iv ABSTRAK
EFEK EKSTRAK ETANOL DAUN KEMUNING (Murraya paniculata (L.) Jack) TERHADAP KADAR KOLESTEROL LOW-DENSITY LIPOPROTEIN (LDL) DARAH
TIKUS PUTIH JANTAN GALUR WISTAR
Katarina Risang, 2014 ; Pembimbing I : Fenny, dr., Sp.PK., M.Kes. Pembimbing II : Rosnaeni, dra., Apt.
Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Penatalaksanaan dislipidemia selain dengan obat sintetis dapat pula dengan herbal sebagai terapi suportif, salah satunya menggunakan daun kemuning. Tujuan penelitian adalah untuk menilai efek ekstrak etanol daun kemuning (EEDK) terhadap penurunan kadar kolesterol LDL darah tikus putih Wistar jantan. Metode penelitian ekperimental laboratorik sungguhan dengan Rancangan Acak Lengkap (RAL) menggunakan 30 ekor tikus putih Wistar jantan yang diinduksi secara eksogen dengan pakan tinggi lemak (PTL) dan secara endogen dengan propylthiouracil (PTU). Hewan coba dibagi dalam 6 kelompok (n=5) yaitu kelompok I, II, dan III diberi PTL + PTU 0,01% + EEDK dosis 100 mg/kgBB, 200 mg/kgBB, dan 400 mg/kgBB, kelompok IV (kontrol negatif) diberi pakan standar, kelompok V (kontrol positif) diberi PTL + PTU 0,01% dan kelompok VI (kontrol pembanding) diberi PTL + PTU 0,01% + Simvastatin dosis 0,9 mg/kgBB. Perlakuan diberikan setiap hari selama 14 hari. Data yang diukur kadar kolesterol LDL darah (mg/dL) sesudah perlakuan dianalisis dengan ANAVA, dilanjutkan dengan Uji Tukey HSD, α=0,05.
Hasil penelitian kadar kolesterol LDL darah sesudah perlakuan pada kelompok I (10,8 mg/dL), II (10,6 mg/dL), dan III (10,4 mg/dL) lebih rendah dibandingkan kelompok V (15 mg/dL) dengan perbedaan yang bermakna (p<0,05).
Simpulan penelitian EEDK berefek menurunkan kadar kolesterol LDL darah tikus putih Wistar jantan.
v ABSTRACT
THE EFFECT OF ETHANOL EXTRACT OF KEMUNING LEAVE (Murraya paniculata (L.) Jack) ON THE BLOOD
LOW-DENSITY LIPOPROTEIN (LDL) CHOLESTEROL LEVEL IN MALE WISTAR WHITE RAT
Katarina Risang, 2014 ; 1st Tutor : Fenny, dr., Sp.PK., M.Kes. 2nd Tutor : Rosnaeni, dra., Apt.
Dyslipidemia is a risk factor for cardiovascular disease. Management of dyslipidemia in addition to synthetic drugs could also be the herb as supportive therapy, one of which uses kemuning leaves.
Objective of the research to find out the effect of ethanol extract of kemuning leave (EEKL) on decreasing the blood LDL cholesterol level in dyslipidemia male wistar white rat.
The method of the research is true laboratory experiments with a comparative Completely Randomized Design (CRD) which used 30 male Wistar white rats induced exogenously by high-fat feed (HFF) and endogenously with propylthiouracil (PTU). Experimental animals were divided into 6 groups (n = 5), group I, II, and III are given HFF + 0.01% PTU + EEKL with doses 100 mg/kgBW, 200 mg/kgBW, and 400 mg/kgBW, group IV (negative control) were feed a standard, group V (positive control) were given HFF + 0.01% PTU and group VI (comparative control) were given HFF + 0.01% PTU + simvastatin with dose 0.9 mg/kgBW. Treatment was given daily for 14 days. The blood LDL cholesterol level (mg/dl) is measured after treatment. Analysis by using ANOVA and continued by Tukey HSD, α=0,05.
The results of this study show that after treatment blood LDL cholesterol levels in group I (10.8 mg / dL), II (10.6 mg / dL), and III (10.4 mg / dL) lower than group V (15 mg / dL ) with significant difference (p<0.05).
