xi
RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR
ABSTRAK
Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Hubungan bermakna berbagai penanda inflamasi dengan luaran buruk pada penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan penanda tersebut sering terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) adalah salah satu penanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun masih jarang diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan Oktober sampai Desember 2016. Pengukuran kadar RNL dilakukan ≤72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan menjadi baik dan buruk berdasar perbandingan nilai NIHSS 1 saat pasien masuk dan NIHSS 2 pada hari ketujuh sejak awitan. Analisis statistik dilakukan secara bivariat dan multivariat. Penelitian melibatkan 62 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik subjek penelitian meliputi jenis kelamin, usia, awitan stroke, tipe stroke, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, RNL, LED, CRP, NIHSS 1 dan 2. Median RNL didapatkan lebih tinggi pada kelompok luaran buruk (9,67) dibanding kelompok luaran baik (3,93). Analisis multivariat menunjukkan kadar RNL tinggi (RR 16,51; IK 95%: 1,62-168,79, p=0,018) dan infeksi terkait stroke (RR 60,62; IK 95%: 4,4-834,91, p=0,004) sebagai prediktor independen luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut.
xii
HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF POOR OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE IN
SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR ABSTRACT
Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation between inflammatory marker and stroke outcome had been vastly researched, but measure of these markers was limited by minimal resources and facilities. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker to measure. Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic type. The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. This is a prospective cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General Hospital from October until December 2016. NLR was calculated from complete blood count obtained ≤72 hours from onset, using ratio of neutrophil count to lymphocyte count. Outcome was classified into poor and good, according to comparation of NIHSS score result taken on admission and 7th day after the onset. Statistical analysis was performed using bivariate and multivariate test. A total of 62 patients were enrolled and met the criteria. Subject’s characteristic described by sex, age, onset, stroke type, leucocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, NLR, erythrocyte sedimentation rate, CRP, first and second NIHSS score. NLR median was higher in poor outcome group (9,67) compared to the good one (3,93). Multivariate statistical analysis revealed high NLR level (RR 16,51; CI 95%: 1,62-168,79, p=0,018) and stroke associated infection (RR 60,62; CI 95%: 4,4-834,91, p=0,004) are independent predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient.
xiii
Halaman DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM... i
PRASYARAT GELAR... ii
LEMBAR PENGESAHAN... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMA KASIH... vi
ABSTRAK... xi
ABSTRACT... xii
DAFTAR ISI... xiii
DAFTAR GAMBAR... xvi
DAFTAR TABEL... xvii
DAFTAR SINGKATAN... xviii
DAFTAR LAMPIRAN... xx BAB I. PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 3 1.3 Tujuan Penelitian... 4 1.4 Manfaat Penelitian... 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 5
2.1 Stroke Iskemik... 5
2.1.1 Definisi stroke iskemik... 5
2.1.2 Epidemiologi stroke iskemik... 5
2.1.3 Faktor risiko stroke iskemik... 8
2.1.4 Patofisiologi stroke iskemik akut... 9
2.2 Peranan Inflamasi Pada Stroke Iskemik Akut... 11
2.2.1 Peranan neutrofil pada stroke iskemik akut... 13
2.2.2 Peranan limfosit pada stroke iskemik akut... 16
2.2.3 Rasio neutrofil limfosit pada stroke iskemik akut... 17
2.2.4 C-Reactive Protein (CRP) pada stroke iskemik akut... 20
2.2.5 Laju Endap Darah (LED) pada stroke iskemik akut... 21
2.3 Peranan Imunitas Pada Stroke Iskemik Akut... 22
2.4 Luaran Perawatan Stroke... 26
BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 30 3.1 Kerangka Berpikir... 30
3.2 Konsep Penelitian... 33
xiv
BAB IV. METODE PENELITIAN... 35
4.1 Rancangan Penelitian... 35
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian... 36
4.3 Ruang Lingkup Penelitian... 36
4.4 Penentuan Sumber Data... 36
4.4.1 Populasi target... 36 4.4.2 Populasi terjangkau... 36 4.4.3 Sampling frame... 36 4.4.4 Kriteria subyek... 37 4.4.4.1 Kriteria inklusi... 37 4.4.4.2 Kriteria eksklusi... 37 4.4.5 Besar sampel... 38
4.4.6 Teknik pengambilan sampel... 39
4.5 Variabel Penelitian... 39 4.5.1 Klasifikasi variabel... 39 4.5.2 Definisi operasional... 39 4.6 Bahan Penelitian... 46 4.7 Instrumen Penelitian... 47 4.8 Prosedur Penelitian... 47 4.9 Analisis Data... 49
BAB V. HASIL PENELITIAN... 50
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 50
5.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut... 55 5.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut... 56 5.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut... 60 BAB VI. PEMBAHASAN... 64
6.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 64 6.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke
Iskemik Akut... 70 6.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap
Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut...
