HUBUNGAN NILAI RED CELL DISTRIBUTION WIDHT (RDW) DENGAN SKOR APACHE II SEBAGAI PREDIKTOR MORTALITAS PADA PASIEN DENGAN SEPSIS BERAT DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT
HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ABRAHAM DARAJATUN SIREGAR NIM : 107114011
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2016
HUBUNGAN NILAI RED CELL DISTRIBUTION WIDHT (RDW) DENGAN SKOR APACHE II SEBAGAI PREDIKTOR MORTALITAS PADA PASIEN DENGAN SEPSIS BERAT DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT
HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh:
ABRAHAM DARAJATUN SIREGAR NIM : 107114011
Pembimbing I :
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An KIC KAO Pembimbing II :
Dr. dr. Dadik Wahyu Wijaya, Sp.An
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik Anestesiologi dan Terapi Intensif / M.Ked (An) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2016
x
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahim
Alhamdulillahirabbil’alamin, dengan segala kerendahan hati dan rasa khusuk dengan memanjatkan puji syukur serta doa saya sampaikan kehadirat ALLAH SWT karena berkat rahmat dan karunia-Nya telah memberikan kepada saya akal budi, hikmat dan pemikiran sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini, yang saya persembahkan sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan Spesialis dalam bidang Ilmu anestesiologi dan Terapi Intensif di Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai dan banggakan.
Saya sangat menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini masih banyak kekurangan, baik dari segi isi maupun penyampaian bahasanya. Meskipun demikian, saya berharap dan besar keinginan saya agar kiranya tulisan ini dapat memberi manfaat dan menambah khasanah serta perbendaharaan dalam penelitian di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya tentang
“Hubungan Nilai Red Cell Distribution Widht Dengan Skor APACHE II Sebagai Prediktor Mortalitas Pada Pasien Dengan Sepsis Berat di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan “.
Dengan berakhirnya penulisan tesis ini, maka pada kesempatan ini pula dari lubuk hati saya yang terdalam dengan diiringi rasa tulus dan ikhlas, ijinkan saya mengucapkan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi – tingginya kepada yang terhormat : Prof. dr. Achsanuddin Hanafie,SpAn KIC KAO dan DR. dr. Dadik Wahyu Wijaya ,SpAn. atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya ini, DR. dr Taufik Ashar MKM sebagai pembimbing statistik, yang walaupun di tengah kesibukannya masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh perhatian serta kesabaran, memberikan bimbingan , saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Dan dengan berakhirnya pula masa pendidikan saya di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara , maka pada kesempatan yang berbahagia
xi
ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar – besarnya kepada :
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr.
Runtung Sitepu, SH., M.hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD ( KGEH ) atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis ( PPDS ) I di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Kepala Departemen / SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO dan dr Hasanul Arifin , SpAn. KAP. KIC sebagai Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, DR. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA sebagai Sekretaris Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, dan dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV sebagai Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, terima kasih saya persembahkan oleh karena telah memberikan izin, kesempatan, ilmu dan pengajarannya kepada saya dalam mengikuti pendidikan spesialisasi di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif hingga selesai.
Yang terhormat guru – guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan : dr. A. Sani P. Nasution, SpAn. KIC; dr. Chairul M. Mursin, SpAn, KAO; Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn. KAP. KIC; DR. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA; dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV; dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn. KAP.KMN; dr Ade Veronica HY, SpAn. KIC; dr. Yutu Solihat, SpAn. KAKV;dr. Soejat Harto, SpAn. KAP; (Alm) dr. Nadi Zaini Bakri SpAn;
(Alm) dr. Muhammad AR, SpAn KNA; dr Syamsul Bahri Siregar, SpAn; dr Tumbur, SpAn; dr. Walman Sihotang, SpAn; LetKol (CKM) dr. Nugroho Kunto Subagio, SpAn; Kol. (CKM) Purn. dr. Thahaya, SpAn; DR. dr. Dadik W. Wijaya, SpAn; dr. M. Ihsan, SpAn. KMN; dr Qodri F. Tanjung , SpAn. KAKV; dr. Guido M. Solihin, SpAn. KAKV; dr. Rommy F Nadeak, SpAn, dr. Rr. Shinta Irina, SpAn dan dr. Mayor Laut (K) Eko Wahyudi Sp.An, saya ucapkan terima kasih dari lubuk hati saya yang paling dalam atas segala ilmu, ketrampilan dan
xii
bimbingannya selama ini dalam bidang ilmu pengetahuan di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya terhadap pasien serta pengajaran dalam bidang keahlian maupun pengetahuan umum lainnya yang kiranya sangat bermanfaat bagi di kemudian hari. Kiranya Allah SWT memberkati guru – guru saya tercinta.
Yang terhormat Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, Karumkit TK II Putri Hijau Medan, Direktur RS Haji Mina Medan yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan serta kesempatan kepada saya untuk belajar menambah ketrampilan dan dapat menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin, tak lupa saya haturkan terima kasih.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada kedua orang tua tercinta, ayahanda : (Alm) dr. H. Charles Darwin Siregar, SpA(K) dan ibunda : dr. Hj. Tuty Ramona Ketaren, saya sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi – tingginya atas doa dan perjuangannya yang tiada henti serta dengan siraman kasih sayang yang luar biasa yang telah diberikan kepada saya, semenjak saya masih dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan memberikan asuhan , bimbingan, pendidikan serta suri tauladan yang baik kepada saya sehingga saya dapat menjadi pribadi yang dewasa, berakhlak dan memiliki landasan yang kokoh dalam menghadapi badai terjang kehidupan ini sehingga saya dapat menjadi anak yang berbakti kepada orang tua dan berguna bagi masyarakat, bangsa dan negara. Dengan memanjatkan doa kehadirat Allah SWT ampunilah dosa kedua orang tua saya serta sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangi saya sewaktu kecil. Terimakasih juga saya tunjukkan kepada adik – adik saya, dr. Dahniel Rizki Siregar, dan Syifa Nabila Rahmadani Siregar yang telah memberikan dorongan semangat selama saya menjalani pendidikan ini.
Yang terhormat kedua mertua saya, H. Amirsyafruddin, SE. MM dan Hj.
Nilawati Gurun serta kakak – kakak, abang – abang, dan adik - adik ipar yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya selama pendidikan.
Kepada Istri yang sangat saya cintai dan kasihi, drg. Andriana Amnil yang selalu menyayangi saya dengan cinta kasihnya yang luar biasa selalu memberikan
xiii
dorongan, inspirasi, waktu, motivasi dan semangat kepada saya, selama saya menjalani pendidikan. Meskipun jarak dan tempat memisahkan kami berdua untuk sementara waktu namun tak pernah bosan selalu memberikan waktu dan tenaganya untuk mendengarkan keluh kesah saya dengan penuh perhatian. Kami selalu berbagi kisah suka dan duka bersama bahkan ketika saya harus menjani masa – masa yang sulit dan berat sekalipun selama pendidikan ini, istri tercinta tetap ada dan selalu dengan penuh kesabaran mendampingi saya. Tiada kata yang lebih indah dan manis selain ungkapan cinta kasih saya yang setulus – tulusnya kepada istri tersayang, semoga cinta dan kasih kita abadi selamanya hingga akhir menutup mata. Dan kepada ketiga buah hati saya Nadine, Kenzo, dan Naila yang telah menjadi penyemangat saya dalam belajar dan menyelesaikan pendidikan ini.
Yang tercinta teman – teman sejawat peserta pendidikan keahlian Anestesiologi dan Terapi Intensif khususnya dr. M. Teguh Prihadi, dr. Chitra I Artha, dr. Mummya Camary,dr. Poppy Novita Irina, dr. Budi Harto, dr. Angga, dr Andrias, dr. Fikri, dr. Fahmi, dr. Arwan, dr. Viky, dr. Franz dan dr Taor L. Yang telah bersama sama baik duka maupun suka, saling membantu sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat dengan harapan teman – teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini. Semoga Allah SWT selalu memberkahi kita semua.
Kepada seluruh teman – teman, rekan – rekan dan kerabat, handai taulan, keluarga besar, pasien – pasien yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu yang senantiasa memberikan peran serta, dukungan moril dan materil kepada saya selama menjalani pendidikan, dari lubuk hati saya yang terdalam saya ucapkan banyak terima kasih.
Kepada paramedis dan karyawan Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan, RS Haji Medan, RSUP Pirngadi Medan dan RS Kodam II Bukit Barisan Medan yang telah banyak membantu dan bekerjasama selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini saya juga ucapkan banyak terima kasih.