Conclusion of this research is ethanol extract of kemuning has effect to decrease the blood LDL cholesterol level in male Wistar white rat.
vi
1.2 Identifikasi Masalah ... 3
1.3 Maksud dan Tujuan ... 3
1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah ... 3
1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis 1.5.1 Kerangka Pemikiran ... 3
1.5.2 Hipotesis ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Lipid ... 6
2.2 Kolesterol ... 8
2.2.1 Sintesis dan Regulasi Kolesterol ... 8
2.3 Lipoprotein...10
2.3.1 Metabolisme Lipoprotein…...13
2.4 Dislipidemia ... ...16
2.4.1 Klasifikasi Dislipidemia ... ...17
2.4.2 Penyakit Jantung Koroner…...19
2.4.2.1 Epidemiologi Penyakit Jantung koroner...19
2.4.2.2 Faktor Risiko Penyakit Jantung Koroner...20
2.4.2.3 Patogenesis dan Patofisiologi Penyakit Jantung Koroner...22
2.5 Penatalaksanaan Dislipidemia ... ...24
2.5.1 Diet…. ... ...24
vii
2.5.3 Target Farmakologi...26
2.6 Kemuning ... ...29
2.6.1 Morfologi Kemuning…. ... ...29
2.6.2 Taksonomi Kemuning ... ...31
2.6.3 Kandungan Daun Kemuning ... ...31
2.6.4 Manfaat Kemuning…... ...32
2.6.5 Efek Daun Kemuning Terhadap Kadar Kolesterol LDL Darah ...33
2.6.5 Ekstrak Daun Kemuning ... ...38
2.7 Propylthiouracil (PTU) ... ...39
BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN 3.1 Bahan dan Alat Penelitian…...40
3.1.1 Bahan Penelitian... ..40
3.1.2 Alat Penelitian ... ..40
3.1.3 Subjek Penelitian ... ..41
3.1.4 Lokasi dan Waktu Penelitian ... ..41
3.2 Alur Penelitian ... ..42
3.3 Metode Penelitian... ..43
3.4.4 Prosedur Pembuatan Propiltiourasil 0,01%... ..47
3.4.5 Prosedur Pembuatan Bahan Uji ... ..47
3.4.6 Pelaksanaan Penelitian ... ..47
3.4.7 Prosedur Pengambilan Sampel Darah ... ..48
3.4.8 Prosedur Pemeriksaan Kadar LDL ... ..48
3.5 Metode Analisis ... ..49
3.6 Hipotesis Statistika ... ..49
3.7 Kriteria Uji ... ..49
3.8 Aspek Etik Penelitian ... ..50
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian ... ..51
4.2 Pembahasan ... ..50
viii BAB V SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan ... ..62
5.2 Saran ... ..62
DAFTAR PUSTAKA ... ..63
LAMPIRAN ... ..67
ix
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Kadar Lipid Serum Normal…...17
Tabel 2.2 Klasifikasi National Cholesterol Educational Program ...17
Tabel 2.3 Panduan Penatalaksanaan Dislipidemia Menurut NCEP ATP III ...26
Tabel 2.4 Jenis, Indikasi, Cara Kerja, dan Dosis Obat Hipolipiemik...27
Tabel 2.5 Efek Samping Simvastatin ... ...29
Tabel 4.1 Rerata Kadar Kolesterol LDL Darah Sebelum Perlakuan…...51
Tabel 4.2 Rerata Kadar Kolesterol LDL Darah Sesudah Perlakuan...53
Tabel 4.3 ANAVA Kadar Kolesterol Kolesterol LDL Darah…...54
x
DAFTAR GRAFIK
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Tahap-Tahap Sintesis Kolesterol…...10
Gambar 2.2 Struktur Lipoprotein LDL…...12
Gambar 2.3 Metabolisme Lipoprotein Jalur Endogen dan Eksogen…...15
Gambar 2.4 Jalur Reverse Cholesterol Transport…...16
Gambar 2.5 Patogenesis Plak Aterosklerosis…...23
Gambar 2.6 Penampang Melintang Daun Kemuning…...29
Gambar 2.7 Kemuning…...31
Gambar 2.8 Struktur Kimia Flavonoid & Minyak Atsiri dalam Kemuning….32 Gambar 2.9 Transport Kolesterol Antar Berbagai Jaringan...35
Gambar 2.10 Efek Senyawa Flavonoid & Minyak Atsiri Terhadap Penurunan Kadar LDL darah…...36
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Surat Keputusan Komisi Etik Penelitian…...67
Lampiran 2 Perhitungan Dosis Bahan Uji dan Pembanding…...68
Lampiran 3 Hasil Pengukuran Berat Badan Sebelum Adaptasi…...70
Lampiran 4 Hasil Kadar Kolesterol LDL darah Sebelum Perlakuan…...71
Lampiran 5 Hasil Uji Homogenitas Kadar Kolesterol LDLdarah Sebelum Perlakuan…...72
Lampiran 6 Hasil Kadar Kolesterol LDLdarah Sesudah Perlakuan…...73
Lampiran 7 Hasil Uji Normalitas, Homogenitas, ANAVA...74
Lampiran 8 Hasil Uji Tukey HSD…...76
Lampiran 9 Dokumentasi…...77
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Gaya hidup masyarakat Indonesia, khususnya masyarakat perkotaan banyak mengalami perubahan di era globalisasi ini, terutama dalam pola konsumsi makanan yang mengandung lemak tinggi, protein tinggi, rendah serat, dan karbohidrat kompleks. Gaya hidup masyarakat yang disertai dengan kebiasaan merokok dan kurang olahraga dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dalam darah (hiperkolesterolemia) dan akan mengarah pada keadaan dislipidemia (Anwar, 2004; Feiring, 2006; Kementrian Kesehatan RI, 2011).
