OCULAR DDS
Anatomi Mata
• Struktur mata dapat dibagi menjadi dua bagian utama:
segmen anterior dan segmen posterior (Gambar 1).
• Segmen anterior mata menempati sekitar sepertiga bagian, sisanya ditempati oleh segmen posterior.
Jaringan seperti kornea,
konjungtiva, humor berair, iris,
tubuh siliaris dan lensa membentuk bagian anterior.
• Bagian belakang mata atau
segmen posterior mata termasuk sklera, koroid, epitel pigmen retina, retina saraf, saraf optik dan humor vitreous.
Struktur Mata
• Segmen anterior dan posterior mata dipengaruhi oleh berbagai penyakit yang mengancam penglihatan.
Penyakit yang mempengaruhi segmen anterior termasuk glaukoma, konjungtivitis alergi, uveitis anterior dan
katarak. Sementara, degenerasi makula terkait usia (age- related macular degeneration, AMD) dan retinopati
diabetik adalah penyakit yang paling umum yang mempengaruhi segmen posterior mata.
• Pemakaian topikal adalah rute pemberian obat non-invasif yang paling banyak dipilih untuk mengobati penyakit yang mempengaruhi segmen anterior.
• Bentuk sediaan konvensional seperti obat tetes mata untuk 90% dari
sediaan mata yang dipasarkan. Alasannya mungkin disebabkan kemudahan pemberian dan kepatuhan pasien
• Meskipun demikian, bioavailabilitas okular sangat rendah dengan pemberian tetes topikal.
• Banyak kendala anatomis dan fisiologis seperti pergantian air mata, nasolachrymal drainage, refleks berkedip, dan penghalang statis dan dinamis okular menimbulkan tantangan dan menghambat permeasi obat mata yang lebih dalam
Oleh karena itu, aplikasi secara topikal memberikan kurang dari 5% dosis mencapai jaringan okular yang lebih dalam. Juga, sulit untuk mencapai konsentrasi obat terapeutik ke jaringan okular segmen posterior setelah pemberian tetes mata topikal.
Obat ini dapat dihantarkan ke jaringan okular
segmen posterior dengan cara yang berbeda, seperti suntikan intravitreal, suntikan periokular, dan
pemberian sistemik.
Namun, volume kecil mata dibandingkan dengan seluruh tubuh dan adanya hambatan retina darah; membuat
pemberian sistemik merupakan pendekatan yang tidak praktis.
• Merupakan rute pemberian obat yang paling umum dan banyak direkomendasikan untuk mengobati penyakit okular posterior. Meskipun, kebutuhan tusukan mata berulang dengan
suntikan intravitreal menyebabkan beberapa efek samping seperti endophthalmitis, perdarahan, pelepasan retina dan rendahnya toleransi pasien.
Injeksi intravitreal
• Pemberian obat dengan rute pemberian
periokuler berkembang sebagai mode alternatif pengiriman obat ke jaringan okular posterior.
Meskipun penghantaran transscleral relatif mudah, kurang invasif dan dipatuhi pasien, permeasi obat dipengaruhi oleh penghalang statis dan dinamis okular.
• Hambatan mata untuk penghantaran obat transscleral meliputi: hambatan statis yaitu, sklera, koroid dan retina pigmen epitel (RPE), dan hambatan dinamis, yaitu, aliran limfatik di konjungtiva dan episclera, dan aliran darah di konjungtiva dan koroid
Transscleral
• Untuk mengatasi hambatan penghantaran obat okular
dan meningkatkan bioavailabilitas okular, berbagai sistem penghantaran obat konvensional dan baru telah
dikembangkan seperti emulsi, salep, suspensi, gel berair, nanomicelles, nanopartikel, liposom, dendrimers, implan, lensa kontak, nanosuspensi, microneedles, dan gel
termosensitif in situ.
ROUTES OF DRUG DELIVERY IN EYE
SISTEM PENGHANTARAN OBAT OKULAR KONVENSIONAL
• Pemberian tetesan topikal ke dalam kantong precorneal yang lebih rendah adalah rute pemberian obat yang dipatuhi pasien dan direkomendasikan secara luas.
• Namun, sebagian besar dosis yang diberikan secara topikal hilang karena refluks berkedip dan hanya 20% (−7 μL) dari dosis yang ditanamkan yang disimpan dalam kantong prekorneal.
• Konsentrasi obat yang tersedia di daerah prekorneal bertindak sebagai kekuatan pendorong untuk difusi pasif di kornea. Namun, untuk pemberian obat okular yang efisien dengan tetes mata, permeasi kornea yang tinggi dengan waktu kontak kornea obat yang lebih lama diperlukan.
