Oncogen

Oncogen

Dr.rer Nat. Marselina I. Tan Sekolah Ilmu dan Teknologi Hayati, ITB

Jl. Ganesa 10 Bandung.

E-mail : marsel@sith.itb.ac.id

KanKer : Penyakit Genetik

• Perubahan genom

– Mutasi titik sampai DNA rearrangements, amplifikasi, delesi, insersi

– Perubahan fungsi sel

• Perbaikan DNA, pembelahan sel, apoptosis,

diferensiasi sel dan komunikasi/kontak sel

Karyotype

Sel Normal dan kanker

(a) sel normal, (b) sel kanker

Sinyal Genetik dalam Perkembangan Kanker

Enzim perbaikan DNA Mutasi induksi instabilitas genetik

Oncogenes and Tumor-Suppressor Genes

• Oncogene: dominant-acting stimulatory genes that cause cancer

• Proto-oncogenes: responsible for basic cellular functions in normal cells; when mutated, they become oncogenes.

Tumor-Suppressor Genes

Inhibit cancer and recessive acting; when mutated,

normal cells become cancerous.

Onkogen penyebab kanker

DNA yang berasal dari sel tumor mencit C3H10T1/2 (kanker karena pemberian karsinogen dan mutagen 3-metilcholaanthrene/3-MC  ditransfeksikan ke sel mencit 3T3  timbul foci  diinjeksi ke mencit  tumor

Main mechanisms of oncogene activation (from

protooncogenes to oncogenes).

Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker



Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel



Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor

Proto-onkogen Onkogen

Translokasi kromosom

Duplikasi gen Mutasi DNA

Protein tirosin kinase sitoplasmik

Pembentukan onkoprotein hibrid bcr-abl.

Variasi onkoprotein hybrid bcr-abl : p185, p210, p230.

ALL: Acute lymphocytic leukemia;

CML: chronic myelogenous leukemia;

CNL : chronic neutrophilic leukemia.

(Diadopsi dari Weinberg, 2007)

C-myc translocations found in Burkitt lymphoma. A, t(8;14)(q24;q32) translocation involving the locus of immunoglobulin heavy-chain gene located at 14q32. B, t(8;14)(q24;q32) translocation where only 2 exons (Ex) of c-myc are translocated under regulatory elements from the immunoglobulin heavy-chain locus located at 14q32. C, t(8;22)(q24;q11) translocation involving the l locus of immunoglobulin light-chain gene at 22q11. D, t(2;8)(p12;q24) translocation involving the κ locus of

immunoglobulin light-chain gene located at 2p12.

TRANSLOKASI KROMOSOM PADA BURKITT’S LYMPHOMAS

EKSPRESI GEN C-MYC DIKENDALIKAN OLEH ENHANCER IGH

Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker



Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel



Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor

Proto-onkogen Onkogen

Translokasi kromosom

Duplikasi gen Mutasi DNA

Amplifikasi N-myc pada neuroblastoma

Kaplan-Meier plot

Overekspresi HER2 pada kanker payudara

P P P P P P P P

Normal Cancer

Peningkatan ekspresi gen- gen pada kromosom 17q

bersama dengan

overekspresi

HER2/Neu/erbB2

Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker

 Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel



Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor

Proto-oncogene Oncogene

Translokasi kromosom

Duplikasi gen

Mutasi DNA

Mutasi pada protoonkogen

Mutasi titik pada protoonkogen ras

Onkogen ras

Perubahan pada struktur protein

• Perubahan struktur protein  aktivasi

onkogen

Epidermal Growth Factor Receptor

(EGFR)

L1

L2 CR2

EGF CR1

CR1 L1

L2 CR2 EGF

Sintesis Protein Migrasi sel Proliferasi sel Ekspresi gen

Overekspresi EGFR pada kebanyakan kanker

Mutasi EGFR menyebabkan aktivasi konstitutif EGFR

Figure 5.12a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Mutasi pada

domain

ekstrasel

reseptor

DNA methylation

• DNA methylation patterns are often altered in cancer.