73 6.3.1 Hubungan tipe stroke dengan luaran perawatan penderita
stroke iskemik akut... 73 6.3.2 Hubungan LED dengan luaran perawatan penderita stroke
iskemik akut...
74 6.3.3 Hubungan CRP dengan luaran perawatan penderita stroke
iskemik akut...
75 6.3.4 Hubungan infeksi terkait stroke dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut... 76 6.3.5 Hubungan jenis kelamin dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut... 77
xv
6.3.6 Hubungan usia lanjut dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut...
78 6.3.7 Hubungan obesitas dengan luaran perawatan penderita
stroke iskemik akut... 79 6.3.8 Hubungan riwayat hipertensi dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut... 79 6.3.9 Hubungan riwayat dislipidemia dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut... 81 6.3.10 Hubungan riwayat DM dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut...
82 6.3.11 Hubungan riwayat merokok dengan luaran perawatan
penderita stroke iskemik akut... 83 6.3.12 Hubungan riwayat penggunaan alkohol dengan luaran
perawatan penderita stroke iskemik akut...
84 6.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan
Penderita Stroke Iskemik Akut...
85
6.5 Kekuatan dan Kelemahan Penelitian... 86
BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN... 87
7.1 Simpulan... 87
7.2 Saran... 87
DAFTAR PUSTAKA... 88
xvi
Halaman DAFTAR GAMBAR
2.1 Mekanisme efek patologis pada iskemia serebral... 9
2.2 Mekanisme patofisiologi pada iskemia serebral... 11
2.3 Diagram hubungan inflamasi dengan stroke iskemik akut... 13
2.4 Tahap aktivasi, adhesi, dan migrasi neutrofil pada stroke iskemik akut... 15 2.5 Perubahan jumlah neutrofil dan limfosit pada darah setelah stroke iskemik akut... 18 2.6 Imunodepresi pada stroke iskemik akut... 25
3.1 Kerangka teori penelitian... 32
3.2 Konsep penelitian... 33
4.1 Bagan rancangan penelitian... 35
xvii
Halaman DAFTAR TABEL
2.1 Faktor risiko stroke... 8 5.1 Karakteristik dasar subjek penelitian... 51 5.2 Karakteristik subjek penelitian berdasar luaran perawatan... 53 5.3 Analisis bivariat RNL dengan luaran perawatan penderita stroke
iskemik akut... 55 5.4 Analisis bivariat terhadap faktor-faktor lain yang mempengaruhi
luaran perawatan penderita stroke iskemik akut... 57 5.5 Analisis multivariat regresi logistik... 61
xviii
DAFTAR SINGKATAN
SINGKATAN
ACTH : Adrenocorticotropic Hormone
ACR : American College of Rheumatology
ASTRAL : Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne ATF : Activating Transcription Factor
ATP : Adenosine Triphosphate
CEBPB : CCAAT Enhancer Binding Protein-Beta
CNS : Canadian Neurological Scale
CREB : Cyclic AMP Response Element-Binding
CRF : Corticotropin Releasing Factor
CRP : C-reactive Protein
COX : Cyclooxygenase
CT : Computed Tomography
DAMP : Damage-Associated Molecular Patterns
DM : Diabetes Mellitus
DNA : Deoxyribonucleic Acid
DWI : Diffusion Weighted Imaging
ECASS : European Cooperative Acute Stroke Study EDTA : Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid
EGR : Early Growth Response
FPR : Formyl Peptide Receptor
HDL : High-density Lipoprotein
HIF : Hypoxia Inducible Factor
HMGB : High Mobility Group Box
HPA : Hypothalamus-Pituitary-Adrenal
HSP : Heat Shock Protein
hs-CRP : high sensitivity C-reactive Protein ICAM : Intercellular Adhesion Molecule ICE : Interleukin 1β Converting Enzyme
IFN : Interferon
IK : Interval Kepercayaan
IL : Interleukin
IMT : Indeks Massa Tubuh
iNOS : inducible Nitric Oxide Synthase
IRF : Interferon Regulatory Factor
JNC : Joint National Committee
LDL : Low-density Lipoprotein
LED : Laju Endap Darah
LFA : Lymphocyte Function-associated Antigen
MMP : Matrix Metalloproteinase
xix
NFE2L2 : Nuclear Factor-E2-Like Factor 2
NF-KB : Nuclear Factor Kappa B
NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale
NK : Natural Killer
NMDA : N-Methyl D-Aspartat
NO : Nitric Oxide
NPRS : Numeric Pain Rating Scale
oxLDL : oxidized Low-density Lipoprotein
OR : Odds Ratio
PAF : Platelet Activating Factor
PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
PSGL : P-selectin Glycoprotein Ligand
RNL : Rasio Neutrofil Limfosit
ROS : Reactive Oxygen Species
RR : Risiko Relatif
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat
SAI : Stroke Associated Infection
SSS : Scandinavian Stroke Scale
STAT : Signal Transduction and Activator Transcription
TG : Trigliserida
TTGO : Tes Toleransi Glukosa Oral
Th : T-helper
TLR : Toll Like Receptor
TNF : Tumor Necrotic Factor
VLDL : very low-density lipoprotein
xx
Halaman DAFTAR LAMPIRAN
1 Surat keterangan kelaikan etik... 94
2 Surat ijin penelitian... 95
3 Informed consent... 96
4 Lembar pengumpulan data... 99
5 Worksheet the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)... 101 6 Karakteristik subjek penelitian... 103
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda klinis fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa penyebab selain vaskular. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu stroke iskemik dan hemoragik. Stroke iskemik lebih umum ditemukan dan memiliki mortalitas lebih rendah dibandingkan dengan stroke hemoragik. Meskipun demikian, stroke iskemik berkaitan dengan defisit neurologis berat yang menimbulkan kecacatan menetap.