• Beberapa upaya telah dilakukan untuk meningkatkan waktu tinggal prekornea dan penetrasi kornea. Untuk meningkatkan permeasi kornea, iontoforesis, prodrug, bahan pembentuk pasangan ion dan siklodekstrin digunakan.
• Ada berbagai macam produk mata tersedia di pasar di mana sekitar 70% dari resep termasuk tetes mata konvensional. Alasannya mungkin karena
kemudahan manufaktur skala besar, penerimaan pasien yang tinggi, kemanjuran produk obat, stabilitas dan efektivitas biaya.
Larutan tetes mata topikal
• Tetes topikal adalah cara pemberian obat okular yang paling nyaman, aman, segera aktif, dipatuhi pasien, dan non-invasif.
• Larutan tetes mata menyediakan permeasi obat pasca
pemberian tetes topikal, setelah itu konsentrasinya dengan cepat menurun. Kinetika penurunan konsentrasi obat mungkin mengikuti order pertama.
• Oleh karena itu, untuk meningkatkan waktu kontak obat, permeasi dan bioavailabilitas okular; berbagai aditif dapat
ditambahkan ke tetes mata topikal seperti peningkat viskositas, peningkat permeasi dan siklodekstrin.
• Peningkat viskositas meningkatkan waktu tinggal prekornea dan bioavailabilitas pada pemberian tetes topikal dengan
meningkatkan viskositas sediaan. Contoh peningkat viskositas termasuk hidroksi metil selulosa, hidroksi etil selulosa, natrium karboksi metil selulosa, hidroksipropil metil selulosa dan
polialkohol.
• Peningkat permeasi meningkatkan penyerapan kornea dengan memodifikasi integritas kornea. Aditif lainnya
seperti bahan pengkelat, pengawet, surfaktan dan garam empedu dipelajari sebagai peningkat permeasi yang
memungkinkan.
• Contoh peningkat permeasi yang diselidiki untuk meningkatkan penghantaran okular: benzalkonium
klorida, polioksietilena glikol eter (lauril, stearil dan oleil), garam natrium asam etilenediaminetetra asetat, natrium taurokolat, saponin dan kremophor EL.
• Penambahan peningkat permeasi untuk larutan okular meningkatkan ketersediaan obat bioaktif tetapi beberapa penelitian menunjukkan toksisitas lokal dengan peningkat permeasi.
• Oleh karena itu, penelitian masih dilakukan untuk memodifikasi efek peningkat permeasi dan mengevaluasi keamanan mereka pada jaringan kornea. Hornof et al membuktikan bahwa
polycarbophil-cysteine sebagai eksipien tidak merusak
integritas jaringan kornea dan menyarankan bahwa itu bisa aman untuk formulasi okular.
• Siklodekstrin bertindak sebagai pembawa untuk molekul obat hidrofobik dalam larutan berair. Ini membantu mengantarkan obat ke permukaan membran biologis. Membran biologis yang sangat lipofilik memiliki afinitas yang jauh lebih rendah
terhadap siklodekstrin hidrofilik. Oleh karena itu, siklodekstrin tetap dalam larutan berair dan obat hidrofobik diserap oleh membran biologis. Bioavailabilitas optimal dicapai untuk tetes mata dengan konsentrasi siklodekstrin <15%
Emulsi
• Pendekatan formulasi emulsi menawarkan keuntungan untuk meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas obat-obatan.
• Ada dua jenis emulsi yang secara komersial dikembangkan
sebagai pembawa obat: sistem emulsi minyak dalam air (o / w) dan air dalam minyak (w / o).
• Untuk pemberian obat tetes mata, emulsi o / w adalah umum dan lebih disukai daripada w/o. Alasannya termasuk lebih
sedikit iritasi dan toleransi okular terhadap emulsi o / w lebih baik.
• Restasise ™, Refresh Endura® (emulsi non-obat untuk
pelumasan mata) dan AzaSite® adalah contoh emulsi okuler yang dipasarkan saat ini di Amerika Serikat.
• Beberapa penelitian telah menunjukkan penerapan emulsi dalam meningkatkan waktu tinggal prekornea, permeasi
kornea obat, menyediakan pelepasan obat yang berkelanjutan dan dengan demikian meningkatkan bioavailabilitas okular.
• Emulsi dengan aditif lipid seperti lesitin kedelai,
stearilamin dievaluasi sebagai sistem pembawa untuk
azitromisin untuk menunjukkan kinerja dan bioavailabilitas yang lebih baik.