Dislipidemia merupakan kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol Low-density lipoprotein (LDL) dan trigliserida serta penurunan kadar kolesterol High-density lipoprotein (HDL). Keadaan ini berhubungan dengan penyakit jantung dan pembuluh darah (kardiovaskular) yaitu dengan terbentuknya plak pada dinding pembuluh darah akibat kolesterol LDL yang teroksidasi sehingga memicu proses aterosklerosis yang dapat menyebabkan penyakit jantung koroner /PJK (Anwar, 2004).
Angka kematian akibat PJK baik di negara maju maupun di negara sedang berkembang sampai saat ini masih tetap tinggi. Berdasarkan data Mortality Country Fact Sheet 2006 yang dirilis oleh World Heart Organisation (WHO), PJK
menduduki peringkat pertama dari sepuluh penyebab kematian terbanyak di Indonesia, dengan angka kematian 220.000 atau 14% dari total angka kematian, dengan rerata kehilangan 8 tahun waktu hidup pada setiap pasien. PJK juga dapat menyebabkan komplikasi seperti stroke, syok kardiogenik, perikarditis serta gagal jantung (WHO, 2006).
2
normal, pengendalian berat badan, modifikasi diet rendah kolesterol, dan olahraga teratur. Apabila terapi nonfarmakologi tidak berhasil maka dapat diberikan terapi farmakologi menggunakan obat hipolipidemik sintetis. Beberapa golongan obat hipolipidemik yaitu statin (inhibitor enzim HMG-KoA reduktase), resin (sequetrants), asam nikotinat, derivat asam fibrat dan golongan lain seperti neomisin sulfat, serta beta sitosterol (Anwar, 2004; Harvey, 2013).
Obat hipolipidemik sintetis bila dikonsumsi dalam jangka waktu lama selain memerlukan biaya tinggi, juga dapat menimbulkan berbagai efek samping seperti hepatotoksik, miopati, tremor, vertigo, nyeri abdomen, konstipasi, dan kembung. Oleh karena itu, penderita mencoba menggunakan obat herbal sebagai terapi suportif dalam menurunkan kadar kolesterol LDL darah. Salah satu obat herbal yang dapat digunakan adalah daun kemuning (Murraya paniculata (L.) Jack) yang secara empiris digunakan dalam menurunkan kadar kolesterol darah. Penggunaan daun kemuning secara tradisional dengan cara merebus 20 gram daun kemuning segar dalam air 3 gelas sampai tersisa 1 gelas, kemudian diminum setiap hari satu kali (Harmanto, 2006; Suyatna, 2009).
Penelitian terdahulu mengenai efek daun kemuning (Murraya paniculata (L.) Jack) terhadap penurunan kadar kolersterol LDL darah pada mencit jantan galur Swiss Webster telah dilakukan oleh Indriana La bi Toban Panembonam (2012) menggunakan sediaan infusa. Hasil penelitian menunjukkan infusa daun kemuning dengan konsentrasi 5%, 10%, dan 15% berefek menurunkan kadar kolesterol LDL darah (p<0,05). Penurunan kadar kolesterol LDL disebabkan karena daun kemuning memiliki kandungan flavonoid, saponin, minyak atsiri dan tanin.
3 1.2Identifikasi Masalah
Apakah ekstrak etanol daun kemuning berefek menurunkan kadar kolesterol LDL darah tikus putih Wistar jantan.
