BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Skin tag
Skin tag dikenal juga sebagai acrochordons merupakan tumor kulit fibroepitelioma yang paling sering di dermis yang dijumpai lunak dan berwarna
seperti kulit, bertangkai atau tonjolan pada fleksura pada orang tua dan umur
pertengahan. Terdapat faktor keturunan dan sering timbul pada individu yang
gemuk, terkadang tumpang tindih dengan akantosis nigrikan. Kebanyakan ukuran
acrochordons bervariasi dari 2-5 mm, walaupun ukuran sampai 5 cm dapat dijumpai. Lokasi yang paling sering adalah colli, axilla, inguinal, femur, perineal
dan inframamae, palpebrae dan lipatan intergluteal.5,10,11 Lesi cenderung tumbuh
cepat dan tidak dapat involusi secara spontan.12
2.1.1 Epidemiologi
Berdasarkan statisitik tahun 2006 di Brazil menunjukkan 0,9 sampai 1,2 %
dari seluruh diagnosis dermatologi yang ditegakkan skin tag. Lesi ini sering
dijumpai pada populasi lebih dari 40 tahun usianya (46%), dan insidennya
meningkat pada usia lebih tua mencapai 59% pada usia 70 tahun. Terdapat faktor
komponen turunan, meskipun pemisahan pola genetik dan karakteristik etnik
2.1.2 Etiologi dan pathogenesis
Etiologi skin tag belum sepenuhnya diketahui, terdapat hubungan dengan diabetes mellitus (DM), obesitas, gesekan, akromegali, polip kolon dan human
papilloma virus (HPV), peningkatan sel mast dan leptin.13 Erkek et al pada tahun 2011 menemukan kadar leptin berhubungan dengan jumlah dan durasi skin tag. Penemuan ini menyinggung leptin resisten, sebagai mekanisme perkembangan skin
tag.10 Skin tag atau polip fibroepitelioma diketahui berkembang di lokasi kulit yang terkena gesekan, menyebabkan gangguan kulit, yang dapat memungkinkan
masuknya virus. Kehadiran DNA HPV dan mekanikal gesekan terlihat sebagai
kofaktor signifikan dalam patogenesis skin tag.14 Diazani et al menemukan HPV 6/11 dengan persentase tinggi pada biopsi dari skin tag yang dianggap sebagai
patogenesis skin tag, begitu juga dengan penelitian sallam et al pada tahun 2003 menemukan HPV 6 & 11 positif pada 78% pasien skin tag. Bagaimanapun
proliferasi fibroblast dan hiperplasia epidermis merupakan abnormalitas patologik
utama yang tampak pada skin tag. Sel mast dijumpai peningkatan pada
pemeriksaan ST tanpa memperhatikan dijumpai diabetes mellitus atau obesitas dan
mungkin menyebabkan ST melalui interaksi dengan fibroblast dan keratinosit.13-15
Iritasi berulang juga tampak sebagai faktor penyebab yang penting,
khususnya pada orang gemuk. Ketidakseimbangan hormon dapat menyebabkan
perkembangan achrocordons (seperti kadar estrogen dan progesteron yang tinggi
perkembangan tumor. Pendapat lain mengtakan bahwa insulin dapat memediasi
penurunan dari IGFBP-3 insulin growth factor binding protein) yang merupakan ikatan untuk retinoid X reseptor alpha, dimana ini dapat mengurangi transkripsi dari
gen proliferasi yang secara normal dapat mengaktivasi retinoid endogen. Perubahan
endokrin ini dapat menyebabkan proliferasi selular dan pertumbuhan yang dapat
bermanifestasi sebagai papiloma kutaneus ( skin tag) sebagai konsekuensi skin tag
dapat dikatakan secara khusus berhubungan dengan sindroma X ( hipertensi,
diabetes melitus tipe 2, dislipidemia, penyakit arteri koroner, obesitas dan toleransi
glukosa abnormal ). 12
2.1.3 Gambaran klinis
Skin tag merupakan tumor jaringan ikat jinak pada dermis yang tampak lunak
dan berwarna seperti kulit, pedunkulasi atau tonjolan, terkadang tangkai panjang,
terutama pada leher, aksila dan fleksor. Ketika dalam jumlah banyak dapat
dijumpai pada wajah, dada dan tubuh bagian belakang.10,16 Tumor biasanya asimtomatis dan tidak nyeri kecuali kalau inflamasi atau iritasi. Pasien mengeluh
gatal atau merasa tidak nyaman ketika tersentuh perhiasan atau pakaian. Lesi
bertangkai dapat terbelit, infark dan lepas secara spontan.17 Skin tag dapat terjadi dengan lesi tunggal atau multipel dan terutama terjadi pada daerah intertriginosa (
axilla, colli anterior, palpebra ) juga sering ditemukan pada tubuh, perut,
punggung, paha. 18-20 Ada 3 tipe dari skin tag yang dapat dijumpai: Multipel, 1-2
mm merupakan papul yang berkerut dan terutama pada daerah leher dan ketiak.