• Demikian pula, pendekatan baru lain adalah menderivatisasi bahan aktif farmasi (API), dan
meningkatkan bioavailabilitas okuler dengan emulsi
sebagai sistem pembawa. Strategi ini dapat membantu mengurangi iritasi mata dan meningkatkan efek API.
Shen, dkk. membuat upaya untuk meningkatkan biokompatibilitas emulsi untuk flurbiprofen. Dalam
penelitian ini, turunan flurbiprofen, flurbiprofen axetil, dengan minyak jarak dan tween-80 digunakan untuk menyiapkan emulsi
• Beberapa peneliti telah memperkenalkan polimer
mukoadhesif seperti chitosan dan hidroksipropil metil selulosa eter untuk pelapis emulsi.
• Studi menyimpulkan bahwa lapisan permukaan chitosan meningkatkan waktu tinggal prekornea API dan
bioavailabilitas okular.
• Emulsi yang diisikan indometasin dalam emulsi disiapkan menggunakan minyak jarak dan polisorbat-80 dan emulsi yang dihasilkan adalah permukaan yang dilapisi oleh
chitosan.
Suspensi
• Suspensi adalah kelas lain dari sistem pemberian obat tetes ocular topikal non- invasif.
• Suspensi dapat didefinisikan sebagai dispersi dari API tidak larut yang dibagi
halus dalam pelarut berair yang terdiri dari zat pensuspensi dan pendispersi yang sesuai. Dengan kata lain, sistem pelarut pembawa adalah larutan jenuh API.
• Partikel suspensi disimpan dalam kantong prekorneal dan dengan demikian meningkatkan waktu kontak dan durasi kerja obat. Durasi aksi obat untuk suspensi bergantung pada ukuran partikel. Ukuran partikel yang lebih kecil mengisi kembali obat yang diserap ke dalam jaringan okular dari kantong
prekorneal. Sementara di sisi lain, ukuran partikel yang lebih besar membantu mempertahankan partikel untuk waktu yang lebih lama dan pelarutan obat lambat.
• Dengan demikian, ukuran partikel yang optimal diharapkan dapat menghasilkan aktivitas obat yang optimal. Beberapa formulasi suspensi dipasarkan di seluruh dunia untuk mengobati infeksi bakteri okular. Suspensi TobraDex® adalah salah satu produk komersial yang banyak direkomendasikan untuk subjek yang
merespon terapi steroid. TobraDex® adalah produk kombinasi antibiotik, tobramycin (0,3%), dan steroid, deksametason (0,1%).
Salep
• Salep mata adalah kelas lain dari sistem pembawa yang dikembangkan untuk aplikasi topikal.
• Salep mata terdiri dari campuran hidrokarbon padat dan semipadat yang memiliki titik leleh pada suhu mata
fisiologis (34 °C).
• Pilihan hidrokarbon tergantung pada biokompatibilitas.
• Salep membantu untuk meningkatkan bioavailabilitas okular dan mempertahankan pelepasan obat.
• Vancomycin HCl (VCM) adalah antibiotik glikopeptida
dengan aktivitas yang sangat baik terhadap bakteri gram positif aerobik dan anaerobik.
• Meskipun banyak upaya yang dilakukan dalam penelitian untuk meningkatkan kemanjuran, masih ada kebutuhan untuk mengatasi kekurangan tertentu yang terkait dengan formulasi konvensional.
• Formulasi yang disebutkan di atas: emulsi, suspensi, dan salep diketahui menyebabkan efek samping okular seperti iritasi, mata merah dan gangguan penglihatan.
• Juga, pemberian kronis dapat meningkatkan ketersediaan API
sistemik yang dapat menyebabkan komplikasi sistemik yang berat.
Formulasi dengan pengawet juga menginduksi reaksi merugikan pada penyerapan sistemik.
• Oleh karena itu, untuk mengatasi formulasi berdasarkan efek samping dan untuk memberikan jumlah terapeutik obat dalam
jaringan okular, penelitian sekarang difokuskan pada mengeksplorasi dan mengembangkan strategi baru lainnya.
• Pada bagian berikut, kami membahas tentang perkembangan terbaru yang dibuat dalam nanoteknologi dan perangkat rilis terkontrol dalam dekade terakhir untuk meningkatkan pengiriman obat okular.