1.3Maksud dan Tujuan
Maksud penelitian untuk mengetahui dan mengembangkan obat tradisional yang berefek sebagai antihiperlipidemia.
Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai efek ekstrak etanol daun kemuning terhadap penurunan kadar kolesterol LDL darah tikus putih Wistar jantan.
1.4Manfaat Karya Tulis Ilmiah
Manfaat akademis dari karya tulis ilmiah ini adalah agar dapat menambah pengetahuan mengenai patologi klinik dan farmakologi tanaman obat yang memberikan efek penurunan kadar kolesterol LDL darah, dalam hal ini yaitu ekstrak etanol daun kemuning.
Manfaat praktis dari penelitian ini yaitu hasil penelitian dapat memberi informasi kepada masyarakat mengenai obat herbal sebagai terapi suportif dislipidemia.
1.5Kerangka Pemikiran dan Hipotesis 1.5.1 Kerangka Pemikiran
Dislipidemia merupakan kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL darah. Terapi farmakologis terhadap dislipidemia antara lain dengan obat
4
menurunkan kadar kolesterol darah terutama kolesterol LDL darah (Robert, 2005; Anwar, 2004).
Daun kemuning memiliki kerja seperti simvastatin dalam menurunkan kadar kolesterol LDL darah. Daun kemuning mengandung flavonoid, saponin, minyak atsiri dan tanin (Dalimartha, 2008; Achmad, 2013).
Flavonoid bekerja menghambat aktivitas enzim HMG-KoA reduktase, yaitu enzim yang berperan dalam pembentukan mevalonat sehingga menurunkan sintesis kolesterol dan meningkatkan reseptor LDL pada permukaan hati. Dengan demikian, kolesterol LDL darah akan ditarik ke hati sehingga menurunkan kadar kolesterol LDL dan VLDL (Hakim, 2010; Arief et al, 2012).
Flavonoid dapat mengurangi sintesis kolesterol dengan cara menghambat aktivitas enzim acl-CoA cholesterol acyl transferase (ACAT) sehingga menurunkan esterifikasi kolesterol pada usus dan hati. Kolesterol LDL merupakan pengangkut ester kolesterol ke banyak jaringan, dengan menurunnya ester kolesterol maka kolesterol LDL juga akan menurun (Arief et al, 2012). Flavonoid dapat menghambat sekresi Apolipoprotein B 100 dan menurunkan aktivitas dari enzim microsomal triglycerie transfer protein (MTP), MTP sendiri berperan pada
pembentukan lipoprotein dengan mengkatalisa perpindahan lipid ke molekul ApoB sehingga menurunkan kadar kolesterol LDL darah (Wilcox et al, 2001).
Flavonoid selain menghambat beberapa enzim yang berperan dalam sintesis dan metabolisme kolesterol, dapat pula berperan sebagai antioksidan dengan menghentikan tahap awal reaksi yaitu dengan membebaskan satu atom hydrogen dari gugus hidroksilnya kemudian berikatan dengan satu radikal bebas. Dengan ikatan ini, maka akan menstabilkan radikal peroksi yang membuat aktivasi energi berkurang, dan selanjutnya akan menghambat atau menghalangi reaksi oksidasi dari kolesterol LDL (Tri Windono, 2002; Buhler, 2005).
5
meningkatkan pengikatan kolesterol dari makanan oleh serat. Penurunan absorpsi kolesterol dapat menyebabkan penurunan kolesterol serum dan meningkatkan metabolisme kolesterol di hati serta eksresi melalui feses (Arnelia, 2004; Deddy Muchtadi, 2005).
Minyak atsiri memiliki struktur kimia utama terpenoid. Terpenoid berperan sebagai intermediet dalam biosintesis kolesterol. Kadar terpenoid yang meningkat dalam tubuh akan meningkatkan kadar unit isoprenoid dalam tubuh. Hal ini menyebabkan penurunan aktivitas fosforilasi oleh ATP dalam tahap mevalonat, sehingga menyebabkan penumpukan kadar mevalonat, yang akan memberi umpan balik negatif pada enzim KoA reduktase. Penghambatan terhadap HMG-KoA reduktase menyebabkan penurunan sintesis kolesterol dan meningkatkan reseptor LDL. Hal ini menyebabkan kadar kolesterol LDL darah menurun (Murray, 2003; Abdul Rahman & Sugeng Riyanto, 2008).
