1
1 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kopi merupakan salah satu alternatif minuman pilihan yang sangat digemari masyarakat Indonesia maupun negara lain selain teh. Kegemaran mengkonsumsi kopi sudah dilakukan turun temurun sejak jaman nenek moyang, bahkan dalam setiap jamuan makan baik acara formal maupun non formal, sajian kopi hampir tidak pernah dilupakan (Johnston, 2003).
Masyarakat awam menganggap kopi mampu menghilangkan rasa lelah dan terhindar dari rasa mengantuk. Hasil penelitian ilmiah mendapatkan kopi mampu menurunkan risiko diabetes mellitus, penyakit kardiovaskuler, kanker serta mampu menurunkan kadar asam urat darah yang terkait dengan kandungan polifenolnya yaitu chlorogenic acid (Clifford, 2003).
2
1
sama. Tingginya kadar antioksidan kopi juga telah dilaporkan oleh beberapa peneliti (Pellegrini, 2003; Richelle, 2001). Mereka meyakini bahwa chlorogenic acid, yakni ester dari asam kafeat dan asam kuinat, merupakan komponen polifenol yang bertanggung jawab sebagai antioksidan (Winarsi, 2009).
Konsumsi kopi tanpa gula dalam jumlah besar dapat menurunkan risiko diabetes tipe 2 secara drastis (van Dam & Feskens, 2002; WC Willet et al., 2003). Suatu penelitian di Singapura membuktikan bahwa konsumsi teratur dari kopi tanpa gula yaitu sebanyak ≥ 4 cangkir perhari dapat menurunkan risiko DM tipe 2 sebanyak 30 % pada laki-laki dan wanita Asia (Odegaard et al., 2008). Penelitian lain juga menyebutkan bahwa terdapat hubungan penurunan risiko kejadian DM Tipe 2 pada kelompok peminum kopi di Kotamadya Palembang tahun 2006 – 2007 (Tjekyan, 2007).
Diabetes mellitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik yang ditandai oleh hiperglikemia karena defisiensi sekresi insulin, resistensi insulin atau keduanya (American Diabetes Association, 2009). Peningkatan insidensi diabetes mellitus yang sangat eksponensial ini tentu akan diikuti oleh meningkatnya kemungkinan terjadinya komplikasi kronik diabetes mellitus (Sarwono, 2007). Selain itu, pada penderita diabetes terjadi peningkatan radikal bebas dan penurunan antioksidan tubuh (Setiawan, 2005).
3
1
Mikroangiopati merupakan lesi spesifik diabetes yang menyerang kapiler dan arteriola yang salah satunya ialah nefropati diabetik. Salah satu manifestasi histologik yang khas dan dapat dilihat pada glomerulus ginjal adalah ekspansi sel mesangial glomerulus (Price, 2006).
Perubahan histologik tersebut terjadi akibat akumulasi dari matriks ekstraselular dan peningkatan proliferasi sel mesangial glomerulus. Akumulasi matriks ekstraselular terjadi karena peningkatan glikosilasi protein menjadi Advanced Glycation End Products (AGEs) yang disebabkan oleh peningkatan sintesis Extracelullar Matrix (ECM) dan penurunan degradasi ECM (Ha & Lee, 2003). Proliferasi sel mesangial disebabkan oleh ikatan Low Density Lipoprotein (LDL) teroksidasi pada reseptornya pada permukaan sel (Fitranta, 2011).
Penelitian tentang kopi memang telah banyak dilakukan di luar maupun dalam negeri, namun sebagian besar hanya membuktikan bahwa kopi dapat menurunkan risiko DM tipe 2 sedangkan penelitian mengenai kopi sebagai terapi alternatif dan preventif terhadap komplikasi kronik DM dengan melihat jumlah sel mesangial glomerulus ginjal belum pernah dilakukan. Maka, peneliti merasa tertarik untuk melakukan penelitian tentang pengaruh kopi tehadap jumlah sel mesangial glomerulus ginjal yang diakibatkan oleh komplikasi mikrovaskular DM.
1.2 Rumusan Masalah
4
1 1.3 Tujuan
1.3.1 Tujuan umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh kopi terhadap jumlah sel mesangial glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik.
1.3.2 Tujuan khusus
1. Membuktikan pengaruh kopi dengan berbagai dosis terhadap jumlah sel mesangial glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat akademis
1. Menambah wawasan dan khasanah ilmu pengetahuan kedokteran 2. Sebagai dasar untuk melakukan penelitian selanjutnya yang berkaitan
dengan pengaruh kopi terhadap penurunan komplikasi kronik penyakit diabetes mellitus
1.4.2 Manfaat klinis
Sebagai acuan untuk pencegahan kerusakan glomerulus ginjal pada penderita diabetes mellitus.
