BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.7 Hubungan VEGF, Calcium Sulfat dalam Pembentukan Sel Osteoblas dan Matriks
Kolagen tipe III adalah homotrimer dari tiga rantai α 1 dan banyak terdapat pada jaringan yang mengandung kolagen tipe I, kecuali tulang. Kolagen ini merupakan komponen yang penting pada jaringan reticular pada jaringan intersisial dari paru paru, liver, dermis, limpa, dan pembuluh darah. Molekul homotrimerik ini juga berkontribusi dalam mixed fibril dengan kolagen tipe I dan banyak terdapat pada jaringan elastik.
Kolagen tipe V dan XI dibentuk oleh heterotrimer dari tiga rantai α yang berbeda, Kombinasi dari kolagen tipe V dan XI tampak pada berbagai jaringan.
Kolagen tipe V membentuk heterofibril dengan tipe I dan III dan berkontribusi dalam pembentukan matriks tulang organic, stroma kornea dan matriks intersisial dari otot, liver, paru paru, dan plasenta. Kolagen tipe XI banyak terdapat pada articular cartilage(Wallace et al. 2010; Gao et al. 2013).
2.7 Hubungan VEGF, Calcium Sulfat dalam Pembentukan Sel Osteoblas dan
mengindikasikan peran VEGF dalam meningkatkan penyembuhan dan regenerasi tulang pada kelainan orthopaedi. Ekspresi faktor pertumbuhan seperti VEGF dapat menstimulasi proses penyembuhan tulang melalui proses angiogenesis dan osteogenesis. VEGF menginisiasi proses angiogenesis melalui invasi pembuluh darah baru (neovaskularisasi) sehingga terjadi rangsangan perekrutan sel mesenkim progenitor. Proses angiogenesis oleh VEGF ini juga merangsang BMP-2 untuk memicu sel mesenkim progenitor untuk berdiferensiasi ke arah pembentukan osteoblast. Selain itu, VEGF juga berperan meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan dan sitokin sel endothelial, meningkatkan jumlah nodul dan aktivitas alkaline phosphatase serta sehingga terjadi stimulasi, migrasi, proliferasi dari sel osteoblast. VEGF juga membantu menghambat proses apoptosis sel osteoblast, sehingga mineralisasi matriks osteoid dan bone regeneration akan terjadi.
Pada tindakan pembedahan rekonstruksi prosedur bone grafting dapat dilakukan untuk mengembalikan volume tulang mendekati normal. Sumber tulang dapat berasal dari inang sendiri (autograft), dari donor satu spesies (allograft), dari donor spesies lain (xenograft) atau substitusi tulang seperti demineralized bone matrix. Autologous bone grafting memiliki keterbatasan jumlah jaringan tulang autograft yang tersedia, morbiditas pada lokasi donor, kualitas tulang yang tidak dapat diprediksi, risiko perdarahan, bertambahnya waktu operasi dan risiko infeksi pada lokasi donor. Hal tersebut menjadi suatu kelemahan yang signifikan dari prosedur ini. Allograft dan xenograft juga memiliki kelemahan yaitu risiko infeksi dan non-union.
Bone graft memiliki memiliki fungsi sebagai gap filler (pengisi celah) pada bone defect. Pada saat bone graft bertaut dengan permukaan tulang maka jarak antar fragmen tulang menjadi lebih kecil. Fiksasi yang stabil dan menurunnya gap antar fragmen tulang akan menurunkan strain ratio pada fracture gap sehingga penyembuhan tulang dapat tercapai. Auto bone graft dan allograft memiliki perbedaan karakteristik di mana autograft memiliki ketiga karakteristik osteoinduktif, osteokonduktif dan osteogenesis, sedangkan allograft hanya memiliki sifat osteokonduktif dan osteoinduktif (Munthe & Suroto 2014).
Calcium sulfate (CS) memiliki posisi yang unik dalam dunia material regenerative. Calcium sulfate memiliki sejarah panjang secara klinis sebagai biomaterial yang paling dikenal dan paling banyak digunakan. Biomaterial ini juga dapat ditoleransi dengan baik dalam penggunaannya untuk regenerasi tulang.