Dan akhirnya izinkan dan perkenankanlah saya dalam kesempatan yang tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan saya selama mengikuti masa
xiv
pendidikan di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Semoga segala bimbingan, bantuan, dorongan, petunjuk, arahan dan kerja sama yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan, kiranya mendapat berkah serta balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT.
Medan, Februari 2016 Penulis
( dr.Abraham Darajatun Siregar )
ABSTRAK
Latar belakang dan objektif : Tingkat kematian di UPI akibat sepsis berat masih tinggi sehingga dibutuhkan suatu instrument objektif untuk menentukan keparahan penyakit dan memprediksi kematian pasien sepsis berat di UPI dan unit rawat inap. Sistem organ hematologi merupakan elemen utama pada respon yang melibatkan sepsis dan memainkan peranan yang sangat penting di fase resolusi pada pasien sepsis berat. RDW yang merupakan salah satu sistem organ hematologi dapat menjadi salah satu marker yang sederhana dan murah di UPI untuk menilai tingkat keparahan penyakit dan prediksi kematian pada pasien sakit kritis selain skor APACHE II yang membutuhkan banyak pemeriksaan laboratorium dan biaya mahal. Tujuan penelitian ini untuk mendapatkan alternatif yang lebih sederhana ,mudah, dan murah sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat di UPI dan unit rawat inap selain skor APACHE II.
Metode : Setelah mendapat persetujuan dari komite etik FK-USU, suatu studi dengan desain cross sectional selama periode bulan Oktober 2015 sampai Januari 2016 dilakukan di UPI dan ruang rawat inap. Data dikumpulkan dari 76 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Data yang diambil adalah nilai RDW dan skor APACHE II pada saat pertama sekali terdiagnosa dengan sepsis berat, kemudian dilihat mortalitas pasien tersebut. Analisa statistik menggunakan korelasi dan regresi linier,Receiver Operating Curve (ROC) dibuat, titik potong optimal ditentukan dan luas daerah dibawah kurva dihitung untuk mendapatkan nilai RDW dan skor APACHE II, dihitung juga sensitivitas, spesitifitas, nilai prediksi negatif, nilai prediksi positif, serta likelihood ratio. Uji korelasi Pearson dan uji korelasi Spearman untuk menentukkan hubungan antara variabel nilai RDW dan skor APACHE II.
Hasil : Dari 76 pasien yang memenuhi kriteria, 41 pasien meninggal (53,9%).
Dari analisa uji korelasi Spearman menunjukkan bahwa tidak terdapat korelasi yangsignifikan ( r= 0,163, p= 0,159). Nilai RDW pada penelitian ini tidak memiliki kemampuan dalam memprediksi mortalitas (AUC) ROC 52,2%(95% CI:
39%-65%; p=0,743). Sedangkan skor APACHE II memiliki kemampuan yang sedang dalam memprediksi mortalitas (AUC) ROC 70,4% (95% CI: 58,6%- 82,2%; p= 0,002). Didapatkan cut off point untuk APACHE II adalah 19, dengan sensitivitas 65,9% dan spesitifitas 65,7%, NPP 69,2%, dan NPN 62,2%.
Kesimpulan :Nilai RDW belum dapat dijadikan alternatif sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat selain skor APACHE II di UPI dan ruang rawat inap RSUPHAM.
Kata kunci :Red Blood Cell Distribution Widht, skor APACHE II dan mortalitas UPI.
ABSTRACT
Background and objective: The mortality rate in the ICU due to severe sepsis is still high so that an objective instrument is needed to determine the severity of the disease and to predict the death of patients with severe sepsis in the ICU and in- patient wards. Hematology organ system is a main element for a response that involves sepsis and plays a crucial role in the resolution phase for patients with severe sepsis. RDW which is one of the hematology organ system can be one of the simple and inexpensive marker in the ICU to assess the level of disease severity and to predict death of the criticallly ill patient besides the APACHE II score that needs many laboraty screening and high cost. The purpose of the study is to obtain a simpler, easier, and cheaper alternative as mortality predictor of patients with severe sepsis in the ICU and in-patient ward besides APACHE II score.
Method: After obtaining an approval from Ethical Committee of Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara, a study with cross sectional design in the periode of October 2015 to January 2016 was conducted in the ICU and in-patient wards.
Data was collected from 76 patients that fulfilled the inclusion criteria. The collected data were the RDW value and APACHE II score when the patients were diagnosed with severe sepsis for the first time, and the patients were monitored of the mortality afterwards. Statistical analysis used correlation and linear regression, Receiver Operating Curve (ROC) was made, optimal cutting point was determined and the width of area below the curve was calculated to attain the RDW value and APACHE II score; sensitivity, specivity, negative prediction score, positive prediction score, and likelihood ratio were calculated as well.
Pearson corelation score and Spearman correlation score to determine the correlation between RDW value variable and APACHE II score.
Result: Out of the 76 patients that fulfilled the criteria, 41 of them died (53,9%).
From the Spearman correlation test analysis, it was found out that there is no significant correlation ( r = 0,163 , p = 0,159). RDW value at this study has no ability in predicting mortality (AUC) ROC 52,2% (95% CI: 39-65%, p=0,743).
Whereas APCHE II score has a moderate ability in predicting mortality (AUC) ROC 70,4% (95% CI: 58,6% - 82,2%; p = 0,002). The cut off point of APCHE II score was 19, with 65,9% sensitivity and 65,7% specifity, 69,2% NPP, and 62,2%
NPN.
Conclusion: RDW value still cannot be made as an alternative predictor for mortality of patients with severe sepsis besides APACHE II score in the ICU and in-patient wards of Haji Adam Malik Hospital.
Keywords: Red Blood Cell Distribution Width, APACHE II score, and ICU mortality
i
DAFTAR ISI
Hal
DAFTAR ISI --- i
DAFTAR GAMBAR --- iv
DAFTAR TABEL --- v
DAFTAR LAMPIRAN --- vi
DAFTAR SINGKATAN --- vii
KATA PENGANTAR --- x
ABSTRAK --- xiv
ABSTRACT --- xv
BAB I PENDAHULUAN --- 1
1.1 Latar Belakang --- 1
1.2 Rumusan Masalah --- 5
1.3 Hipotesis --- 5
1.4 Tujuan Penelitian --- 6
1.4.1 Tujuan Umum --- 6
1.4.2 Tujuan Khusus --- 6
1.5 Manfaat Penelitian --- 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA --- 7
2.1 Sepsis --- 7
2.1.1 Epidemiologi --- 7
2.1.2 Definisi --- 8
2.1.3 Patofisiologi SIRS dan Sepsis --- 10
2.1.4 Disfungsi Mikrosirkulasi pada Sepsis --- 13
2.1.5 Disfungsi Mitokondria dan Proses Apoptosis pada Sepsis --- 15
2.1.6 SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN --- 16
2.2 Proses Hematologi pada Sepsis --- 17
2.2.1 Gangguan Sel Darah Merah pada Sepsis --- 17
2.2.2 Eritrosit ( Sel Darah Merah ) --- 19
2.2.3 Maturasi Sel Darah Merah --- 21
ii
2.2.5 Anemia pada Penyakit Kronik dan Inflamasi --- 22
2.2.6 Erythropoesis --- 22
2.2.7 Erytropoetin --- 23
2.3 Red Cell Distribution Width ( RDW ) --- 23
2.3.1 Hubungan Peningkatan RDW dengan Sepsis --- 26
2.4 Sistem Skor di Unit Perawatan Intensif dan Ruangan --- 28
2.4.1 Tujuan Penggunaan Sistem Skor --- 28
2.4.2 Klasifikasi Sistem Skor --- 29
2.5 Skor Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II)--- 29
2.5.1 Defenisi --- 30
2.5.2 Aplikasi Skor APACHE II --- 30
2.6 Hubungan Peningkatan RDW dengan Mortalitas --- 31
2.7 Kerangka Teori --- 32
2.8 Kerangka Konsep --- 33
BAB III METODOLOGI PENELITIAN --- 34
3.1 Desain Penelitian --- 34
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian --- 34
3.2.1 Tempat --- 34
3.2.2 Waktu Penelitian --- 34
3.3 Populasi dan Sampel --- 34
4.3.1 Populasi --- 34
4.3.2 Sampel --- 34
3.4 Kriteria inklusi --- 35
4.4.1 Kriteria inklusi --- 35
3.5 Perkiraan Besar Sampel --- 35
3.6 Alat dan Bahan --- 35
3.6.1 Alat --- 35
3.6.2 Bahan --- 36
3.7 Cara Kerja --- 36
3.8 Kerangka Kerja --- 37
3.9 Identifikasi Variabel --- 37
iii
3.9.2 Variabel Bebas --- 37
3.10 Defenisi Operasional --- 38
3.11 Rencana Manajemen dan Analisis Data --- 43
3.12 Masalah Etika --- 43
BAB IV HASIL PENELITIAN --- 44
4.1 Karakteristik Demografi --- 44
4.2 Karakteristik Klinis dan Laboratorium --- 46
4.3 Nilai Diagnostik RDW dan APACHE II untuk Memprediksi Mortalitas --- 47
4.3.1 Menggunakan Kurva ROC --- 47
4.3.2 Menggunakan Nilai cut off point 15 --- 48
4.3.3 Nilai Sensitifitas, Spesitifitas, dan cut off point Skor APACHE II terhadap mortalitas --- 48
4.3.4 Skor APACHE II terhadap Mortalitas dengan Menggunakan Nilai cut off point 25 --- 49
4.4 Korelasi RDW dan skor APACHE II --- 49
4.5 Perbedaan Nilai RDW dan APACHE II Berdasarkan Terjadinya Mortalitas --- 51
BAB V PEMBAHASAN --- 52
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN --- 55
DAFTAR PUSTAKA --- 56
iv
DAFTAR GAMBAR
No Judul Hal
Gambar 2.1. Perbandingan insiden dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lain
7
Gambar 2.2. Respon inflamasi yang dinamik pada sepsis 11 Gambar 2.3. Respon inflamasi terhadap pengaktifan sel imun 12
Gambar 2.4. Respon prokoagulasi pada sepsis 13
Gambar 2.5. Perbedaan metabolisme aerobik dan anaerobik 15 Gambar 2.6. Pengaruh sepsis terhadap sel darah merah 18 Gambar 2.7. Sel darah merah terlihat dalam mikroskop 20 Gambar 2.8. Proses pembentukan sel darah merah matur 21 Gambar 2.9. Histogram distribusi ukuran sel normal 24
Gambar 2.10. Penilaian RDW 25
Gambar 2.11. Hubungan inflamasi dengan RDW 27
Gambar 4.1. Kurva ROC RDW dan APACHE II 47
Gambar 4.2. Kurva sensitifitas dan spesitifitas skor APACHE II terhadap mortalitas
48
Gambar 4.3. Grafik Scatterplot Korelasi RDW dan APACHE II 50
v
DAFTAR TABEL
No Judul Hal.