1.4.3 Manfaat masyarakat
5
1 1.5 Keterbatasan Penelitian
1. Peneliti tidak dapat mengetahui efek dosis optimal pada kopi yang dapat menurunkan jumlah sel mesangial glomerulus ginjal dikarenakan hanya 2 dosis yang diuji coba.
2. Dengan keterbatasan pengecatan glomerulus ginjal, maka peneliti tidak dapat mengetahui gambaran histologik ginjal lain yakni penebalan membrana basalis dan hyalinasi arteriol.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH KOPI TERHADAP JUMLAH SEL MESANGIAL
GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR
DIABETIK
Oleh :
EGA ASTARI
08020030
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
HASIL PENELITIAN
PENGARUH KOPI TERHADAP JUMLAH SEL MESANGIAL GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR
DIABETIK
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: EGA ASTARI
08020030
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
LEMBAR PENGESAHAAN LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal : 17 Desember 2011 Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi Sp.PD KPTI.
Pembimbing II
dr. Ruby Riana Asparini Sp.BP.
Mengetahui, Fakultas Kedokteran
Dekan,
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Ega Astari ini
telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji Pada tanggal : 17 Desember 2011
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD KPTI. , Ketua
dr. Ruby Riana Asparini, Sp.BP. , Anggota
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK. , Anggota
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirrabil’alamin, Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan kurnianya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir yang berjudul “Pengaruh Kopi Terhadap Jumlah Sel Mesangial Glomerulus Ginjal Pada Tikus Putih Strain Wistar Diabetik”. Penulisan penelitian ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Kedokteran Jurusan Pendidikan Dokter pada Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Dalam menyelesaikan usulan penelitian ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh kerena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran.
3. dr. Fathiyah Safitri, M.Kes, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran.
4. dr. Iwan Sis Indrawanto, Sp.KJ, selaku Pembantu Dekan III Fakultas Kedokteran.
5. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD KPTI, selaku pembimbing I yang telah meluangkan waktunya untuk membimbing dan mengoreksi demi kesempurnaan penelitian ini.
6. dr. Ruby Riana Asparini, Sp.BP, selaku pembimbing II yang telah meluangkan waktunya untuk memberi informasi dalam berbagai hal serta memberi semangat dalam menyelesaikan penelitian ini.
7. dr. Diah Hermayanti, Sp.PK, selaku penguji yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.
8. dr. Soebarkah Basuki, Sp.PA, selaku pembaca hasil penelitian yang telah memberikan ilmu dan bimbingan dalam pengamatan hasil penelitian. 9. Mas Aris Sandi beserta staf Lab. Kimia UMM, terima kasih banyak atas
segala bantuan, dukungan dan ilmu yang telah diberikan.
10.Mas Joko, mbak Tia, mbak Fat, mas Miftah, mbak Emi, mbak Dila dan seluruh staf Lab. Terpadu FK UMM, terima kasih banyak atas bantuan dan dukungannya.
11.Seluruh staf Tata Usaha FK UMM (Pak Yono, Bu Rom, Mas Didit, dan Mas Faisal). Terima kasih atas bantuannya selama ini.
12.Orang tua dan keluarga saya di Jakarta yang telah memberikan bantuan dukungan material dan moral.
13.Vivin Novia Rini dan Alifaneta Yustisiani yang telah menjadi teman diskusi yang baik dan memberi banyak masukan serta dukungan dalam menyelesaikan penelitian ini.
15.Teman-teman angkatan 2008 Fakultas Kedokteran UMM, terima kasih atas dukungan dan do’a sehingga dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih belum sempurna, untuk itu kritik dan saran kami harapkan demi kesempurnaan, serta kami mengharapkan agar usulan penelitian ini dapat berguna bagi kita semua, serta bermanfaat untuk bidang kedokteran.
Malang, Desember 2011
ABSTRAK
Astari, Ega. 2011. Pengaruh Kopi Terhadap Jumlah Sel Mesangial Glomerulus Ginjal Pada Tikus Putih Strain Wistar Diabetik. Tugas Akhir, Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Djoni Djunaedi (2) Ruby Riana Asparini
Pendahuluan : Kopi merupakan salah satu minuman kegemaran masyarakat dunia. Berbagai penelitian membuktikan bahwa kopi dapat menurunkan risiko DM tipe II. Penelitian mengenai kopi sebagai terapi alternatif dan preventif terhadap komplikasi kronik DM dengan melihat jumlah sel mesangial glomerulus ginjal belum pernah dilakukan di Indonesia.
Tujuan : Membuktikan pengaruh kopi terhadap jumlah sel mesangial glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik.