calcium sulfate secara virtual akan mengalami resorpsi komplit secara in vivo tanpa menimbulkan respon. Material mentah untuk membuat calcium sulfate relatif tidak mahal dan tersedia dalam jumlah yang banyak, sebagai tambahan, calcium sulfate dapat digunakan sebagai media pengantar untuk mengirimkan antibiotic dan agen farmakologis yang lain, dan growth factors. (Thomas & Puleo 2009)(Rauschmann et al. 2005)
Calcium sulfate juga dikenal dengan nama lain “gypsum” adalah mineral yang terdii dari calcium sulfate dehydrate (CaSO4-2H2O). Material mentahnya diperoleh dari berbagai proses penambangan. Sebelum digunakan dalam bidang medis, calcium sulfate harus diperiksa terlebih dulu untuk ketidaksermpurnaannya, seperti
dari silikat, lead, strontium, dan berbagai jenis material lainnya. (Thomas & Puleo 2009)
Apabila gypsum dipanaskan sampai suhu 100 C, ia akan kehilangan airnnya, sebuah proses yang dikenal sebagai kalsinasi. Produk hasilnya dinamakan calcium sulfate hemihydrate, yang juga dikenal sebagai Plaster of Paris.(Thomas & Puleo 2009)
Bentuk hemihidrat dari calcium sulfate eksis dalam dua bentuk, α dan β, yang berbeda dalam bentuk kristal, area permukaan, dan lattice imperfections. Walaupun material ini secara kimia identic, mereka berbeda dalam property fisiknya. Bentuk α hemihidrat adalah dental stone, yang membentuk diagnostic casts. Bentuk ini cukup keras dan lebih sulit larut dibandingkan dengan bentuk β hemihidrat. β hemihidrat dikarakterisasikan dengan agregasi kristal irregular dengan pori kapilari intersisial, dimana bentuk α hemihidrat mengandung banyak fragmen dan berbentuk kristal batangan. Apabila hemihidral dicampur dengan air, bentuk dihidrat akan terbentuk dengan reaksi eksotermik ringan. (Thomas & Puleo 2009)
Kurangnya respon yang signifikan dari host merupakan karakteristik penting dari material yang biokompatibel. Banyak peneliti telah meneliti respons inflamasi yang minimal dari implantasi calcium sulfate. Respon dalam bidang dental dan ortopedi mengindikasikan bahwa resorpsi calcium sulfate cepat dan komplit jika dibandingkan dengan material regenerative lainnya. Terdapat bukti bahwa resorpsi calcium sulfate dapat dipercepat pada osteoporosis dan hal ini berpengaruh terhadap osteokonduktivitas material ini (Thomas & Puleo 2009).
Ion kalsium dilepaskan pada saat disolusi calcium sulfate, peningkatan lokal dari ion kalsium akan meningkatkan pembentukan osteoblast dan fungsinya, dan calcium sulfate dapat saja berperan sebagai stimulus diferensiasi osteoblast.
Stimulasi mekanoreseptor pada sel osteoblast (integrin dan calcium channels) beserta dengan faktor pertumbuhan (TGF-β, IGF, bFGF, VEGF, PDGF, BMP) akan menginduksi beberapa gen/faktor transkripsi yang mengatur pembentukan dan diferensiasi osteoblast. Beberapa faktor transkripsi tersebut diaktivasi melaui beberapa intracellular signaling pathways. p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan mothers against decapentaplegic homolog (SMADs)pathways menginduksi activator protein-1 (AP-1) dan Runx2, Wnt-β-cateninpathways dan T-cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF) menginduksi Runx2.
SedangkanPhospholipase-C (PLC)-protein kinase-A (PKA)pathways yang menginduksi nuclear factor-κB (NF-κB)κ, cyclo-oxygenase-2 (Cox-2) dan cAMP responsive element binding protein (CREB). Semua faktor transkripsi/gen spesifik osteoblast ini penting dalam proses osteoblastogenesis sesuai dengan gambar 2.1 (Papachroni et al. 2009).
Osteoklas juga memiliki reseptor untuk mendeteksi kalsium, yang meregulasi aktivitasnya berdasarkan konsentrasi kalsium lokal. Oleh karena itu, peningkatan kalsium dapat menghambat aktivitas osteoklas. pH juga berperan dalam osteogenesis disekitar implant calcium sulfate, lebih spesifiknya, peningkatan asam berhubungan dengan disolusi calcium sulfate, sehingga menyebabkan demineralisasi lokal, sehingga melepaskan growth factors yang sebelumnya berikatan dengan matriks tulang. Pelepasan dari biomolekul, seperti BMP, akan
meningkatkan diferensiasi osteoblastic dari sel mesenkimal sehingga meningkatkan formasi tulang (Thomas & Puleo 2009).
Gambar 2.3 Diagram skematik interaksi dari beberapa Intracellular Signaling Pathways (Papachroni et al. 2009).
Dressman adalah orang pertama yang melaporkan kegunaan dari calcium sulfate sebagai material regenerative pada akhir abad ke 19. Selama 60 tahun kemudian, Lillo dan Peltier menggunaan calcium sulfate untuk memperbaiki defek tulang pada kanin dan melporkan bahwa calcium sulfate tidak mernimbulkan pertumbuhan tulang kecuali apabila dilapisi oleh periosteum. Mereka juga menemukan bahwa tidak adanya inflamasi dan morfologi tulang yang normal.
Radentz dan Collins mengevaluasi penggunaan calcium sulfate sebagai grafts pada defek tulang kanin dibandingkan dengan yang tidak diberikan graft. Subjek yang mendapatkan calcium sulfate tampak penyembuhan yang dengan “seal”, yang melindungi tempat defek dan mencegah down growth dari epithelium (Thomas &
Puleo 2009).
Sottosanti melaporkan penggunaan calcium sulfate sebagai Guided Tissue Regeneration Barrier, yang berfungsi juga sebagai graft expander, calcium sulfate sesuai dengan propertinya, dapat berfungsi sebagai GTR barrier hanya apabila dilapisi dnegan material graft yang dapat berfungsi sebagai spacemaker ( cth : autogenous bone). Selain berfungsi sebagai space filling dan barrier, calcium sulfate juga diteliti dapat berfungsi sebagai media untuk agen terapeutik, seperti antibiotic, obat bermolekul kecil, dan growth factor (Thomas & Puleo 2009).