Tabel 2.1 Defenisi sepsis 8
Tabel 2.2 Defenisi penyakit 9
Tabel 2.3 Sitokon/mediator inflamasi 12
Tabel 2.4 Kriteria sepsis berat 17
Tabel 2.5 Surviving Sepsis Campaign Bundle 17
Tabel 2.6 Parameter normal dari sel darah merah 20
Tabel 2.7 Hubungan RDW dengan MCV 26
Tabel 2.8 Skor APACHE II dan tingkat mortalitas 30
Tabel 4.1 Karakteristik demografi subyek penelitian 44
Tabel 4.2 Karakteristik klinis dan laboratorium 46
Tabel 4.3 Sensitivitas, spesitifitas, positive dan negative predictive value dari RDW terhadap mortalitas dengan cut off point 15
48 Tabel 4.4 Sensitivitas, spesitifitas, positive dan negative predictive value
dari APACHE II terhadap mortalitas
49 Tabel 4.5 Sensitivitas, spesitifitas, positive dan negative predictive value
dari APACHE II terhadap mortalitas dengan cut off point 25
49
Tabel 4.6 Korelasi RDW dan APACHEII 50
Tabel 4.7 Perbedaan nilai RDW dan APACHE II berdasarkan Mortalitas 51
vi
DAFTAR LAMPIRAN
No Judul Hal.
Lampiran 1 Riwayat Hidup Peneliti 61
Lampiran 2 Jadwal Pertahapan Penelitian 62
Lampiran 3 Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian 64 Lampiran 4 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 66
Lampiran 5 Formulir Penilaian Skor APACHE II 67
Lampiran 6 Lembar Observasi Pasien 68
Lampiran 7 Rencana Anggaran Penelitian 71
vii
DAFTAR SINGKATAN
APACHE : Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation SAPS : Simplified Acute Physiology Score
MPM : Mortality Probability Model
SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome
SID : Strong Ion Difference
SIG : Strong Ion Gap
ICU : Intensive Care Unit
RDW : Red Cell Distribution Widht
RSPUHAM : Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik PaCO2 : Pressure arterial content Carbondioxde
CARS : Compensatory Inflammatory Response Syndrome
MOF : Multiple Organ Failure
MODS : Multiple Organ Dysfunction Syndrome
NADPH-ox : Nikotinamida Adenosin Dinukleotida Hidrogen Oxidase
NF-kB : Nuclear Factor – Kappa B
XO : Xanthine Oxidase
ICAM – 1 : Intercellular Adhesion Molecule - 1
COX : Cyclo - Oxygenase
GSH : Glutathione
SOD : Superoxide Dismutase
ATP : Adenosine Triphospate
SSC : Surviving Sepsis Campaign Guidlines ( SSC )
GRADE : Grade of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation
viii
fL : Femtoliter
EPO : Erythropoietin
WBC : White Blood Cell
RBC : Red Blood Cell
Hgb : Hemoglobin
Hct : Hematocrite
MCV : Mean Corpuscular Volume
MCH : Mean Corpuscular Hemoglobin
MCHC : Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration
TF : Tissue Factor
IL : Interleukin
HSC : Hematopoietic Stem Cell
CV : Coefficient Variation
SD : Standart Deviation
APS : Acute Physiologic Score
fiO2 : Fraksi Inspirasi Oksigen
A – aDO2 : Alveolar Arterial Oxygen Difference PaO2 : Pressure arterial content Oxygen
mmHg : Milimeter Hydrargyrum
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation ( DIC )
AIHA : Autoimmune Hemolytic Anemia
TNF – α : Tumor Necrosis Factor α
ALI : Acute Lung Injury
ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome
LR : Likelihood ratio
ROC : Receiver Operating Curve
ix
SvO2 : Mixed Venous Oxygen Saturation SOFA : Sequential Organ Failure Assessment
NO : Nitric oxide
UPI : Unit Perawatan Intensif
RCT : Randomized Controlled Trial
ROS : Reactive Oxygen Species
VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule – 1
SOD : Superoxide dismutase
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Sepsis dengan disfungsi organ ( sepsis berat ) merupakan penyebab kematian yang paling umum dan berhubungan dengan pemakaian ruang rawat intensif yang paling sering. Di Amerika Serikat , ada lebih dari 800.000 kasus sepsis berat setiap tahunnya. (Richhert et al.2004) Tingkat kematian akibat sepsis sekitar 30-40% dan meningkat sampai 70% pada kelompok pasien seperti orang tua atau dengan adanya penyakit kronik yang menyertainya. (Fabiano and Victor.2009) Pada suatu penelitian mendapatkan tingkat kematian yang disebabkan oleh sepsis sekitar 30-40% dan syok sepsis 50-70%. Angus dkk melaporkan setiap disfungsi organ dapat meningkatkan angka kematian pada sepsis berat sekitar 20%. Masih tingginya tingkat mortalitas di rumah sakit yang disebabkan oleh sepsis, maka dibutuhkan instrumen objektif yang dapat menentukan keparahan penyakit dan menilai prediksi mortalitas pasien sepsis.
Sistem organ hematologi merupakan elemen utama pada respon yang melibatkan sepsis dan memainkan peranan yang sangat penting di fase resolusi pada sepsis berat. (Richhert et al.2004)
Berbagai cara digunakan untuk memprediksi mortalitas pasien yang dirawat dalam perawatan intensif. Ada 4 generasi sistem skor prognostik.
Generasi pertama adalah Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation I (APACHE I). Generasi kedua terdiri dari APACHE II, Simplified Acute Physiology Score ( SAPS I ) dan Mortality Probability Model ( MPM I ).
Generasi ketiga adalah APACHE III, SAPS II, dan MPM II. Generasi terakhir adalah APACHE IV, SAPS III, dan MPM III. Skor yang sering sekali dilaporkan untuk memprediksi mortalitas pada pasien kritis adalah APACHE II, dengan alasan itulah maka sistem skor ini yang paling banyak digunakan. Penggunaan sistem skor ini terutama pada pasien dengan infeksi, uji klinis, peraturan pelayanan kesehatan, dan pada Surviving Sepsis Campaign. (Dellinger.2013)
Keempat generasi sistem skor prognostik ini dihitung berdasarkan nilai parameter klinis dan laboratorium. Kendala yang dapat dihadapi dalam menerapkan semua sistem skor diatas adalah banyaknya parameter laboratorium yang tidak tersedia di beberapa rumah sakit. Selain itu dengan banyaknya parameter laboratorium yang diperiksa juga akan meningkatkan pembiayaan bagi pasien – pasien yang dirawat di rumah sakit. Oleh karena itu maka dibutuhkan parameter lain yang lebih sederhana dan mempunyai biaya yang lebih murah dimana dapat menggantikan sistem skor tersebut. Ada beberapa parameter independen yang telah diteliti untuk memprediksi mortalitas pasien, seperti pH, laktat, defisit basa, strong ion difference ( SID ), dan strong ion gap ( SIG ).
