebanyak 103 orang, dari jumlah tersebut 43 orang (41,8%) dengan luaran buruk dan 60 orang (58,2%) mengalami luaran baik. Jika melihat RNL dari keseluruhan subyek, sebanyak 49 orang (47,6%) memiliki RNL tinggi dan 54 orang (52,4%) RNL serum normal. Pada kelompok luaran buruk dengan RNL tinggi sebanyak 28 orang (65,1%) dan 15 orang (34,9%) dengan RNL normal. Pada kelompok luaran baik sebanyak 21 orang (35%) memiliki RNL tinggi dan 39 orang (65%) memiliki RNL normal. Penelitian Gokhan, dkk. (2013) menunjukkan bahwa penderita stroke iskemik yang meninggal memiliki RNL yang lebih tinggi (9,92±6,32) dibandingkan pasien yang bertahan hidup (3,97±2,36)14. Penelitian Park, dkk. (2010) menunjukkan hasil penderita stroke iskemik akut dengan luaran buruk memiliki RNL lebih tinggi dibandingkan luaran baik (3,88 dibanding 2,27 pada bulan ketiga, 3,67 dibanding 2,31 pada tahun pertama)16. Kedua hasil penelitian tersebut menunjukkan hasil yang sama dengan
hasil yang diperoleh dari penelitian ini.
15
Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita stroke iskemik dengan OR 2,2816. Penelitian oleh Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai petanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik14.
Respon sistemik tubuh terhadap berbagai cedera, termasuk iskemia, diatur oleh sistem neuroendokrin dan mekanisme imun tubuh yang diperantarai imunitas selular dan humoral. Otak berespon terhadap proses iskemik melalui aktivasi sel darah putih setempat disertai produksi mediator proinflamasi yang menyebabkan infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, limfosit, monosit) ke jaringan otak. Pada fase akut (menit-jam), mediator proinflamasi dilepaskan oleh jaringan otak yang iskemik sehingga merangsang ekspresi molekul adhesi pada endotel pembuluh darah dan leukosit. Proses ini menyebabkan terjadinya adhesi leukosit ke endotel, diikuti proses migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah. Pada fase subakut (jam-hari), leukosit tersebut akan melepaskan sitokin dan kemokin yang memperkuat reaksi inflamasi dan menyebabkan terjadinya gangguan pada sawar darah otak, edema, dan kematian neuron7.
16
sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya keluaran pasien setelah stroke iskemik8,9.
Neutrofilia sebagai respon inflamasi diakibatkan oleh demarginasi neutrofil, apoptosis yang melambat, dan stimulasi sel punca oleh faktor pertumbuhan. Limfositopenia pada respon inflamasi merupakan indikator terjadinya penurunan imunitas seluler. Mekanisme yang terlibat meliputi marginasi dan redistribusi limfosit pada sistem limfatik, serta peningkatan apoptosis. Neutrofilia dan limfositopenia terjadi dalam 4-8 jam sejak terjadinya cedera, kemudian menetap selama 2-7 hari, tergantung beratnya derajat cedera13.
Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL.
SIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian diatas, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut: RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut (p=0,003; RR=3,467; IK 95%: 1,525-7,882).
DAFTAR PUSTAKA
1. WHO MONICA Project Investigator. Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases. J.Clin Epidemiol. 1988; 41: 105-14.
17
3. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, Dawn M. Heart Disease and Stroke Statistics 2013 Update: A Report From The American Heart Association. Circulation. 2013; 127:6-245.
4. Pokdi Stroke Persatuan Dokter Spesialis Saraf Indonesia. Guideline Stroke Tahun 2011. Jakarta: PERDOSSI. 2011.
5. Departemen Kesehatan RI. Indonesia Health Profile 2008, Jakarta: DEPKES RI. 2010.
6. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier Inc, 2010.
7. Jin R, Yang G, Li G. Inflammatory Mechanisms in Ischemic Stroke: Role of Inflammatory Cells. J. Leukoc. Biol. 2010; 87: 779–789.
8. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet. 2008; 371: 1612-23.
9. Elkind MSV, Coates K, Tai W, Paik MC, Albala BB, Sacco RL. Levels of Acute Phase Proteins Remain Stable After Ischemic Stroke. BMC Neurology. 2006, 6: 37.
10. Whiteley W, Jackson C, Lewis S, Lowe G, Rumley A, Sandercock P. Inflammatory Markers and Poor Outcome after Stroke: A Prospective Cohort Study and Systematic Review of Interleukin-6. PLoS Med. 2009; 6: 9.
18
12. Tall AR. C-Reactive Protein Reassessed. N Engl J Med. 2004; 350: 1350-2.
13. Zahorec R. Ratio of Neutrophil to Lymphocyte Counts Rapid and Simple Parameter of Systemic Inflammation and Stress in Critically Ill. Bratisl Lek Listy. 2001; 102(1): 5-14.
14. Gokhan S, Özhasenekler A, Mansurdurgun H, Akil E, Üstündag M, Orak M. Neutrophil Lymphocyte Ratios in Stroke Subtypes and Transient Ischemic Attack. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2013; 17: 653-657.
15. Oh HG, Rhee EJ, Yang KI, Jeong D, Park HK. Elevated Neutrophil to Lymphocyte Ratio In Ischaemic Stroke Patients Compared With Apparently Healthy Control Subjects In Korean Adults. 19th Meeting of The European Neurological Society. 2009.
16. Park JK, Oh HG, Park TH. Neutrophil to Lymphocyte Ratio at Admission: Prognostic Factor in Patients With Acute Ischemic Stroke, J Korean Neurol Assoc. 2010; 28(3):172-178.
17. Idicula TT, Brogger J, Naess H, Andreassen UW, Thomassen L. Admission C–Reactive Protein After Acute Ischemic Stroke is Associated With Stroke Severity and Mortality: The 'Bergen Stroke Study'. BMC Neurology. 2008; 9: 18
18. Bill O, Zufferey P, Faouz M, Michel P. Severe Stroke: Patient Profile and Predictors of Favorable Outcome. International Society on Thrombosis and Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012; 11: 92-99.
19
20. Traylor M, Farrall M, Holliday EG, Sudlow C, Hopewell JC, Cheng YC. Genetic Risk Factors For Ischemic Stroke and Its Subtypes (The METASTROKE Collaboration): A Meta-Analysis Of Genome-Wide Association Studies. Lancet Neurol. 2012; 11: 951–962.
21. Markus HS. Stroke Genetics. Human Molecular Genetics. 2011; 20: 124-31.
22. Wartenberg KE, Stoll A, Funk A, Meyer A, Schmidt JM, Berrouschot J. Clinical Study Infection after Acute Ischemic Stroke: Risk Factors,
Biomarkers, and Outcome. Stroke Research and Treatment. 2011: 1-8.
23. Buck BH, Liebeskind DS, Saver JL, Bang OY, Yun SW, Starkman S, Ali LK, Kim D, Villablanca JP, Salamon N, Razinia T, Ovbiagele B. Early Neutrophilia Is Associated With Volume of Ischemic Tissue in Acute Stroke. Journal of The American Heart Association. 2007; 39: 355-360.
24. Price CJS, Menon DK, Peters AM, Ballinger JR, Barber RW, Balan KK, Lynch A, Xuereb JH, Fryer T, Guadagno JV, Warburton EA. Cerebral Neutrophil Recruitment, Histology, and Outcome in Acute Ischemic Stroke: An Imaging-Based Study. Journal of The American Heart Association. 2004; 35: 1659-1664.
