貧血是CKD病人常見的併發症，隨著CKD進展，貧血問題也隨之浮現。台灣的研 究顯示，近60%第4期CKD病人有貧血問題，當進展到第5期CKD時，貧血比率超過 90%。早在170年前，英國醫師Bright Richard就發現，CKD貧血與骨髓造血功能減低有關；
104,105從1950年代起，隨著紅血球生成素（erythropoietin，EPO）的發現及純化，人們確
認CKD病人貧血主要肇因於腎臟產生紅血球生成素的不足。106-108
正常人的紅血球平均壽命約120天，要維持體內紅血球量穩定，必須倚賴骨髓內紅血
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第五章 慢性腎臟病之惡化因子02
第五章 慢性腎臟病之惡化因子慢性腎臟病流行病學、診斷及惡化因子
紅血球生成素可刺激骨髓紅血球新生，相當重要。人體90%以上紅血球生成素是由腎臟皮 質近曲小管基部周圍的間質細胞所製造，其餘則是由肝臟產生；110,111根據統計，CKD病 人在eGFR>40 ml/min/1.73m2時，血中紅血球生成素濃度其實比正常人還高，但是，骨 髓對紅血球生成素的反應較差，呈現一種紅血球生成素抗性狀態，而在eGFR＜40 ml/
min/1.73m2後，血中紅血球生成素濃度才呈現不足。112台灣目前使用紅血球生成素製劑
（erythropoiesis stimulating agents, ESA）的健保給付規範為CKD病人血清肌酸酐指數達
6.0 mg/dL以上，此時腎臟紅血球生成素製造已明顯下降，造成病人貧血加重，因此補充紅
血球生成素製劑是目前改善CKD病人貧血的主要方式。此外，導致CKD病人貧血因素還 包括鐵質缺乏、感染或慢性發炎及尿毒素本身毒性等。
許多研究證實，長期嚴重貧血（血紅素< 9 g/dL）會導致心室肥大、心血管疾病發生率 高、生活品質變差及長期存活率下降；由於CKD病人是慢性貧血好發族群，一些針對CKD 病人貧血的觀察性研究也指出，改善貧血不但能降低心血管疾病發生率及死亡率，甚至可 延緩CKD惡化速度；113-115因此若能適時評估並治療貧血，理論上不但可改善CKD病人的 預後及生活品質，甚至可延緩腎功能惡化。本章節主要探討此論述是否可靠。
(一) 血紅素校正至正常甚至高於正常不能延緩腎功能惡化
校正CKD病人的貧血是否可延緩CKD惡化，這個問題近年來被廣泛討論，此議 題2006年美國國家腎臟基金會（National Kidney Foundation, NKF）與防治慢性腎臟 疾病工作（K/DOQI）並未得到完全解答；從1989-2006年間數篇研究顯示，改善貧 血可以延緩腎臟病惡化，1997年一項日本的研究將73名血清肌酸酐在2-4 mg/dL、 血比容< 30%的CKD病人分為ESA治療組與無ESA治療組；ESA治療組的病人貧 血明顯改善，而且腎功能惡化速比無ESA治療組的病人慢。1162004年希臘一項研究 將88名血清肌酸酐在2-6 mg/dL、血色素在9-11.6 g/dL的CKD病人分為ESA立即 治療組與當血色素< 9 g/dL後，才啟動ESA延後治療組，結論為愈早期開始ESA治療，
愈能延緩腎功能惡化速度，並延後透析時間。117同樣地，2004年RENAAL study 1,513 名糖尿病腎病變的前瞻性觀察發現，即使在輕微貧血（血色素<13.8 g/dL）狀態下，
糖尿病病人血色素每下降1g/dL，進展成末期腎臟病的風險就增加11%。1152005年 一項131名CKD病人的追蹤研究（incident cohort）顯示，血色素為CKD病人長 期存活率及腎功能惡化之獨立影響因子（each g/dL HR=0.670）。114
上述這些早期研究大多數為觀察性（observational）報告，缺乏較嚴謹的隨機分 組控制的臨床研究設計（randomized control trial）；近幾年來，隨著幾項大型隨機分 組控制研究的發表，貧血與腎功能惡化的相關性卻一再被否定。2006年發表於「新 英格蘭醫學雜誌」兩項大型隨機分組控制臨床研究Correction of Anemia Hemogloblin and Outcomes in Renal Insuffi ciency（CHOIR）118與Cardiovascular Risk Reduction by Early Treatment with Epoein Beta（CREATE）119研究結果顯示，當貧血改善、血 色素越高時，並不能延緩腎功能惡化，118且有可能縮短進入透析時間（mean time to dialysis）傾向。119在CHOIR study中，603名腎絲球過濾率在15-35 ml/min/1.73m2 患 有 輕 中 度 貧 血（ 血 色 素11.0-12.5 g/dL）CKD病 人， 隨 機 分 配 至 高 目 標 血 色 素