(Lewis and Spiros.2005)
Pada pasien sepsis, terjadi perubahan pada mikrosirkulasi dengan disertai hilangnya densitas kapiler, kurangnya distribusi dari aliran darah, peningkatan aliran heterogenitas, dan perubahan dalam reaktivitas mikrovaskular.Sepsis dapat menginduksi perubahan pada membran sel darah merah yang dapat mengakibatkan deformabilitas. Mekanismenya memang belum jelas, tetapi kemungkinan melibatkan kerusakan membran oleh oksigen reaktif yang muncul dari leukosit yang bersikulasi dan jaringan yang iskemik. (Aird.2003) Deformabilitas sel darah merah merupakan faktor yang penting pada aliran darah, khususnya di mikrosirkulasi. Perubahan pada deformabilitas sel darah merah dapat mempengaruhi penghantaran oksigen di jaringan dan berperan dalam disfungsi organ. (Aird.2003) Diagnosis sepsis selalu sulit untuk ditegakkan, khususnya dengan adanya kondisi lain non-infeksi yang dapat menyebabkan respon inflamasi, seperti trauma, luka bakar, dan operasi besar. Biomarker pada keadaan sepsis sudah banyak digunakan untuk mendeteksi keadaan sepsis, salah satunya adalah procalcitonin. (Strimbu and Tavel.2010)
Red blood cell Distribution Widht ( RDW ) merupakan pengukuran dari variasi pada ukuran eritrosit yang bersirkulasi. Red cell Distribution Widht ini secara rutin telah diukur dengan menggunakan analisa hematologi otomatis dan meningkat pada kondisi yang tidak efektif dari produksi sel darah merah, hemolisis, dan setelah tranfusi darah. RDW ini tidak mahal dan umum ditemukan pada pemeriksaan darah lengkap. (Bazick et al.2011) RDW ini dilaporkan
meningkat pada kondisi inflamasi dan disfungsi ginjal. (Jithesh et al.2012) Perubahan fungsi dan morfologi pada sel darah merah selama keadaan sepsis adalah akibat dari respon inflamasi. RDW ini membantu dalam melihat perubahan morfologi pada sel darah merah. Carillo dkk menyatakan bahwa RDW meningkat pada pasien dengan sepsis dibandingkan dengan pasien tanpa sepsis dan pasien yang sehat. (Esper C et al.2008) Tonelli dkk menemukan peningkatan RDW berhubungan kuat dengan resiko dari morbiditas dan mortalitas kardiovaskular dengan infraction dari jantung, mereka berhipotesis bahwa peningkatan RDW dapat berhubungan dengan inflamasi kronis yang mendasarinya. (Tonelli et al.2008) Bazick dkk dari penelitiannya memperlihatkan RDW pada permulaan pasien rawat intensif erat hubungannya dengan resiko kematian dan resiko infeksi di aliran darah pada pasien sakit kritis dan resiko ini menjadi faktor resiko dari penyakit lain, dengan AUC ROC adalah 67% (OR, 2.61; 95% CI, 2.37-2.86;
p<.001). (Bazzick et al.2011) Wang dkk menemukan bahwa RDW bukan hanya sebagai prediktor mortalitas tetapi dapat menjadi prediktor dari lama rawat pasien di rumah sakit. (Wang et al.2014) RDW bukan pengganti dari suatu proses penyakit tunggal, tetapi lebih menggambarkan beberapa proses yang ditemukan pada pasien sakit kritis. RDW menggambarkan kehadiran dari sitokin proinflamasi dan kemokin, serta stres oksidatif. Inflamasi dan stres oksidatif selalu berkontribusi pada hubungan dari RDW dan resiko infeksi pada aliran darah. Keadaan pro - inflamasi pada sepsis dapat mempengaruhi secara negatif pada sel darah merah yang akan berdampak pada peningkatan RDW. RDW ≥ 15 pada penelitian ini secara independen berhubungan dengan skor APACHE II, dimana mortalitas berhubungan dengan RDW ≥ 16. (Mahmood et al.2014)
Pada penelitian Esper dkk menyatakan bahwa RDW pada pasien sepsis mempunyai nilai 18,23, pada pasien tanpa sepsis 14,03. Serta mortalitas pasien sepsis dengan peningkatan RDW lebih tinggi dibandingkan yang hidup ( 16,82 vs 15,9 ). (Esper C et al.2008) RDW dapat meningkat oleh karena peningkatan penghancuran sel darah merah, defisiensi nutrisi, dan tranfusi darah. Biomarker dari inflamasi kronis, seperti erythrocyte sediment rate dan C-reactive protein, berhubungan dengan peningkatan RDW. (Hampole et al.2009, Mahmood et al.2014) Perubahan struktur dari sel darah merah berhubungan dengan proses
inflamasi, mengakibatkan pembersihan yang cepat dari sel darah merah. Kedua proses ini akan mengakibatkan pemendekkan waktu hidup dari sel darah merah dan akhirnya lebih banyak variasi dari ukuran morfolgi sel. (Scharte and Fink.2003) Mahmood dkk pada penelitiannya menemukan RDW ≥ 16%
berhubungan dengan nilai APACHE II ≥ 15. Penelitian ini memberi suatu kesan pasien sepsis dengan nilai RDW ≥ 16% memiliki keparahan penyakit yang lebih berat. Sebagai tambahan dengan peningkatan nilai RDW, maka dapat dijadikan nilai independen yang berhubungan dengan mortalitas. (Mahmood et al.2014) Meynar dkk meneliti RDW pada pasien yang masuk ke ICU dapat menjadi prediktor independen yang berhubungan dengan mortalitas pasein setelah dikoreksi dengan skor APACHE II, dengan ROC (AUC) 84,9%
(p<0.001).(Meynaar et al.2013) Kim Ho dkk menyatakan perubahan dari RDW dari awal dapat menggambarkan keadaan penyakit yang akut dan memberikan informasi yang lebih lanjut dibandingkan RDW awal saja. Respon inflamasi sistemik berpengaruh pada fungsi sumsum tulang dam metabolisme besi, dan sitokin proinflamasi telah ditemukan untuk mencegah eritropoetin menginduksi maturasi dari eritrosit dan proliferasi, dan juga untuk mengurangi ekspresi dari reseptor eritropoetin, yang dimana berhubungan dengan peningkatan RDW. (Kim et al.2013) Ghaffari S menyatakan bahwa stres oksidatif pada pasien sepsis akan merangsang peningkatan RDW dengan menurunkan sel darah merah yang hidup dan meningkatkan pelepasan dalam jumlah yang besar sel darah merah yang prematur ke dalam sirkulasi perifer. (Ghaffari.2008) Penjelasan yang lain tentang RDW berhubungan dengan resiko mortalitas pada pasien dengan penyakit jantung termasuk hipertensi, hiperkolesterolemia, dan gagal ginjal.(Peristein et al.2009) Zhang dkk pada penelitiannya menyatakan bahwa RDW > 14,8% lama tinggal di rumah sakit lebih tinggi dibandingkan pasien dengan RDW ≤ 14,8% pada penelitiannya juga ditemukan pada pasien di ICU, bahwa RDW meningkat secara signifikan pada pasien yang meninggal dibandingkan yang hidup, pada subgrup penyakit jantung, operasi abdomen, dan operasi bedah syaraf, dengan ROC (AUC) 62%.(Zhang et al.2013) Lorente dkk menemukan melalui analisa regresi Cox, digambarkan bahwa RDW pada hari-1 (p < 0,001), hari ke-4 ( p= 0,005), dan hari ke-8 ( p= 0,03 ) berhubungan dengan angka mortalitas 30 hari rawatan, kurva
ROC juga menunjukan bahwa RDW pada hari-1 ( p< 0,001 ), hari ke-4 ( p< 0,001 ), dan hari ke-8 ( p< 0,001 ) dapat digunakan sebagai prediktor mortalitas 30 hari rawatan. (Lorente et al.2014) Tasoglu dkk melakukan penelitian RDW pada pasien yang menjalani operasi jantung, pada penelitian tersebut ditemukan bahwa pasien dengan RDW yang tinggi menunjukan angka mortalitas tertinggi ( 34% ) dibandingkan dengan RDW sedang ( 10% ) dan RDW yang rendah ( 13% ). Pada multivariable regression modelling, RDW > 14,6 secara signifikan menjadi prediktor independen dari mortalitas pasien selama 5 tahun keluaran. (Tasoglu et al.2013)
Dari beberapa penjelasan di atas, bahwa perubahan dari RDW, terutama peningkatan dari RDW, menggambarkan gangguan dari keadaan inflamasi, stres oksidatif, defisiensi nutrisi, dan disfungsi ginjal, serta juga kombinasi antara RDW awal dan peningkatan RDW dapat menjadi penanda prognosis independen pada pasien sepsis. Hal diatas menjadi latar belakang dilakukan penelitian untuk mengetahui korelasi antara peningkatan nilai RDW dengan skor APACHE II sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis di RSUPHAM.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah diatas, maka dapat dirumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut :
- Apakah terdapat hubungan antara nilai RDW dan APACHE II sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis berat di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan?