NOVEL OCULAR DRUG
DELIVERY SYSTEMS
Sistem Penghantaran Obat Mata berbasis Nanoteknologi
• Dalam beberapa dekade terakhir, banyak pendekatan telah digunakan untuk pengobatan penyakit mata. Formulasi
nanoteknologi adalah salah satu pendekatan yang saat ini sedang dikejar untuk pengiriman obat segmen anterior dan posterior.
• Sistem berbasis nanoteknologi dengan ukuran partikel yang tepat dapat dirancang untuk memastikan iritasi rendah,
bioavailabilitas yang memadai, dan kompatibilitas jaringan okular.
• Beberapa nanocarriers, seperti nanopartikel, nanosuspensi, liposom, nanomisel dan dendrimer telah dikembangkan untuk pengiriman obat okular (Gambar 3). Beberapa dari sediaan tersebut telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk meningkatkan bioavailabilitas okular.
Fig. 3 Nanocarriers for ocular drug delivery.
Nanomisel
• Nanomisel adalah sistem pembawa yang paling umum digunakan untuk memformulasi bahan terapeutik dalam larutan berair yang jernih.
• Secara umum, nanomisel dibuat dengan molekul amphiphilic. Molekul-molekul ini mungkin bersifat surfaktan atau polimerik.
• Saat ini, minat yang luar biasa sedang ditunjukkan terhadap pengembangan teknologi formulasi
berbasis nanomicellar untuk pengiriman obat okular.
• Alasannya mungkin disebabkan karena kemampuan enkapsulasi obat yang tinggi,
kemudahan pembuatan, ukuran kecil, dan hidrofilik nanomicellar corona menghasilkan larutan berair.
• Selain itu, formulasi micellar dapat meningkatkan bioavailabilitas obat terapeutik dalam jaringan okular, menunjukkan hasil terapeutik yang lebih baik.
• Sejauh ini, beberapa bukti studi telah dilakukan untuk
menyelidiki penerapan nanomicelles dalam penghantaran obat okular.
• Misalnya, Civiale dkk. mengembangkan deksametason yang memuat nanomicelles dengan menggunakan kopolimer
polihidroksietilaspartamid [PHEAC dan pegylated PHEAC untuk pengiriman pada segmen anterior. Profil durasi
konsentrasi dexamethasone dipelajari dan ditentukan pada kelinci.
• Hasil menunjukkan bahwa deksametason yang memuat misel PHEA memiliki bioavailabilitas okular yang lebih tinggi terhadap suspensi dexamethasone. Area di bawah kurva (AUC) untuk formulasi misel dexamethasone adalah 40% lebih tinggi
daripada suspensi kontrol.
• Penelitian mata saat ini difokuskan untuk secara non-invasif memberikan tingkat terapeutik obat ke segmen okular anterior dan posterior.
• Munculnya teknologi nanomicellar untuk pengiriman obat-
obatan dalam rute non-invasif, tetes topikal, semakin diminati.
• Karena ukurannya yang sangat kecil dan korona hidrofobik, nanomisel dapat dipertahankan dalam sirkulasi sistemik untuk waktu yang lebih lama dan terakumulasi pada jaringan yang sakit. Dengan demikian, akumulasi obat non-spesifik ke
jaringan normal dapat diminimalkan.
• Pemilihan yang tepat dari teknik surfaktan / polimer dan teknik dapat membantu dalam pengiriman obat untuk kedua segmen mata anterior dan posterior.
Nanopartikel
• Nanopartikel adalah pembawa koloid dengan ukuran 10 hingga 1000 nm.
• Untuk pengiriman mata, nanopartikel umumnya terdiri dari lipid, protein, polimer alami atau sintetis seperti albumin, natrium alginat, kitosan, poli
(laktida-ko-glikolida) (PLGA), asam polilaktat (PLA) dan polikaprolakton.
• Nanopartikel yang berisi obat dapat berupa
nanokapsul atau nanosfer. Dalam nanocapsules, obat di dalam cangkang polimerik sementara di
nanospheres; obat didistribusikan secara merata di seluruh matriks polimerik.
• Beberapa dekade terakhir, nanopartikel telah mendapatkan perhatian untuk pengiriman obat
okular dan beberapa peneliti telah membuat upaya untuk mengembangkan nanopartikel yang dimuat obat untuk pengiriman ke jaringan okular anterior dan posterior.
• Nanopartikel merupakan kandidat yang menjanjikan untuk pemberian obat okular karena ukurannya yang kecil
menyebabkan iritasi rendah dan sifat lepas yang berkelanjutan menghindari pemberian yang sering.