Tanin dapat menurunkan kadar kolesterol LDL. Efek antikolesterol ini disebabkan tanin dapat mengurangi absorbsi kolesterol di usus halus dan meningkatkan eksresi asam empedu akibat meningkatnya konversi kolesterol menjadi asam empedu, serta dapat meningkatkan reverse cholesterol transport (Tebib, 1994).
1.5.2 Hipotesis Penelitian
62
BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
Ekstrak etanol daun kemuning (Murraya paniculata (L.) Jack) berefek menurunkan kadar Low- density Lipoprotein (LDL) darah tikus putih jantan galur wistar.
5.2Saran
Penelitian Ekstrak Etanol Daun Kemuning Terhadap Kadar Kolesterol LDL Darah perlu dilanjutkan dengan penelitian lain, yaitu:
- Penelitian ekstrak etanol daun kemuning dengan pencarian dosis efektif terkecil (<100mg/kgBB).
63
DAFTAR PUSTAKA
Abdul Rahman., Sugeng Riyanto. 2008. Peran Tanaman Obat dalam Manajemen Berat Badan. Jakarta:Hikmah Publishing. p.25-27.
Adam JMF. 2006. Dislipidemia. Dalam: Aru W. Sudoyo, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata KM, Setiati S (Penyunting), Buku ajar ilmu penyakit dalam, Edisi 4. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen I.P. Dalam FK-UI. h.1926-9.
Adam san. 2010. Lipid (lemak). http://www.ad4msan.com/2009/05/lipid-lemak.html. 15 Mei 2014.
Ani, Retno Prijanti. 2008. Metabolisme Lipid. http: //repository.ui.ac.id/ contents/ 10 juli 2014.
Anwar J, T Bahri. 2004. Penyakit Jantung Koroner dan Hipertensi. https://docs.google.com/viewers?a=v&q=cache:RW8a_8LqqEEJ:library.u su.ac.id. 25 Maret 2014.
Arief, M. I., Novriansyah, R. Budianto, I. T., & Harmaji, M. B. 2012. Potensi Bunga Karamunting (Melastoma malabathricum L.) Terhadap Kadar Kolesterol Total dan Trigliserida pada Tikus Putih Jantan Hiperlipidemia yang Diinduksi Propiltiourasil. Jurnal Fakultas Kedokteran Umum.
Arnelia. 2004. Fito-kimia komponen cegah PJK, DM, dan kanker. http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1100397943&2. 5 April 2014.
Botham, Kathleen M & Mayes, Peter A. 2009. Cholesterol Syntesis, Transport & Excretion. In: Harper’s illustrated Biochemistry.28th Ed. USA: LANGE Mc Graw Hill. chapter 26. p 224-233.
Botham, Kathleen M & Mayes, Peter A. 2009. Lipids of Physiologic Significance. In : Harper’s illustrated Biochemistry. 28th Ed. USA: LANGE Mc Graw Hill. p 121-128.
Buhler,D.R.,Miranda, C. 2005. Antioxidant Activities of Flavonoids. http://lpi.oregonstate.edu/f-w00/flavonoid.html. 7 Juli 2014.
Dalimartha, Setiawan. 2008. Atlas tumbuhan obat Indonesia jilid 1. Jakarta: Trubus Agriwidya.
64
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1977. Materia Medika Indonesia. Jilid 1. Jakarta: Dirjen POM Depkes RI.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2000. Farmakope Indonesia. Jakarta: Dirjen POM Depkes RI.
Feiring, E. 2006. Lifestyle, Responsibility and Justice. J Med Ethics. 34:33-6.
Gardes P.E. 2008. oxidative strees. http://www.biomedicale.univparis5. fr/umr8601/Research-themes-oxidative-stress.html. 5 Oktober 2014.
Ganong WF. 2003. Buku ajar fisiologi kedokteran. Ed 21. Jakarta: EGC. h.482.
Goldberg, AC. 2008. Dyslipidemia. http:// www. Merckmanuals .com/professional /endocrine_and_metabolic_disorders/lipid_disorders/dyslipidemia.html. 24Juni 2014.
Guyton AC.& Hall JE. 2008. Metabolisme lipid. Dalam: Buku ajar fisiologi kedokteran. Ed 11. Jakarta: EGC. h.906, 1103-7.
Hakim, R.D. 2010. Pengaruh Pemberian Ekstrak Bawang Merah (Allium ascalonicum) Terhadap Kadar Kolessterol LDL Serum Tikus Wistar Hiperlipidemia. Jurnal Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro.