1.3. Hipotesis
Terdapat hubungan antara nilai RDW dan APACHE II pada pasien sepsis berat di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan .
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum
Mendapatkan alternatif lain sebagai prediktor mortalitas yang lebih sederhana, mudah, dan murah pada pasien sepsis berat yang dirawat di RSUPHAM.
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui nilai RDW sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis berat yang dirawat di RSUPHAM.
2. Mendapatkan nilai APACHE II sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis berat yang dirawat di RSUPHAM.
3. Mendapatkan hubungan nilai RDW dengan APACHE II sebagai prediktor mortalitas di RSUPHAM.
4. Mendapatkan cut off point, sensitifitas, dan spesitifitas dari nilai RDW dan skor APACHE II sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat di RSUPHAM.
1.5. Manfaat Penelitian
Manfaat Akademik
Bila nilai RDW mempunyai hubungan yang kuat dengan skor APACHE II, maka RDW dapat digunakan sebagai prediktor mortalitas pada pasien sepsis berat di RSUPHAM dan menjadi sumber rujukan untuk penelitian selanjutnya.
Manfaat Pelayanan
Diharapkan dapat memberi kemudahan, kecepatan, dan pemanfaatan biaya dalam melakukan prediksi terhadap mortalitas pada pasien sepsis.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. SEPSIS
2.1.1 Epidemiologi
Angus dkk pada tahun 2001 melakukan studi pertama epidemiologi terhadap sepsis, dengan tingkat kejadian sepsis sebanyak 751.000 kasus (3,0 per 1.000 penduduk dan 2,26 per 100 pasien rumah sakit). Dimana lebih dari setengah pasien yang menerima perawatan di ICU dan insiden sepsis pada orang dewasa meningkat secara substansial terhadap usia (mulai dari 5,3/1.000 untuk usia 60 – 64 tahun menjadi 26,2/1.000 untuk usia ≥ 85tahun). (Angus et al.2001)
Gambar 2.1.
Perbandingan insiden dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lain.
(Dikutip dari Angus DC dkk, Crit Care Med. 2001)
2.1.2. Definisi
Definisi sepsis yang diambil dari konfrensi Internasional tentang Definisi Sepsis tahun 2001 (tabel 2.1). (Lever and Mackanzie.2007)
Infection Sebuah proses patologis yang disebabkan invasi terhadap jaringan steril atau cairan oleh mikroorganisme patogen atau yang berpotensi patogen.
Sepsis Kejadian infeksi yang terlihat atau sangat dicurigai, dengan respon inflamasi sistemik, yang telah ditunjukkan oleh adanya beberapa tanda infeksi.
Severe sepsis Sepsis yang diperberat dengan keberadaan disfungsi organ
Septic shock Sepsis berat dengan komplikasi kegagalan sirkulasi akut yang ditandai dengan hipotensi arteri secara terus-menerus, meskipun volum resusitasi cukup, dan sebab lainnya yang tidak dapat dijelaskan
Di bawah ini akan dipaparkan defenisi penyakit yang berkaitan dengan sepsis menurut jurnal dari Lancet tahun 2005 (tabel 2.2). (Annane et al.2005)
Tabel 2.2. Defenisi Penyakit (Annane et al.2005)
Systemic inflammatory respone
syndrome
Dua atau lebih :
Suhu tubuh > 38.5°C atau < 36.0°C
Laju nadi > 90 kali per menit
Laju nafas > 20 kali per menit atau PaCO2 < 32 mmHg atau membutuhkan ventilasi mekanik
Jumlah sel darah putih > 12000/mm3 atau 4000/mm3 atau bentuk immature> 10%
Sepsis
Systemic inflammatory respone syndrome dan ada infeksi (kultur atau gram stain of blood, sputum, urin atau cairan tubuh yang normalnya steril positif terhadap mikroorganisme patogen ; atau fokus infeksi diidentifikasi dengan penglihatan seperti : ruptured bowel dengan free air atau bowel contents didapati pada abdomen saat pembedahan, luka dengan purulent discharge)
Severe sepsis
Sepsis dengan minimal satu tanda dari hipoperfusi atau disfungsi organ :
Areas of mottled skin
Capillary refilling time ≥ 3detik
Urin output < 0.5mL/kg dalam 1 jam atau renal replacement therapy
Laktat > 2mmol/L
Perubahan kesadaran tiba-tiba atau electroencephalogram tidak normal
Jumlah trombosit < 100000/mL atau disseminated intravascular coagulation
Acute lung injury - acute respiratory distress syndrome
Cardiac disfunction (echocardiography)
Septic shock
Severe sepsis dan salah satu :
Systemic mean blood pressure < 60mmHg (< 80mmHg jika ada hipertensi sebelumnya) setelah pemberian 20-30 mL/kg starch atau 40-60 mL/kg normal salin, atau pulmonary capillary wedge pressure antara 12 dan 20 mmHg
Butuh dopamin > 5µg/kg per menit atau norepinephrine atau epinephrine < 0.25 µg/kg per menit untuk mempertahankan mean blood pressure diatas 60 mmHg ( 80 mmHg jika ada hipertensi sebelumnya )
Refractory septic shock
Butuh dopamin > 15µg/kg permenit atau norepinephrine atau epinephrine > 0.25 µg/kg permenit untuk mempertahankan mean blood pressure diatas 60 mmHg ( 80 mmHg jika ada hipertensi sebelumnya )
2.1.3. Patofisiologi SIRS dan SEPSIS
Systemic inflammatory respon syndrome (SIRS), apapun penyebabnya memiliki patofisiologi yang sama. Sindrom yang timbul pada SIRS merupakan pertahanan hidup. Inflamasi merupakan respon tubuh terhadap penyebab non- spesifik, sedangkan kaskade inflamasi adalah proses kompleks yang melibatkan sistem imunologi seluler dan humoral, komplemen, dan kaskade sitokin.
Bone meringkaskan interaksi komplek ini menjadi 3 tahap proses :
Tahap I : setelah terjadi cedera jaringan, sitokin lokal diproduksi, yang bertujuan untuk merangsang respon inflamasi sehingga mulai terjadi perbaikan luka dan pengaktifan sistem endotelial retikular.
Tahap II : sejumlah kecil sitokin lokal dilepaskan ke dalam sirkulasi untuk memperbaiki respon lokal. Hal ini akan mengakibatkan rangsangan terhadap Growth factor dan makrofag serta trombosit. Fase akut ini biasanya dapat terkendali dengan berkurangnya mediator proinflamasi dengan pelepasan antagonis endogen. Tujuannya adalah homeostatis.
Tahap III : jika homeostatis tidak tercapai, reaksi sistemik yang cukup signifikan akan terjadi. Sitokin yang dilepas akan bersifat merusak dari pada melindungi (proteksi). Konsekuensinya adalah pengaktifan sejumlah kaskade humoral dan pengaktifan sistem endotelial retikular, selanjutnya akan terjadi kehilangan integritas sirkulasi. Hal ini akan mengakibatkan disfungsi organ. (Burdette.2010)
Gbr 2.2. Respon inflamasi yang dinamik pada sepsis
Pada awal mula sepsis, proses pro-inflamasi mendominasi mencetuskan keadaaan sindrom respon inflamasi sistemik. Diikuti dalam beberapa jam proses kompensasi sindrom antiinflamasi ( compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) ), yang ditandai dengan penurunan respon sel imun tubuh.