• Namun, seperti larutan encer, nanopartikel dapat
dihilangkan dengan cepat dari kantong prekorneal. Oleh karena itu, untuk nanopartikel pemberian topikal dengan sifat mukoadhesif telah dikembangkan untuk
meningkatkan waktu tinggal prekornea.
• Polyethylene glycol (PEG), chitosan dan asam hialuronat biasanya digunakan untuk meningkatkan waktu tinggal nanopartikel.
Nanosuspensi
• Nanosuspensi adalah dispersi koloid dari partikel obat submikron yang distabilkan oleh polimer atau surfaktan.
Bentuk sediaan ini muncul sebagai strategi yang
menjanjikan untuk pengiriman obat-obatan hidrofobik.
• Untuk penghantaran obat ke mata, ini memberikan beberapa keuntungan seperti sterilisasi, kemudahan formulasi tetes mata, lebih sedikit iritasi, meningkatkan waktu tinggal prekornea dan peningkatan bioavailabilitas obat yang tidak larut dalam cairan air mata.
• Kemanjuran nanosuspensi dalam meningkatkan
bioavailabilitas okular glukokortikoid telah dibuktikan dalam beberapa penelitian.
• Glukokortikoid seperti prednisolon, deksametason dan hidrokortison secara luas direkomendasikan untuk
pengobatan kondisi peradangan yang mempengaruhi segmen anterior jaringan okular.
• Terapi saat ini dengan obat-obatan ini memerlukan
pemberian yang sering pada dosis yang lebih tinggi yang menyebabkan pembentukan katarak, glaukoma, dan
kerusakan saraf optik. Upaya telah dilakukan untuk meningkatkan bioavailabilitas okular glukokortikoid dengan memformulasi nanosuspensi.
• Misalnya, Kassem et al membandingkan bioavailabilitas berbagai glukokortikoid (prednisolon, dexamethasone dan hidrokortison) dari nanosuspensi, larutan dan suspensi
mikrokristalin. Sediaan yang ditanamkan ke kantung
bawah mata kelinci dan tekanan intraokular (IOP) diukur pada interval waktu yang sering hingga 12 jam.
• Tingkat penyerapan obat yang lebih tinggi dan efek obat yang lebih kuat diamati untuk semua steroid bentuk
nanosuspensi dibandingkan dengan larutan. Area di
bawah persentase peningkatan nilai IOP vs kurva waktu (AUC) untuk semua suspensi lebih tinggi dari masing- masing larutan obat.
• Berdasarkan hasil studi penelitian di atas, dapat
disimpulkan bahwa nanosuspensi bisa menjadi sistem pengiriman obat oftalmik yang efisien untuk pengiriman obat yang sukar larut. Selain itu, nanosuspensi juga dapat dimasukkan ke dalam hidrogel atau sisipan okular untuk mencapai pelepasan obat berkelanjutan untuk jangka
waktu yang ditentukan.
Liposom
• Liposom adalah vesikula lipid dengan satu atau lebih bilayer fosfolipid yang menyelimuti inti berair. Ukuran liposom biasanya berkisar dari 0,08 hingga 10,00 μm dan berdasarkan ukuran dan bilayer fosfolipid,
liposom dapat diklasifikasikan sebagai vesikula unilamellar kecil (10-100 nm), vesikula unilamellar besar (100-300 nm) dan vesikel multilamelar
(mengandung lebih banyak dari satu bilayer).
• Untuk aplikasi mata, liposom merupakan sistem pengiriman ideal karena biokompatibilitas yang sangat baik, membran sel seperti struktur dan
kemampuan untuk mengkapsulasi obat hidrofobik dan hidrofilik. Liposom telah menunjukkan efektivitas yang baik untuk pengiriman obat okular segmen
anterior dan posterior dalam beberapa penelitian.
• Dalam penelitian terbaru, untuk pengiriman
latanoprost ke jaringan okular segmen anterior, formulasi liposom dikembangkan oleh Natarajan et al.
• Untuk pengiriman obat ke segmen anterior mata, upaya terutama ditujukan untuk meningkatkan waktu tinggal prekornea dengan memasukkan lipid bermuatan positif atau polimer mukoadhesif dalam liposom.
• Liposom yang bermuatan positif yaitu, liposom kationik telah menunjukkan efikasi yang lebih baik dalam
pengiriman okular daripada liposom bermuatan negatif dan netral karena pengikatan dengan muatan negatif dari permukaan kornea. Didodecyldimethylammonium
bromide, stearylamine, dan N- [1- (2,3-dioleoyloxy) propyl]
-N, N, N-trimethylammonium chloride umumnya digunakan untuk fabrikasi liposom kationik.