（13.0-15.0 g/dL）或低目標血色素（10.5-11.5 g/dL）組，歷經三年觀察，兩組腎絲 球過濾率下降速度分別為每年3.6及3.1 ml/min/1.73m2，維持高目標血色素病人進入 透析的人數，也較低目標血色素組高。而在CREATE study中，1,432名腎絲球過濾 率在15-50 ml/min/1.73m2患有中重度貧血（血色素<11.0 g/dL）的CKD病人，隨機 分配至高目標血色素（≧13.5 g/dL）或低目標血色素（≧11.3 g/dL）組，高目標血 色素組病人開始接受透析治療的比率似乎較高。隨後，2009年針對第二型糖尿病腎 病變病人的TREAT study（The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy），1204,038名腎絲球過濾率在20-60 ml/min/1.73m2、患有中重度貧血（血 色素<11.0 g/dL）的CKD病人，隨機分配至ESA治療組或安慰劑組，兩組進展到末 期腎臟病的比率並無差別。
(二) 血紅素校正至正常甚至高於正常不能改善慢性腎臟病人長期心血管併發症
與上一節情形類似，早期的觀察性研究認為，血紅素校正至正常甚至高於正常可 以改善CKD病人的心血管併發症，如心室肥大、心衰竭等；近年來，上述幾項大型隨 機分組控制研究的結果卻推翻了此論述，因此，以ESA提升血色素不但無法延緩腎功 能惡化，也無法改善CKD長期心血管併發症；更有甚者，過度以ESA提升血色素，
反而增加心臟及腦血管疾病發生率及死亡率。118-120而後來的大型文獻回顧均不建議 將血色素控制超過12 g/dL。1212011年6月FDA建議，CKD病人的血色素超過11 g/
dL，除可能增加死亡、嚴重心血管副作用及中風風險外，並沒有臨床額外效益。122根
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第五章 慢性腎臟病之惡化因子02
第五章 慢性腎臟病之惡化因子慢性腎臟病流行病學、診斷及惡化因子
究的19篇文章，共9,128名CKD第1-4期病人，分為ESA治療組與無ESA治療組，
觀測其發展為需要腎臟替代治療、血清肌酸酐指數倍增、死亡率和因不良事件而停止 治療的風險。123研究結果證明，發展成末期腎臟病的風險並沒有差異（RR: 0.97 [CI:
0.83-1.20]，17個試驗，8,104人）；高目標血色素（≧13.0 g/dL）病人由於不良事 件而停止治療的風險增加（RR: 1.18 [CI: 0.77-1.81]，10項試驗，1,958人）；此外，
死亡率無統計學顯著差異（RR: 1.10 [CI: 0.90-1.35]，16項試驗計8,082人）。
簡言之，改善CKD病人貧血，並不能減緩腎功能惡化和延遲進入透析的時間，過 度提升血色素，反而增高心血管疾病發生率。
(三) 目前治療建議
2012年KDIGO guidelines 建議，CKD未進入透析的病人血色素<10.0 g/dL時，
可依據病人臨床症狀評估是否需開始治療。目前無證據證實，矯正CKD第3-5期病人 血色素至正常範圍有何助益；2007年KDOQI guidelines 建議貧血的CKD病人不論尚 未或已接受透析病人，血色素須維持在11.0∼12.0 g/dL，並以不超過13.0 g/dL為治 療上限。KDIGO guidelines 也建議，以紅血球生成素治療血色素應以不超過13.0 g/dL 為原則；足見最新指引均提醒：應早期找出CKD合併貧血的病人，仔細評估病人臨床 症狀、血色素降低速度、對鐵劑或紅血球生成素補充反應及輸血的風險等，給予適當 治療，以避免過高紅血球生成素或鐵劑劑量而產生併發症。124至於貧血是否可延緩腎 臟病惡化？未來還需有更多臨床研究證據加以檢討及修正。