berbagai tempat, sampai dengan 5 mm. Soliter, bertangkai atau pertumbuhan
seperti “baglike” biasanya berdiameter sekitar 10 mm tetapi bisa lebih besar, lebih
sering pada tubuh bagian bawah. 18
Dikutip dari kepustakaan no 11
2.1.4 Histopatologi
Pada gambaran histopatologi menunjukkan adanya gambaran papul
berkerut yang memperlihatkan adanya gambaran papilomatosis, hiperkeratosis dan
akantosis yang reguler. Epidermis menunjukkan bentuk filiform, gambaran
pertumbuhan yang lunak menunjukkan adanya akantosis yang ringan sampai
sedang dan kadang kadang dijumpai papilomatosis. Pada tangkai jaringan konektif terdiri dari jaringan kolagen longgar dan sering mengandung kapiler yang
berdilatasi yang berisi eritrosit. Pada bentuk bertangkai yang lebih besar secara
dan adanya sel yang matur pada bagian tengah. Pada beberapa keadaan dijumpai
adanya sel lemak, mengindiksikan adanya pembentukan lipofibroma. Diagnosis
skin tag ditegakkan terutama secara klinis, pemeriksaan hisopatologi hanya
digunakan sebagai konfirmasi.20
Gambar 2.2 Histopatologi SkinTag : a. Skin tag yang berbatasan dengan kulit normal (H
& E,X100). b. Adanya hiperplasia epidermis dan inflamasi kronis pada dermis atas, c. Skin tag dengan adanya hiperplasia epidermis (IHC, X400). d. Skin tag dengan sejumlah sel
mast (IHC,X200). e. Pada kulit normal tampak sel mast di dermis atas (IHC,x400). f.
Dengan pembesaran lebih tinggi dari sel mast tampak granul sitoplasma (IHC,x1000).
Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan no 13
2.1.5 Diagnosis Banding
adanya pembentukan tumor yang bersifat jinak, multipel yang tumbuh pada saraf,
merupakan suatu tumor dengan kelainan autosomal dominan yang mempunyai 2
tipe,yaitu neurofibromatosis tipe 1 dan tipe 2. Gambaran klinis dari
neurofibromatosis yaitu adanya bercak pigmentasi pada kulit (cafe au lait spots). 21 Keratosis seboroika merupakan suatu lesi hiperkeratotik pada epidermis
yang sering terlihat pada permukaan kulit, mempunyai banyak variasi bentuk yang
berwarna coklat sampai hitam. Lesi mempunyai permukaan yang kasar, dengan
diameter 2 mm - 3 cm dan dapat lebih besar, merupakan suatu makula
hiperpigmentasi sampai bentuk plak, sering dijumapi pada tubuh tetapi juga pada
wajah, ekstermitas dan skalp.21
Verucca merupakan suatu proliferasi jaringan kulit dan mukosa yang
disebabkan oleh human papilloma virus (HPV), merupakan suatu lesi papul hiperkeratotik dengan permukaan yang kasar dan irreguler yang mempunyai
diamter 1 mm sampai 1 cm dan dapat mengenai seluruh bagian tubuh tetapi lesi ini
lebih sering mengenai tangan dan kaki.21
2.1.6 Pengobatan
Pengobatan untuk skin tag ini dapat dilakukan dengan berbagai cara, tumor
dengan ukuran lebih kecil dengan memakai gunting (curved blade scissors) atau
dengan menggunakan elektrokauterisasi pada dasar lesi. Lokal anestesi tidak
dibutuhkan untuk lesi kecil yang di terapi dengan eksisi gunting. Krioterapi juga
merupakan pengobatan yang efektif. 22 Cairan nitrogen ini merupakan alat semprot
penatalaksanaan lesi jinak, premaligna ataupun maligna. Dosis dari pemakaian
krioterapi ini tergantung dari besarnya lesi, jenis kulit dan kedalaman lesi. 23
2.2 Insulin
Insulin adalah hormon polipeptida diproduksi oleh sel beta pulau
langerhans pankreas dalam bentuk preproinsulin yang merupakan prekursor akhir
dan gen untuk lokasi sama pada kromosom 11 yang berefek untuk insulin like
growth factor-2 (IGF-2). Insulin berikatan dengan reseptor insulin terhadap reseptor autofosforilasi dan merekrut molekul adaptor seperti insulin receptor
substrates (IRS 1-6) atau Shc yang merubah fosforilase dan menyajikan suatu ikatan untuk memulai aktivasi kaskade signal berbeda termasuk pathway
mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan phosphoinositide 3-kinase (PI3-K). Pathway