Hanafiah, Kemas Ali. 2005. Prinsip Percobaan dan Perancangan Rancangan Percobaan Aplikatif. Aplikasi Kondisional Bidang Pertamanan, Peternakan, Perikanan, Industri dan Hayati, edisi 1. Jakarta: PT Raja Granindo Persada. Hal 10-12.
Harmanto, Ning. 2006. Ibu sehat dan cantik dengan herbal. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo Gramedia.
Harvey Simon. 2013. Coronary Artery Disease.
http://umm.edu/health/medical/reports/articles/coronary-artery-disease. 18 Maret 2014.
Iskandar, D. 2005. Kemuning Jati Belanda: Budidaya dan Pemanfaatan untuk Obat. Cetakan 1. Jakarta: Penerbit Swadaya. Halaman 10-19.
KEMENKES RI, 2010. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI. Hal 417-424.
KEMENKES RI, 2010. Riset Kesehatan Dasar Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI. Hal 112-114.
65
Kumar V, Cotran R.S, Robbins S.L. 2010. Buku ajar patologi robbins. Edisi 8. Terjemahan Brahm U. Pendit. Jakarta: EGC. hlm. 369-78.
LIPI. 2009. Kolesterol. http:// www.bit.lipi.go.id/pangankesehatan/documents/ artikel_kolesterol/ kolesterol.pdf. 8 Oktober 2014.
NCEP ATP III. 2005. Blood Cholesterol.
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3ull.pdf. Desember 26, 2013.
Nissen S.E., Tuzcu E.M., Scoenhagen P., Tim Crowe B. S., Sasiela W.J., Tsai J., et al. 2005. Statin therapy, ldl cholesterol, c-creative protein, and coronary artery disease. New England Journal Medicine. 352 (1) : 29-38.
Malloy Mary J, Kane John P. 2007. Agen yang Digunakan Dalam Hiperlipidemia. Dalam : Katzung Bertram. Farmakologi dasar dan klinik. Edisi 10. Jakarta: Salemba Medika.pp. 421-2.
Markam, Kenneth R. 2008. Flavonoids Chemistry, Biochemistry, and Aplications. http://www.uctm-biotechnology.org/Flavonoids.pdf. 9 Agustus 2014.
Murray R.K, Granner D.K, Mayes P.A, Rodwell V.W. 2003. Biokimia harper. Edisi 25. Terjemahan Andry Hartono. Jakarta: EGC. hlm. 254-77.
Paget, J.E, and Barnes, J.M. 1964. Toxicity Test in Evolution of Pray Activities Pharmacometrics. (Lawrence, D.R and Bacharach, A.L. ed. Volume 1. Academic Press London and New York.p161-162.
Pengembangan dan Pemanfaatan Obat Bahan Alam. 1993. Penapisan Farmakologi, Pengujian Fitokimia dan Pengujian Klinik. Jakarta: Yayasan Pengembangan Obat Bahan Alam Phyto Medica. Hal 37-38.
Rader DJ, Hobbs HH. 2008. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Fauci AS, Dani LL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill,Inc.
Ririn. 2014. Certificate of Analysis Dry Extract. Semarang: PT. Jamu Borobudur.
Robert L, Talbert. 2005. Hyperlipidemia. In: Pharmacotherapy. Edisi 6. Vol I. New York: McGraw-Hill. p 429-445
66
Tebib, K. 1994. Dietary Grape Seed Tannins Affect Lipoproteins, Lipoproteins Lipases and Tissue Lipids in Rats Fed Hypercholesterolemic Diets. Journal of Nutrition, 2451-1457.
Teguh Hartono. 2009. Saponin. http://www.farmasi.asia/saponin. 24 Agustus 2014.
Tri Windono. 2002. Kajian Pustaka Kandungan Kimia Kemuning. http://repository.ubaya.ac.id/307/. 20 Agustus 2014.
Wilcox, L. J., Borradaile, N. M., de Reu, L. E., & Huff , M. W. 2001. Secretion of Hepatocyte apo-B is Inhibited by Flavonoids, Naringenin, and Hesperetin via Reduced Activity and Expression o ACAT2 and MTP. J Lipid Res, 724-725.
World Heart Organization. Mortality Country Fact sheet 2006. World Heart Statistica 2006.
WHO. 2008. Indonesia. http://www.who.int/nmh/countries/idn_en.pdf. 10 April 2014.