Stroke merupakan penyebab kedua disabilitas dan mortalitas setelah penyakit jantung iskemik di seluruh dunia (Mozaffarian dkk., 2015). Data di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan (Pokdi Stroke Perdossi, 2011). Data Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) berdasar Sample Registration Survey 2014 menunjukkan stroke merupakan penyebab pertama kematian di Indonesia (Aditama, 2015).
Salah satu faktor yang berperan dalam patogenesis stroke adalah inflamasi. Inflamasi merupakan respon terhadap cedera pada jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi (Robbins dkk., 2010). Otak berespon terhadap proses iskemia melalui aktivasi sel darah putih setempat disertai produksi mediator pro-inflamasi yang
2
menyebabkan infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, monosit, makrofag) ke jaringan otak (Jin dkk., 2010). Beberapa penelitian telah membuktikan akumulasi sel radang pada area infark yang terjadi 48-72 jam sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya luaran pasien setelah stroke iskemik (Elkind dkk., 2004; Donnan dkk., 2008).
Hubungan berbagai penanda inflamasi, terutama C-reactive protein (CRP) dengan luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti (Whiteley dkk., 2009; Gondowardaja, 2014). Namun pemeriksaan penanda tersebut dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang tidak murah. Selain itu, hasil yang didapat dari beberapa penelitian (Danesh dkk., 2004; Tall, 2004) mulai meragukan kegunaan CRP sebagai penanda inflamasi. Oleh karena itu, dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari penanda inflamasi lain yang mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliabel untuk digunakan.
Salah satu penanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung diferensial leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin (Zahorec, 2001). Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah iskemia serebral (Zahorec, 2001; Jin dkk., 2010; Gokhan dkk., 2013, Jickling dkk., 2015). Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL.
Peningkatan RNL telah banyak diteliti sebagai faktor prediktor luaran buruk pada berbagai kondisi, seperti penyakit kardiovaskular (Arbel dkk., 2012) dan
3
keganasan (Templeton dkk., 2014). Namun masih jarang dilakukan penelitian tentang RNL sebagai prediktor luaran pada penderita stroke, terutama tipe iskemik. Penelitian Oh dkk. (2009) menunjukkan bahwa RNL meningkat pada penderita stroke iskemik dibanding orang normal, terutama tipe aterosklerosis pembuluh darah besar dan kardioemboli. Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita stroke iskemik. Penelitian Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai penanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik. Penelitian Tokgoz dkk. (2014) menyimpulkan RNL merupakan prediktor mortalitas dalam 30 hari pada penderita stroke iskemik akut, tanpa dipengaruhi oleh luas infark. Penelitian terbaru oleh Zhao dkk. (2015) menyimpulkan RNL berkaitan dengan lama dan biaya perawatan pada pasien dengan stroke iskemik akut.
Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan di atas dapat dirumuskan masalah sebagai berikut: apakah RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar?
4
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat ilmiah
Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat memperkuat pemahaman tentang peran inflamasi dalam patogenesis stroke iskemik dan perburukan stroke selama proses perawatan, serta untuk mendukung teori mengenai proses imunodepresi yang berlangsung saat stroke iskemik akut.
1.4.2 Manfaat praktis
Bila terbukti RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut, diharapkan dapat dilakukan evaluasi rutin RNL pada semua pasien stroke iskemik akut sebagai upaya deteksi dini, sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan optimal untuk mencegah perburukan lebih lanjut pada penderita stroke iskemik akut.