ini tidak hanya meregulasi metabolisme glukosa, lipid dan protein tapi juga
mengkontrol respon mitogenik melalui kontrol proliferasi, differensiasi dan
apoptosis (gambar 1).9,24
Reseptor insulin merupakan heterotetramer berisi dua subunit α dan dua β
yang berhubungan dengan ikatan disulfida menjadi komplek heterotetramerik α1 α2 dan β1β2.25 Reseptor insulin termasuk famili reseptor tirosin kinase, yaitu insulin
like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor
(FGF), platelet-derived growth factor, colony-stimulating factor I dan beberapa reseptor sitokin. Konsentrasi insulin yang tinggi menyebabkan aktivasi langsung
dan tidak langsung dari reseptor IGF-1 pada keratinosit dan fibroblast,
menyebabkan proliferasi. Mediator lain dapat berkontribusi, termasuk selain
Gambar 2.3 Pathway sinyal insulin
Gambar 2.3 dikutip dari kepustakaan no 9
Insulin mempunyai peran penting dalam homeostasis dan fisiologi dari
kulit, walaupun fungsi tepat dari sinyal insulin masih kontroversi. Dalam kondisi
sehat, insulin meregulasi keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi
(seperti akne atau psoriasis), kadar yang tinggi dari sitokin proinflammatori
mengaktifkan p38MAPK, menginduksi IR oleh serin fosforilasi dari insulin receptor substrates (IRS), menyebabkan penghambatan diferensiasi dan pada saat
yang sama meningkatkan proliferasi keratinosit basal. 9
2.3 Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah suatu kondisi dimana terjadi penurunan
sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin sehingga terjadi peningkatan sekresi
insulin sebagai bentuk kompensasi sel beta pankreas. Resistensi terjadi beberapa
dekade sebelum timbulnya penyakit diabetes mellitus dan kardiovaskular lainnya.26 Resistensi insulin telah dikemukakan sebagai penyebab utama pemisah pathway
akhir untuk faktor lingkungan negatif, yang berinteraksi dengan genetik individu
yang menyebabkan perubahan metabolik dan hemodinamik dan berhubungan
dengan inflamasi. Perkembangan resistensi insulin menyebabkan sejumlah
kelainan metabolik yang berhubungan dengan sindrom ini.25,27 Seorang dengan obesitas dapat tidak berkembang menjadi resistensi insulin, dan sebaliknya
resistensi insulin dapat ditemukan pada individu tanpa obes (lean subjects ).
Interaksi faktor genetik dan lingkungan akan memodifikasi tampilan metabolik
dari suatu resistensi insulin maupun obesitas.26 Terdapat tiga tipe resistensi insulin:
tipe A disebabkan oleh penurunan jumlah dan gangguan reseptor insulin, tipe B
disebabkan oleh pembentukan antibodi melawan reseptor insulin, tipe C
berhubungan dengan defek post reseptor. Pasien obesitas dan pasien dengan
Terdapat dua hal penjelasan mengenai resistensi insulin, pertama perubahan
pada IRS-1 yang disebabkan mutasi atau serine phosphorylation dari protein IRS yang dapat mengurangi kemampuan menarik PI 3-kinase dengan cara
meminimalisasi aktivasinya. Sejumlah serine kinase yang meresidu phosphorylate serin dari IRS-1 dan melemahkan transduksi sinyal insulin telah diidentifikasi. Disfungsi mitokondria diduga sebagai pemicu aktivasi beberapa serine kinase yang
menyebabkan serine phosphorylation dari IRS-1. Protein IRS-1 adalah produk gen
dari gen IRS-1. Pada manusia mutasi yang jarang dari protein berhubungan dengan
resistensi insulin dan gangguan dari gen IRS-1 pada tikus menyebabkan resistensi
insulin terutama di otot dan lemak. Kedua, mekanisme yang melibatkan
peningkatan ekspresi p85α yang berperan penting dalam patogenesis resistensi
insulin. Kombinasi antara ekspresi p85α dan peningkatan serine phosphorylation
IRS-1 diperlukan untuk menimbulkan resistensi secara klinis.25
Pada otot skeletal resistensi insulin berakibat gangguan ambilan glukosa