Berlanjut dalam jam-jam atau hari-hari berikutnya pasien dapat mencapai suatu homeostasis imunologis. Pada beberapa pasien, terjadi proses perubahan fenotip antiinflamasi yang berkepanjangan. Hal ini dikenal dengan istilah imunoparalisis. (Muszynski and Hall. 2011)
Tabel 2.3. Sitokin/ mediator inflamasi
Respon inflamasi sistemik berpengaruh pada fungsi dari sumsun tulang dan metabolisme besi, (Kim et al.2013) sitokin proinflamasi telah ditemukan berhubungan dengan inhibisi dari erythropoietin yang menginduksi maturasi eritrosit dan proliferasi, serta untuk proses pengurangan kuantitas komponen selular dari erythropoietin, hal ini yang berhubungan dengan peningkatan RDW.
Pada keadaan sepsis, sistem imun adaptif penting dalam modulasi fase subakut, berlangsung beberapa hari setelah awal terjadinya sepsis. (Scharte and Fink.2003)
Gambar 2.3. Respon inflamasi terhadap pengaktifan sel imun (Russel.2006)
Patogenesis sepsis adalah kompleks, (Annane et al. 2005). Utamanya, sepsis adalah hasil dari interaksi antara mikroorganisme dan/atau produk mereka dan respon tuan rumah akibat dikeluarkan sitokin dan mediator lainnya.
Komponen terpenting dari respon tuan rumah adalah berkembangnya mekanisme alami awal untuk memproteksi organisme dari kerusakan. Akan tetapi pada sepsis, respon imun itu sendiri yang menimbulkan respon kaskade sekunder dimana mencetuskan disfungsi organ bahkan kematian, selain eradikasi dari invasi mikroorganisme. Konsep awal dari sepsis adalah respon proinflamasi tak terkontrol juga gabungan dari disregulasi dari anti-inflamasi, koagulasi dan jalur penyembuhan luka (Annane et al. 2005)
Gambar 2.4. Respon prokoagulasi pada sepsis.TFPI :tissue factor pathway inhibitor, PAI-1: Plasminogen-activator inhibitor 1, t-PA:tissue plasminogen activator, EPCR:Endothelial protein C reseptor.(Russel.2006)
2.1.4. Disfungsi Mikrosirkulasi pada Sepsis (Annane.2005)
Gangguan mikrosirkulasi merupakan petanda terjadinya sepsis. Jejaring dari pembuluh darah terkecil berdiameter < 100um, tempat terjadinya pelepasan oksigen ke jaringan dan termasuk arteriola, kapiler serta venula. Jejaring ini memiliki 10 miliar kapiler dan permukaan endotel lebih dari 0,5 km2. Jenis sel utama dalam mikrosirkulasi diantaranya sel endotel, sel otot polos, sel darah
merah, leukosit dan trombosit. Sel endotel memiliki peran penting dalam mikrosirkulasi, turut mengatur aliran darah, mengatur koagulasi dan fungsi imunologi serta pelepasan oksida nitrit (NO) dalam menanggapi adanya kerusakan-kerusakan dinding pembuluh darah atau hipoksia. NO mengatur resistensi diameter pembuluh darah (relaksasi sel-sel otot polos di proksimal arteriola), reologi darah (mengatur kelenturan sel darah dan lekosit), interaksi antara elemen darah dan dinding pembuluh darah (mengatur adhesi lekosit- endotel dan adhesi/agregasi trombosit) serta mengatur volume darah (meningkatkan permeabilitas selama terjadinya endotosemia).
Sepsis menyebabkan terjadinya inflamasi sistemik dengan mengakitifkan lekosit yang memproduksi reactive oxygen species (ROS) . ROS dapat membantu melawan patogen, tetapi juga berdifusi dan mengaktifkan sel-sel endotel, menyebabkan migrasi P-selectin ke dalam membran endotel. Sitokin pro- inflamasi dapat langsung mengaktifkan sel-sel endotel dan mencetuskan produksi ROS oleh mitokondria, xanthine oxidase (XO), dan NADPH oxidase (NADPH- ox), ROS bisa juga secara langsung merangsang migrasi cadangan P-selectin ke dalam membran sel atau mengaktifkan nuclear factor- kappa B ( NF-kB). Adhesi protein expression (P-selectin dan E selectin,intercellular adhesion molecule -1 [ICAM-1], dan vascular adhesion molecule – 1 [VCAM-1] menyebabkan adhesi lekosit yang memproduksi ROS secara lokal. Produksi ROS intraselular dapat menetralkan NO dan menurunkan ketersediaannya yang mengaktifkan ganguan tonus pembuluh darah. Lagi pula ROS dapat mempengaruhi keseimbangan antara prostanoid vasokontriktor dan vasodilator dengan memodifikasi aktifitas cyclo- oxygenase (COX). Kadar glutathione (GSH) menurun selama sepsis demikian juga superoxide dismutase (SOD), akibatnya akan terjadi berkurangnya kemampuan detoksifikasi.
Adhesi lekosit, adhesi/agregasi trombosit, edema endotel semuanya menyebabkan oklusi kapiler. Sebetulnya oklusi kapiler merupakan mekanisme adaptasi bahkan mekanisme proteksi untuk membendung penyebaran infeksi sistemik, namun akibat oklusi ini terjadi gangguan distribusi oksigen dan glukosa ke dalam sel yang didalamnya terdapat mitokondria yang berfungsi sebagai
pemasok oksigen serta berperan dalam oxygen sensing dan pengaturan jalur program kematian sel (apoptosis dan nekrosis).
2.1.5. Disfungsi Mitokondria dan Proses Apoptosis pada Sepsis
Mitokondria ada pada semua sel berinti. Peran utama mitokondria adalah menghasilkan energi sel dalam bentuk adenosine trifosfat (adenosine triphospate, ATP) dengan proses yang disebut fosforilasi oksidatif. Fosforilasi oksidatif yang efisien dalam menghasilkan ATP dikatakan berpasangan ketat. Bila mitokondria kurang efisien dalam menghasilkan ATP, akan tidak berpasangan sebagian dan akan menghasilkan panas. Dengan demikian sistem fosforilasi oksidatif mitokondria harus diatur dengan ketat agar tercapai keseimbangan antara produksi ATP untuk energi dan produksi panas unruk mempertahankan suhu tubuh.
Beberapa mediator inflamasi yang dilepaskan selama sepsis menghambat proses fosforilasi oksidatif. Gangguan multi organ yang terjadi pada sepsis belum terlalu dimengerti, tetapitu ada hubungannya dengan ambilan oksigen di dalam sel walaupun perfusi jaringan cukup adekuat.
Figure 5. Aerobic metabolism via oxidative phosporylation in the mitochondria produces 18 times more energy(ATP) than anaerobic glycolysis. Normal aerobic
(Histotoxic hypoxia)
Anaerobic glycolysis
(No O2)
Aerobic oxidative phosporylation
(krebs cycle) cyanide
glucose
Tissue hipoxia
cytoplasm
Biochemical respiration
36 ATP 6 CO2 + 6 H2O mitochondria
2 ATP Lactic acid
metabolism decreases in the presence of tissue hypoxia or cyanide poison. When aerobic metabolism cannot produced, anaerobic metabolism increases with the subsequent buildup of lactic acid.
Gambar 2.5. Perbedaan metabolisme aerobik dan anaerobik.Metabolisme aerobik melalui oksidasi fosforilasi di mitokondria menghasilkan 18 kali lebih banyak dari glikolisis anaerobik. Normal metabolisme menurun jika terdapat hipoksia jaringan atau keracunan sianida. Ketika metabolism aerobik tidak dapat dihasilkan, metabolism anaerobik akan meningkat dengan konsekuensi dihasilkan asam laktat.
Seperti telah disebutkan sebelumnya bahwa mitokondria berfungsi untuk menjaga homeostasis sel, namun demikian mitokondria juga memegang peranan penting dalam pengaturan program kematian sel, atau apoptosis. Apoptosis dicetuskan oleh jalur intrinsik dan ekstrinsik. Stress oksidatif dapat menginduksi jalur intrinsik dari apoptosis. Zat-zat berbahaya menyebabkan mitokondria melepaskan sitokrom c dan protein pro-apoptosis lainnya ke dalam sitosol, akhirnya terjadi pengaktifan kaspase apoptosis semakin diperkuat. Oleh karena metabolisme sel tergantung pada produksi ATP, kerusakan mitokondria, akan mempengaruhi fungsi respirasi dan dapat mempengaruhi kemampuan hidup sel.