• In a number of human malignancies, regional hypermethylation of the promoter region of critical tumor suppressor gene(s) results in silencing of transcriptional activity, and

• global DNA hypomethylation leading to activation of proto-oncogenes and re- expression of provirus sequences

Transcription, Acetylation, and

Methylation

Hyper/hypo-methylation targets

Oncogene 21:5400, 2002

DNA hyper-/hypomethylation

Nature Rev 6:597, 2005 BORIS –

Reactivated in cancer;amplified Overexpression  proliferation

CTCF –

In region of frequent LOH Overexpression  inhibits

proliferation

Silencing heterochromatin

Nature Rev 3:415, 2002

Silencing heterochromatin

Mol Cell Bio 23:206, 2003

DNA hypermethylation

Hypomethylation of proto-oncogene

Biochem (Moscow) 70:533, 2005 Eg: MAGE = melanoma Ag SERPINB5 = Ser protease inhibitor SNCG = synuclein g (Br/Ov onc)

Delapan kelompok onkogen seluler

1. Faktor tumbuh : HSTF1/HST-1, INT-2, PDGFB/SIS, WNT1, WNT2, WNT3 2. Protein Tirosine Kinase

1. Receptor-like tyrosine kinases : EGFR/ERBB, CSF1R/FMS, KIT, MET, HER2/NEU, RET, TRK

2. Non-receptor tyrosine kinases : ABL1, FPS/FES

3. Membrane associated non-receptor tyrosine kinases : SRC and SRC- related kinases

3. Protein Serine Kinase sitoplasmik : BCR, MOS, RAF/MIL

4. Protein G terikat membran : HRAS, KRAS, NRAS

5. Protein Serin-, Treonin- (dan Tirosin) Kinase : AKT1, AKT2

6. Regulator siklus sel : Cyclin D1, CDC25A, CDC25B

7. Faktor transkripsi : E2F1, ERBA, ETS, FOS, JUN, MYB, MYC, REL, TAL1, SKI 8. Faktor Intracellular membrane : BCL2

Faktor Tumbuh

Ligand Reseptor Tipe tumor

HGF Met Berbagai tumor endokrin, kanker payudara dan paru

invasis, osteosarcoma

IGF-2 IGF-1R Colorectal

IL-6 IL-6R Mieloma, HNSCC

IL-8 IL-8R A Kanker kantung kemih

NRG ErbB2/ErbB3 Karsinoma ovarium

PDGF-BB PDGF-Rα/β Osteosarcoma, glioma

PDGF-C PDGF- Rα/β Ewing’s sarcoma

PRL PRL-R Carcinoma payudara

SCF Kit Ewing’s sarcoma, SCLC

VEGF-A VEGF-R (Fit-1) Neuroblastoma, kanker prostate, Kaposi’s sarcoma TGF-α EGF-R Adenocarcinoma sel epitel paru, prostate &

payudara, pancreas, meothelioma

GRP GRP-R Small-cell lung cancer

Reseptor Faktor Tumbuh

Protein Src

A

C

Jalur sinyal transduksi

Proto-onkogen ras

• Terlibat dalam jalur sinyal transduksi

• Famili gen ras mengalami mutasi pada 40%

kasus kanker

• Terlibat dalam transduksi sinyal reseptor faktor tumbuh  inti

– Protein G kecil

– Mutan ras : kehilangan aktifitas GTPase

dan tetap aktif

Jalur kaskade Ras

• Pengikatan faktor tumbuh pada reseptornya

• Aktivasi Ras oleh GTP

• Ras  Raf  Mek  Map Kinase  faktor transkripsi

 transkripsi gen

Mutan protein Ras

• Mutasi pada 1 asam

amino  – Mutan N-

ras – Mutan K-

ras

Siklus sel

Faktor Transkripsi :

Myc

European Journal of Cancer

Volume 41: 2485-2501 (2005)

Trend in Cell Biology Zou & Hurlin, 2001

Peranan Myc dalam

siklus sel

Myc and cancer

Inaktivasi myc  diferensiasi tumor

Myc on Myc off

Osteogenic sarcomas

Science 297: 102 (2002)

Aktivasi kembali Myc  sel mati

Science 297: 102 (2002)

H &E T UN E L DAP I

Myc on Myc off

Myc on 5 hari berikutnya

Myc on 14 hari berikutnya