serta gangguan pembentukan glikogen. Resistensi insulin di hati mengakibatkan
kegagalan insulin untuk menekan produksi glukosa di hati, sedangkan di jaringan
lemak resistensi insulin akan menyebabkan meningkatnya lipolisis , Ambilan
glukosa di jaringan lemak menurun sebaliknya terjadi peningkatan pelepasan
gliserol dan asam lemak bebas. Hal ini ada kaitannya dengan timbunan lemak
abdomen pada obesitas. Timbunan lemak abdomen akan memasuki aliran darah
vena porta dalam jumlah besar membuat hati akan terpapar dengan jumlah besar
asam lemak bebas mengakibatkan di hati terjadi peningkatan proses
bebas juga mengganggu insulin di hati dan lebih memperhebat hiperinsulinemia
dan berpengaruh terhadap mekanisme pensinyalan di otot skeletal serta
menurunkan ambilan glukosa dan peningkatan asam lemak bebas di peredaran
darah portal (menuju hati) akan meningkatkan produksi trigliserida , apoprotein B
100 dan VLDL dari hati.28-29 Lipid yang disintesis di hati dan usus harus ditransportasikan ke berbagai jaringan untuk menyelesaikan fungsi metabolik, oleh
karena sifatnya yang tidak mudah larut, lipid diangkut di dalam plasma dalam
bentuk makromolekul kompleks yang disebut lipoprotein. lipoprotein
dikategorikan sebagai kilomikron, very low density lipoproteins (VLDL), intermediate density lipoproteins (IDL), low density lipoproteins (LDL), high density lipoproteins (HDL) dan lipoprotein A .30-31
Adanya peningkatan asam lemak juga berperan penting dalam patogenesis
skin tag yang menyatakan bahwa peningkatan asam lemak yang tidak diesterifikasi
yang disebabkan oleh karena adanya hiperinsulinemia akan menghasilkan ekspresi
epidermal growth factor (EGF) dan berkontribusi terjadinya skin tag, selain itu peningkatan produksi EGF dan tumor necrosis factor (TNF) beta sebagai akibat
keadaan hiperinsulinemia akan mengakibatkan keadaan yang sinergis yaitu
meningkatkan insulin growth factor (IGF) 1 bebas dan penurunan IGFBP 3 sebagai
efek mitogenik pada keratinosit.32
2.4 Hubungan resistensi insulin dengan skin tag
Skin tag multipel sering dijumpai pada obesitas dan individu
melalui aktivasi reseptor insulin –like growth factor (IGF-1) pada permukaanya.
Skin tag berhubungan erat dengan kadar insulin puasa. Pada beberapa tahun terakhir ini beberapa penelitian mencoba menunjukkan hubungan antara skin tag
dan resistensi insulin, kadar serumnya dan kadar IGF -1. Rasi et al menunjukkan
bahwa pasien dengan jumlah lesi skin tag lebih dari 30 berisiko lebih tinggi menderita diabetes (52%).33 Tamega et al mengidentifikasi hubungan tidak
tergantung antara dijumpai lesi skin tag lebih dari lima dan peningkatan 1,4 Unit pada indeks HOMA-IR.3
2.5 Metode pengukuran resistensi insulin
Terdapat beberapa penilaian dan diagnosis resistensi insulin. Homeostasis model assesment-insulin resistance (HOMA-IR) merupakan penilaian secara
matematik untuk memprediksi resistensi insulin dengan rasio glukosa/insulin puasa
(FIGR). .Homa ditemukan oleh Matthew pada tahun 1985 merupakan metode yang
digunakan untuk menilai resistensi insulin dan fungsi sel beta dari konsentrasi
glukosa puasa dan insulin. Tingkat resistensi insulin sebanding dengan besarnya
indeks HOMA-IR.3,34
Pemakaian obat-obatan, penyakit kronis, latihan fisik, diet dan status nutrisi
merupakan faktor yang mempengaruhi penentuan resistensi insulin berdasarkan
2.6 Kerangka Teori
Gambar 2.4 Diagram kerangka teori penelitian
Hiperinsulinemia
Gangguan
metabolisme glukosa
Skin tag
Resistensi insulin
Diabetes Mellitus
Obesitas
Gesekan
Akromegali
Polip kolon
HPV 6/11
↑Sel Mast
↑Leptin
Faktor Risiko
↑Kadar insulin serum
↑ IGF-1
Proliferasi fibroblast
2.5 Kerangka Konsep
Gambar 2.5 Diagram kerangka konsep penelitian
Resistensi Insulin (HOMA-IR)