2.1.6 SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN
Untuk menurunkan angka kematian akibat sepsis berat dan syok sepsis, kolaborasi dari the European Society of Intensive Care Medicine, the International Sepsis Forum dan The Society of Critical Care Medicine mengeluarkan panduan yaitu Surviving Campaign Guidelines (SSC) for Management of Severe Sepsis and Septic Shock. ( Dellinger et al.2013)
SSC 2012 merupakan revisi dari SSC 2008. SSC pertama sekali di publikasikan pada tahun 2004 dan berhubungan dengan semua penelitian yang berlangsung sampai akhir 2003. Sedangkan SSC 2008 dipublikasikan menganalisa bukti – bukti yang ada sampai akhir 2007. Ada 4 orang peneliti yang mempunyai pengalaman di Grade of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation ( GRADE ), mengambil tempat dalam pembuatan SSC 2012 ini.
Pada SSC 2012 terdapat panduan untuk menentukan kriteria sepsis berat ( tabel 4), dan terdapat pula Surviving Sepsis Campaign Bundles yang harus diselesaikan dalam waktu 3 jam dan 6 jam.
Tabel 2.4. Kriteria Sepsis Berat
Tabel 2.5. Surviving Sepsis Campaign Bundles
2.2 PROSES HEMATOLOGI PADA SEPSIS 2.2.1 Gangguan Sel Darah Merah pada Sepsis
Kebanyakan organ pada manusia mempunyai ciri anatomis yang memiliki batasan – batasan dan memiliki fungsi yang beragam, tetapi sistem hematologi mempunyai pembatasan yang kurang baik dan melayani beberapa fungsi yang tidak berhubungan. Sistem hematologi beberapa memiliki peranan penting dalam penghantaran oksigen, pembuangan karbondioksida, hemostasis, dan pertahanan diri terhadap bakteri patogen. Gangguan pada sistem hematologi pada sepsis sering dihubungkan dengan terjadinya morbiditas dan mortalitas pada pasien
sepsis. Dengan mengetahui perubahan yang terjadi pada sistem hematologi, dapat mempresentasikan setiap pasien dengan sepsis berat, dan juga dengan identifikasi yang cepat dan terapi tepat dari disfungsi hematologi akan meningkatkan harapan hidup. (Aird.2003)
Gambar 2.6. Pengaruh Sepsis terhadap Sel darah Merah
Sepsis dapat menyebabkan berbagai kelainan pada lini sel darah merah, antara lain seperti gangguan deformabilitas, agregasi sel darah merah, peningkatan dari hemoglobin bebas yang diakibatkan dari peningkatan destruksi sel darah merah, serta anemia.(Aird.2003)
Sepsis dapat mempengaruhi perubahan di membran dari sel darah merah yang dapat menyebabkan penurunan deformabilitas. (Baskurt et al.1998 ) Deformabilitas merupakan kemampuan untuk berubah bentuk dan kembali ke bentuk semula tanpa terjadi ruptur pada situasi tertentu. Deformabilitas ini memegang peranan penting bagi sel darah merah dalam menjalankan fungsinya untuk menghantarkan oksigen hingga sirkulasi mikrovaskular. Penurunan deformabilitas berdampak pada peningkatan waktu pengangkutan dan menurunkan aliran. Hal inilah yang secara negatif berdampak pada proses
penghantaran oksigen di jaringan dan mengakibatkan disfungsi organ. (Baskurt et al.1998, Aird.2003)
Proses agregasi sel darah merah yang terjadi pada sepsis meyebabkan peningkatan erythrocyte sedimentation rate. Pada saat terjadi suatu keadaan sepsis, maka terjadilah peningkatan penghancuran sel darah merah, sehingga hemoglobin bebas akan dilepaskan ke sirkulasi. Pada suatu penelitian hemoglobin bebas ini telah menunjukkan peningkatan kematian selama fase endotoxemia dengan mekanisme yang melibatkan sensitisasi dari tumor necrosis factor α yang memproduksi monosit dan makrofag. Anemia dapat terjadi pada pasien dengan sepsis ataupun yang tidak didiagnosa dengan sepsis. Banyak penyebab anemia pada pasien dengan sepsis berat. Pasien dengan sepsis berat selalu akan menimbulkan anemia akibat inflamasi. Patofisiologi dari anemia akibat inflamasi sangat kompleks dan termasuk penurunan produksi dari eritropoetin, yang melemahkan respon sumsum tulang belakang pada eritropoetin, dan menurunkan sel darah merah yang hidup. Anemia yang diakibatkan proses inflamasi biasanya bersifat ringan, dengan hemoglobin turun jarang kurang dari 8 g/dL.
2.2.2 Eritrosit ( Sel Darah Merah )
Eritrosit normal yang matang berbentuk lempeng bikonkaf, tidak mengandung inti sel, dengan ketebalan 2 – 3 mikrometer (µm), dengan diameter 6 – 8 µm, dan volume sel rata – rata 90 fL. Struktur membran dari sel eritrosit mengandung komponen spektrin yang berbentuk seperti jaring yang memberikan resistensi saat terjadi deformitas eritrosit. (Dobbe et al.2002, Ciesla.2007)
Untuk melihat morfologi dari sel eritrosit, ada 5 aspek yang dilihat : (Ford.2013)
i. Bentuk ( potongan ) ii. Ukuran
iii. Warna
iv. Inclusion. Apakah ada terdapat Howell-Jolly bodies, parasit malaria, dan lain – lain
v. Arrangement. Apakah ada aglutinasi?
Gambar 2.7. Sel darah merah terlihat dalam mikroskop
Tabel 2.6. Parameter normal dari sel darah merah
Produksi dari sel darah merah merupakan suatu proses yang dinamis, berasal dari stem sel yang pluripotent, struktur yang sangat luar biasa yang dapat muncul di berbagai jaringan, termasuk pada jaringan kulit, tulang, dan jaringan saraf. Sel darah merah ini berasal dari stem sel yang pluripotent, yang dipengaruhi oleh signal kimiawi, sitokin menyusun differensiasi dan maturasi sel untuk membuat suatu jalur. Sel darah merah ini ada dalam suatu kontrol dari erythropoietin ( EPO ), hormon dengan berat molekul yang rendah yang diproduksi oleh ginjal, bertanggung jawab atas regenerasi sel darah merah. EPO ini mempunyai jalur melewati sirkulasi dan terkunci pada reseptor di pronormoblast, merupakan sel darah merah muda yang berfungsi sebagai suatu
pencetus, merangsang produksi dari 16 sel darah merah yang matur dari berbagai sel pencetus pronormoblast. (Ciesla.2007)
2.2.3 Maturasi Sel Darah Merah
Maturasi sel darah merah merupakan salah satu dari beberapa struktur selular pada tubuh manusia yang dimulai dari sel yang bernukleasi dan menjadi tidak bernukleasi. Perkembangan yang luar biasa ini mengambil tempat di sumsum tulang, dengan periode lebih dari 5 hari untuk setiap sel pencetus untuk melewati tiga bagian secara berturut – turut. Beberapa bentuk / gambaran dari sel darah merah dapat berubah secsara dramatis: ukuran dari sel menurun, rasio nukleus : sitoplasma menurun, dan warna dari sitoplasma berubah dari hemoglobinisasi menjadi lebih mencolok. (Ciesla.2007)
Pada sumsum tulang, eritrosit pada berbagai tingkatan dari maturasi tampak berkumpul di satu area yang spesifik, disebut dengan pulau erythroblastic, mudah untuk diidentifikasi disumsum tulang dengan aspirasi. Tempat utama dari eryhtropoiesis pada orang dewasa ada di sumsum tulang yang berlokasi di sternum dan iliac crest, sedangkan pada anak – anak mengambil tempat di tulang panjang dan sternum. (Ciesla.2007)
Gambar 2.8. Proses pembentukan sel darah merah matur
2.2.4 Morfologi Abnormal Sel darah Merah Variasi Ukuran pada Sel Darah Merah
Sel darah merah normal memiliki bentuk lempengan kira – kira 6 sampai 8 µm dan memiliki MCV ( Mean Corposcular Volume ) antara 80 dan 100 fL dan MCHC antara 32% dan 36%. Variasi dalam ukuran terlihat sebagai mikrositik (
kurang dari 6 µm ) atau makrositik ( lebih dari 9 µm ). Sel mikrositik dihasilkan dari 4 kondisi utama: anemia defisiensi besi, sindrom thalasemia, kondisi besi yang berlebihan dan gangguan anemia yang kronis. Besi merupakan elemen essensial untuk membentuk molekul hemoglobin. (Ciesla.2007)
Variasi Bentuk pada Sel Darah Merah
Variasi pada sel darah merah selalu berhubungan dengan gambaran patofisiologi dari sel darah merah. Sel darah merah yang abnormal menggambarkan suatu petunjuk morfologi yang kemungkinan menjadi sumber masalah pada hematologi pasien, dapat berupa hemolisis, anemia, atau fungsi ginjal yang rusak. (Ciesla.2007)
2.2.5 Anemia pada Penyakit Kronik dan Inflamasi
Pada keadaan anemia yang dikarenakan inflamasi, besi dihalangi untuk mencapai prekursor dari erythroid karena lemahnya pelepasan dari macrophages, disana terdapat kelemahan dari produksi EPO, dan pronormoblast tidak responsif pada EPO, pada pasien dengan penyakit kronis. Beberapa individu menerima tranfusi darah untuk mengatasi anemia mereka. Dari beberapa percobaan, setelah penyakit dasar telah berhasil diterapi, tanda – tanda dari anemia tampak telah teratasi. Akhir – akhir ini, hormon baru, hepcidin, telah ditemukan. Hepcidin ini berhubungan dengan respon immun dan telah diidentifikasi sebagai regulator dari perpindahan besi. Dari informasi yang telah tersedia, penemuan ini mempunyai maksud utama untuk kegunaan zat besi dan proses inflamasi yang dapat terjadi.