• Visudyne® dan Tears again® adalah contoh formulasi liposomal yang tersedia secara komersial untuk
pengobatan penyakit mata. Visudyne® (QLT Ophthalmics, Inc., Menlo Park, CA, Amerika Serikat) adalah formulasi liposom yang mengandung photosensitizer, verteporfin.
• Tears again® (Optima Pharmaceutical GmbH, Jerman) adalah liposom fosfolipid spray yang disetujui untuk pengobatan sindrom Mata Kering. Dalam studi klinis, semprotan liposom ini menunjukkan keuntungan yang signifikan bila dibandingkan dengan gel mata
mengandung trigliserida dan larutan garam seimbang.
Lensa Kontak
• Lensa kontak tipis, dan bentuk lengkung disk plastik yang dirancang untuk menutupi kornea . Setelah aplikasi, lensa kontak melekat pada lapisan air mata di atas kornea karena tegangan permukaan. Lensa kontak yang berisi obat telah dikembangkan untuk pengiriman
berbagai obat seperti β-blocker, antihistamin dan antimikroba pada mata.
• Hal ini menyatakan bahwa di dalam lensa kontak, molekul obat memiliki waktu tinggal yang lebih lama.
• Biasanya, obat dimasukkan ke dalam lensa kontak dengan
merendamnya dalam larutan obat. Lensa kontak yang direndam ini menunjukkan efisiensi yang lebih tinggi dalam menghantarkan obat dibandingkan dengan obat tetes mata konvensional. Kim et al
mengamati bioavailabilitas dexamethasone (DX) jauh lebih tinggi dari lensa kontak poli (hidroksietil metakrilat) (PHEMA) dibandingkan
dengan obat tetes mata. Memang, efisien daripada tetes topikal,
lensa kontak yang direndam ini tidak memadai dalam pemuatan obat dan pelepasan obat dalam jangka pendek.
• Untuk mengatasi hambatan ini, lensa kontak yang dipadatkan partikel dan lensa kontak yang dicetak secara molekuler telah dikembangkan.
Dalam lensa kontak yang sarat partikel, obat pertama kali terperangkap dalam vesikula seperti liposom, nanopartikel atau mikroemulsi dan
kemudian vesikula ini terdispersi dalam bahan lensa kontak.
• Gulsen et al mengembangkan lensa kontak yang mengandung partikel untuk pengiriman lidocaine okular. Dalam dua penelitian yang berbeda, mereka telah menyiapkan lensa kontak yang mengandung partikel
dengan mendispersikan tetes mikroemulsi lidokain atau liposom dalam hidrogel poli-2-hidroksietil metakrilat (p-HEMA).
• Hasil dari kedua penelitian menunjukkan pelepasan lidocaine selama 8 hari. Memang, lensa kontak yang bermuatan partikel tampak menjanjikan untuk pengiriman obat okular diperpanjang; itu perlu disimpan dalam
larutan jenuh obat untuk menghindari kehilangan obat selama
penyimpanan. Perancangan rangsangan responsif seperti partikel sensitif terhadap pH atau suhu yang membuat obat dapat dilepaskan hanya di mata bisa menghilangkan masalah ini. Lensa kontak yang dicetak juga menunjukkan manfaat dalam hal pemuatan obat dan pelepasan obat.
Implants
• Implan intraokular secara khusus
dirancang untuk menyediakan pelepasan obat terkontrol secara lokal selama
periode yang panjang.
• Biasanya untuk pengiriman obat ke jaringan okular posterior, implan
ditempatkan pada intravitreal dengan membuat insisi melalui operasi kecil di pars plana yang terletak di posterior lensa dan anterior ke retina.
• Meskipun implantasi adalah prosedur invasif, perangkat ini mendapatkan perhatian karena manfaat yang terkait seperti pelepasan obat berkelanjutan, pelepasan obat lokal ke jaringan okular yang sakit dan mengurangi efek samping.
• Beberapa perangkat implant telah dikembangkan untuk pengiriman obat okular terutama untuk pengobatan penyakit vitreoretinal kronis.
• Implan okuler tersedia sebagai perangkat pelepas obat yang
biodegradable dan non-biodegradable.
Implan non-biodegradable
menawarkan pelepasan jangka
panjang dengan mencapai mendekati kinetika orde nol. Polimer seperti
polivinil alkohol (PVA), etilena vinil asetat (EVA), dan serat kapiler
polisulfon (PCF) sedang digunakan untuk fabrikasi implan non-
biodegradable.
• Vitrasert® (gansiklovir, untuk pengobatan sindrom retinitis
cytomegalovirus terkait defisiensi imun) dan Retisert® (fluosinolon
asetonid, untuk peradangan terkontrol, mengurangi kekambuhan uveitis dan meningkatkan penglihatan) adalah contoh implan yang non-
biodegradable.
• Kategori lain dari implan okular termasuk implan
biodegradable. Implan ini mendapatkan banyak perhatian dan sedang dipelajari pada umumnya karena sifat biokompatibel dan sifat pelepasan obat berkelanjutan. Karena sifatnya
biodegradable, implan ini tidak memerlukan pembedahan, hal ini menandakan keuntungan yang berbeda atas implan yang non-biodegradable.
• Polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), PLGA, dan polycaprolactones adalah polimer yang paling umum
digunakan untuk pembuatan implan biodegradable.
• Contoh implan biodegradable untuk pengiriman okular
termasuk Surodex ™ dan Ozurdex® yang dirancang untuk pemberian deksametason berkelanjutan untuk pengobatan peradangan intraokular dan edema makula (ME).
• Surodex (Allergan, Inc., Irvine, CA, Amerika Serikat) mengandung
deksametason , polimer PLGA dan HPMC. Implan dimasukkan ke dalam ruang anterior mata untuk mengontrol peradangan pasca operasi pada pasien katarak. Ini menyediakan rilis dexamethasone berkelanjutan
untuk jangka waktu 7-10 hari dengan efek anti-inflamasi yang lebih baik dibandingkan dengan pemberian steroid topikal.
• Ozurdex® (Allergan Inc., Irvine, CA, Amerika Serikat) adalah implan intravitreal biokompatibel dan biodegradable lainnya. Ini disetujui oleh FDA pada Juni 2009 untuk pengobatan edema makula. Ia menggunakan teknologi NO-VADUR® dari Allergan untuk mengantarkan deksametason.
• Sistem NOVADUR® mengandung matriks polimer PLGA yang
terdegradasi secara perlahan menjadi asam laktat dan asam glikolat yang memungkinkan pelepasan dexamethasone hingga 6 bulan. Uji
klinis acak telah menunjukkan potensinya dalam mengurangi kehilangan penglihatan dan meningkatkan ketajaman penglihatan pada mata
dengan edema makula yang terkait dengan oklusi vena retina cabang (BRVO) atau oklusi vena retina sentral (CRVO). Juga, studi klinis dengan Ozurdex® untuk pengobatan retinopati diabetik, dan sindrom Irvine-Gass membuktikannya sebagai pengobatan yang menjanjikan dan merupakan kandidat pengantar obat.
Microneedles
• Teknik berbasis mikoneedle adalah cara invasif minimal untuk jaringan okular posterior. Teknik ini dapat memberikan strategi pengobatan yang efisien untuk penyakit okular posterior yang mengancam penglihatan seperti degenerasi makula terkait usia, retinopati diabetes dan uveitis posterior.
• Strategi pemberian berbasis mikroneedle baru ini dapat mengurangi risiko dan komplikasi yang terkait dengan suntikan intravitreal seperti pelepasan retina, perdarahan, katarak, endophthalmitis dan
pseudoendophthalmitis. Selain itu, strategi ini dapat membantu untuk menghindari penghalang retina darah dan memberikan tingkat obat terapeutik untuk retina/koroid.
• Microneedle dirancang khusus untuk menembus hanya ratusan mikron ke dalam sklera, sehingga kerusakan pada jaringan okular lebih dalam dapat dihindari. Jarum-jarum ini membantu untuk
menyimpan obat atau sistem pembawa ke sclera atau ke ruang sempit yang ada antara sklera dan choroid yang disebut "ruang suprachoroidal" (SCS). Tusukan sclera dan pemberian larutan obat dapat memfasilitasi difusi obat ke dalam jaringan okular lebih dalam, koroid dan retina neural.
• Untuk pengiriman obat intraokular, Jason et al. menyelidiki aplikasi permukaan mikroneedles yang dilapisi dengan obat (sulforhodamine).
• Hasil menunjukkan bahwa permukaan dilapisi obat dengan cepat dilarutkan dalam jaringan skleral yang menunjukkan deposisi tinggi sulforhodamine scleral dalam lubang microneedle.