(Ciesla.2007)
2.2.6 Erythropoiesis
Erythropoeisis adalah suatu istilah yang digunakan untuk menggambarkan proses produksi dari eritrosit. Erythropoiesis ini meliputi perbedaan dari Hematopoietic stem cell (HSC) yang melewati eritrosit matur. Erythropoiesis menggambarkan tingginya perbedaan khususnya di tingkat selular dan plasma.
(Turgeon.2010)
Hematopoiesis dimulai dengan pembentukkan dari eritrosit yang primitif di dalam kantongan embrionik, berlanjut ke dalam organ ekstramedular, seperti hati pada saat perkembangan janin, dan akhirnnya akan berlokasi di sumsum tulang merah selama perkembangan janin yang terakhir, masa kanak – kanak dan kehidupan dewasa. Bahan dasar yang diperlukan untuk eritrosit normal dan produksi hemoglobin adalah asama amino ( protein ), besi, vitamin B12, vitamin B6, asam folat, dan sedikit dari mineral kobalt dan nikel. Pada orang dewasa, produksi perhari dari 200 milyar eritrosit memerlukan lebih dari 20 mg unsur besi.
(Turgeon.2010)
2.2.7 Erytropoietin
Erytropoietin adalah hormon glikoprotein yang mengontrol erytropoiesis.
Bahan pembentuk dari erytropoietin terutama dibentuk dari ginjal. Sel peritubular kemungkinan disintesis di ginjal. Organ ekstrernal seperti hati selalu mengeluarkan bahan ini. 10 – 15 % dari produksi erytropoietin terjadi di hati, yang dimana menjadi sumber utama dari erytropoietin pada bayi yang belum lahir. Erytropoietin merupakan hematopoietic growth factor manusia yang pertama dapat diidentifikasi. Gen dari erytropoietin terletak pada kromosom 7.
(Turgeon.2010)
Level darah dari erytropoietin secara berkebalikan berhubungan dengan oksigenasi jaringan. Tingkatannya dapat naik sampai 20.000 mU/mL dalam respon pada keadaan anemia atau hipoksia arteri. Erytropoietin dapat dideteksi dalam plasma ( konsentrasi normalnya sampai 20 mU/mL ). Hipoksia jaringan, penurunan konten oksigen beserta dengan jaringan, memproduksi secara dramatis kenaikan dari produksi erytropoietin. (Turgeon.2010)
2.3 RED CELL DISTRIBUTION WIDTH ( RDW )
RDW merupakan suatu hitungan matematis yang menggambarkan jumlah anisositosis (variasi ukuran sel) dan pada tingkat tertentu menggambarkan poikilositosis (variasi bentuk sel) sel darah merah pada pemeriksaan darah tepi (Ciesla.2007). RDW adalah cerminan dari nilai koefisien variasi dari distribusi volume sel darah merah. Baik Mean Corpuscular Volume (MCV) dan RDW
keduanya dinilai dari histogram eritrosit (RBC). MCV dihitung dari seluruh luas area dibawah kurva, sedangkan RDW dihitung hanya dari basis tengah histogram (Turgeon.2012).Ada 2 metode yang dikenal untuk mengukur nilai RDW, yaitu RDW-CV (Coefficient Variation) dan RDW-SD (Standard Deviation). ( Constantino.2011)
Nilai RDW-CV dapat diukur dengan formula: (Turgeon.2001) RDW = Standard deviasi RBC (1SD )
Mean MCV x 100
Nilai normal berkisar antara 11.5 % - 14.5%. Sedangkan RDW-SD merupakan nilai aritmatika lebar dari kurva distribusi yang diukur pada frekwensi 20%. Nilai normal RDW-SD adalah 39 sampai 47 fL. Semakin tinggi nilai RDW maka semakin besar variasi ukuran sel. (Ciesla.2007)
Nilai RDW-CV sangat baik digunakan sebagai indikator anisositosis ketika nilai MCV adalah rendah atau normal dan anisositosis sulit dideteksi, namun kurang akurat digunakan pada nilai MCV yang tinggi. Sebaliknya nilai RDW-SD secara teori lebih akurat untuk menilai anisositosis terhadap berbagai nilai MCV. Namun tidak semua laboratorium kesehatan mengukur nilai RDW-SD pada pemeriksaan hitung darah lengkap nya.
Gambar 2.9. Histogram distribusi ukuran sel normal. Ukuran sel lebih kecil dari normal distribusi kekiri; Ukuran sel lebih besar dari normal distribusi kekanan.
Gambar 2.10. Penilaian RDW. RDW dinilai dari lebar histogram pada 1 standard deviasi (1SD) dibagi nilai rerata MCV. Nilai normal RDW-CV adalah 11,5% sampai 14,5%. RDW-SD adalah nilai aritmatika lebar dari kurva distribusi yang diukur pada frekwensi 20%. Nilai normal RDW-SD adalah 39 sampai 47 fL.
RDW pada awalnya diperkenalkan sebagai alat bantu diagnosa kerja dari anemia normositik.(Kimmenade and Januzzi.2012) Penyebab umum yang mendasari terjadinya peningkatan RDW adalah defisiensi zat besi, vitamin B12, atau asam folat, dimana eritrosit yang normal akan bercampur dengan yang ukurannya lebih kecil atau yang lebih besar yang terbentuk saat terjadi defisiensi.
Kenaikan serupa juga terjadi selama mendapatkan terapi pengganti besi, B12, dan folat ketika jumlah retikulosit meningkat. Nilai RDW juga meningkat setelah mendapatkan tranfusi darah, seperti halnya juga pada penderita anemia hemolitik dan trombotik dimana eritrosit terfragmentasi dalam sirkulasi. Peningkatan RDW juga berhubungan dengan penyakit hati, pecandu alkohol, keadaan inflamasi, dan penyakit ginjal, namun mekanisme dibalik timbulnya variasi eritrosit ini masih sangat kompleks.(Hammarsten et al.2010)
Tabel 2.7. Hubungan RDW dengan MCV. (Schmaier and Lazarus.2011)
Low MCV Normal MCV High MCV
Normal RDW
Chronic disease Thalassemia trait
Acute blood loss Inflamation Renal disease
Aplastic anemia Chronic liver disease
Various medication
High RDW
Iron deficiency
Sicle β-
thalassemia
Early iron
deficiency
Early B12
deficiency
Early folate deficiency
Sickle cell anemia SC disease
Chronic liver disease
Myelodiplasia
B12 deficiency Folate deficiency Immune hemolysis Chronic liver disease
Myelodiplasia
2.3.1 Hubungan Peningkatan RDW dengan Sepsis
Dari beberapa penjelasan di atas, maka dapat dilihat untuk peningkatan RDW pada pasien sepsis ada beberapa cara yang masih sangat kompleks.
Beberapa diantaranya hubungan peningkatan RDW dengan hormon hepcidin yang mempengaruhi metabolisme besi, yang terdapat di hati. Pada suatu keadaan inflamasi maka akan terjadi suatu proses stres oksidatif, yang dimana keadaan ini akan mengakibatkan produksi dari hormon hepcidin. Hormon ini akan menghambat penyerapan zat besi dari dalam tubuh. Apabila terjadi kelebihan hepcidin didalam darah akan menyebabkan anemia, sedangkan apabila terjadi defisiensi hormon ini akan menyebabkan pembentukan zat besi yang berlebihan yang dapat merusak organ dalam tubuh. (Turgeon.2010)