• Dalam penelitian lain, Jiang et al membuat upaya untuk
mengevaluasi kinerja microneedles untuk menanamkan larutan obat, nanopartikel dan mikropartikel ke dalam jaringan sklera. Dengan
menggunakan microneedle, penulis mampu memasukkan sekitar 10- 35 μL cairan ke jaringan. Suspensi nanopartikel dan mikropartikel juga dikirimkan ke sclera oleh microneedle; mikropartikel dikirim hanya dengan adanya enzim penyebar collagenase dan
hyaluronidase. Studi menunjukkan bahwa microneedle berongga
dapat digunakan untuk infus obat scleral atau mikro/nanopartikel obat dengan rute invasif minimal.
Keuntungan Sistem Penghantaran Obat Mata
1. Peningkatan dosis akurat. Untuk mengatasi efek samping dari dosis yang dihasilkan oleh sistem konvensional.
2. Untuk menyediakan pengiriman obat yang berkelanjutan dan terkendali.
3. Untuk meningkatkan bioavailabilitas obat dengan meningkatkan waktu kontak kornea.
4. Untuk menyediakan penargetan dalam bola mata, sehingga dapat mencegah hilangnya jaringan mata yang lain.
5. Untuk memberikan kenyamanan, kepatuhan yang lebih baik kepada pasien dan untuk meningkatkan kinerja terapeutik obat.
6. Untuk menyediakan sistem penyampaian obat yang lebih baik
Evaluasi sediaan obat mata
Contoh evaluasi sediaan insert ocular:
• Keseragaman bobot
• Ketebalan
• Kandungan obat
• pH permukaan
• Persentase absorpsi kelembapan
• Persentase hilangnya kelembapan
• Kompatibilitas bahan tambahan obat dengan obat
• Pelepasan obat in vitro
• Uji sterilitas
• Uji iritasi mata
• Pelepasan obat in vivo
• Uji mikrobiologi dan stabilitas
Kesimpulan
❖Pengiriman obat ke jaringan okular yang ditargetkan telah menjadi tantangan besar bagi ilmuwan mata, selama beberapa dekade.
❖Upaya luar biasa sedang dilakukan terhadap pengembangan strategi pemberian obat baru yang aman dan menigkatkan kepatuhan pasien.
Saat ini, para peneliti sedang berusaha keras untuk meningkatkan kinerja in vivo dari sediaan konvensional.
❖Di sisi lain, munculnya nanoteknologi, teknik baru, perangkat dan aplikasi dalam pengiriman obat berkembang sangat menarik para ilmuwan okular. Molekul obat dienkapsulasi ke dalam sistem
pembawa berukuran nano dan dihantarkan dengan cara invasif / non- invasif atau invasif minimal dari pemberian obat.
❖Beberapa sistem pembawa berbasis nanoteknologi sedang dikembangkan dan dipelajari secara luas seperti nanopartikel, liposom, nanomisel, nanosuspensi dan dendrimer. Beberapa dari sediaan ini telah diproduksi secara komersial dalam skala besar dan diterapkan secara klinis.
❖Nanoteknologi bermanfaat bagi tubuh pasien dengan meminimalkan toksisitas yang disebabkan obat dan kehilangan penglihatan. Juga, nanocarrier untuk mempertahankan pelepasan obat; meningkatkan spesifisitas, ketika menargetkan bagian yang digunakan, dan
membantu mengurangi frekuensi pemberian dosis.
❖Namun, masih perlu mengembangkan sistem pembawa yang dapat mencapai jaringan okular yang ditargetkan, termasuk bagian
belakang jaringan mata, pasca pemberian obat non-invasif.
❖Dengan penelitian dan upaya untuk memasukkan obat ke mata
bagian dalam, diharapkan dapat menghasilkan sediaan tetes topikal yang dapat mempertahankan waktu tinggal pada prekornea tinggi, menghindari akumulasi obat di jaringan yang tidak spesifik dan
memberikan tingkat obat terapeutik ke dalam jaringan okular yang ditargetkan (anterior dan posterior).
❖Dalam waktu dekat, sistem pengiriman ini dapat menggantikan cara invasif pemberian obat ke bagian belakang mata seperti injeksi
periokular dan intravitreal.
Referensi
• Patel, U.L., Chotai, N.P., Nagda, C.D. (2012). Design and evaluation of ocular drug delivery system for controlled delivery of gatifloxacin sesquehydrate: In vitro and in vivo evaluation. Pharm Dev Technol. 17(1): 15-22.
• Pathikkumar, M., Nitin, Z., Yogesh, P. Intraoccular Drug Delivery System. Drug Delivery Systems: A Review.
Editor: Gothoskar, A.V. P. 326-333.