Metode : Eksperimen laboratoris rancangan the post test only control group desain. Sampel tikus putih strain wistar dibagi 4 kelompok. Sampel I : kontrol negatif, II: kontrol positif, dua kelompok lainnya diberikan kopi Robusta berbagai dosis (5,4 mL/200 gr BB/ hari, 10,8 mL/200 gr BB/hari). Analisis data menggunakan One Way Anova, uji Tukey 1%, uji korelasi dan uji regresi linier. Hasil : Hasil uji One Way Anova menyatakan nilai sig (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) artinya terdapat pengaruh perlakuan dengan perbedaan yang bermakna terhadap jumlah sel mesangial. Dari hasil uji Tukey1%, didapatkan notasi yang berbeda dari tiap-tiap kelompok yang artinya berbeda nyata. Uji korelasi menghasilkan nilai sig (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) artinya terdapat korelasi yang berbanding terbalik dan sangat kuat antara dosis kopi dan jumlah sel mesangial glomerulus ginjal tikus putih diabetik dengan nilai Pearson Correlation -0,969, sedangkan hasil uji regresi didapatkan nilai R2 = 0,939 artinya hampir semua jumlah sel mesangial dapat dipengaruhi oleh kenaikan dosis kopi Robusta.
Kesimpulan : Pemberian kopi berbagai dosis dapat menurunkan jumah sel mesangial glomerulus ginjal tikus diabetik.
ABSTRACT
Astari, Ega. 2011. The Influence of Coffee toward The Number of Renal’s Glomerular Mesangial Cells in Diabetic Wistar Strain White Mice Models. Final Assignment, Medical Faculty, University of Muhammadiyah Malang, Adviser: (1) Djoni Djunaedi (2) Ruby Riana Asparini
Introduction : Coffee is one of several favorite drink in the world. Various experiments prove that coffee can reduce the risk of diabetes type II. Study about coffee as the alternative and preventive therapies in diabetic chronic complications by observing the number of glomerular mesangial cell is not yet been conducted in Indonesia.
Objective : Understanding the effect of coffee toward the number of renal’s glomerular mesangial cells in diabetic wistar strain white mice models.
Method : Laboratory experiment the post test only control group design. Wistar white mice groups were divided into 4 groups. Sample I : negative control, II: positive control, the other two groups were treated with Robusta coffee in various doses (5,4 mL/200 grBW/day, 10,8 mL/200 gr BW/day). Data analysis used One Way Anova, Tukey test 1%, correlation test, and linear regression test.
Result : One way Anova test result’s revealed of value sig (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) which meant that there were an influence of treatments with the obviously different toward the number of mesangial cells. From Tukey test 1% result, it was obtained different notation from each groups which meant obviously different. The correlation test result of value (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) which meant there were an obviously and strongly correlation between coffee doses and the number of renal’s glomerular mesangial cells in diabetic white mice models with the value of Pearson Correlation -0,969, while regression test result was R2 = 0,939 which meant that almost of all mesangial cells number can influenced by increasing doses Robusta coffee.
Conclusion : Coffee administration in various doses can reduce the number of renal’s glomerular mesangial cells in diabetic mice models.
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENGUJIAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xx
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan ... 4
1.3.1 Tujuan umum ………....……..4
1.3.2 Tujuan khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.4.1 Manfaat akademis ... 4
1.4.2 Manfaat klinis ... 4
1.5 Keterbatasan Penelitian ... 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Kopi ... 6
2.1.1 Taksonomi ...6
2.1.2 Sejarah Kopi ... 7
2.1.3 Kopi Robusta ... 8
2.1.4 Pembuatan minuman kopi ... 8
2.1.5 Manfaat kopi ... 10
2.1.6 Kandungan Kopi Robusta ... 11
2.1.6.1 Kafein ... 11
a. Definisi dan struktur kimia kafein ... 11
b. Kadar kafein dalam kopi ... 13
c. Dosis rekomendasi kafein ... 14
d. Absorpsi, distribusi, dan metabolisme kafein ... 14
e. Efek kafein bagi kesehatan ... 15
2.1.6.2 Chlorogenic acid ... 16
2.2 Diabetes Mellitus ... 20
2.2.1 Definisi dan klasifikasi klinis ... 20
2.2.2 Diagnosis ... 22
2.3 Nefropati Diabetik ... 22
2.4 Struktur Ginjal ... 25
2.4.1 Anatomi ginjal ... 25
2.4.2 Histologis ginjal ... 26
2.5.1 Advanced Glycation End Products (AGEs) ... 33
2.5.2 Jalur Poliol – Sorbitol (Aldose Reduktase) ... 34
2.5.3 Protein Kinase C (PKC) ... 36
2.5.4 Jalur Hexosamine ... 37
2.6 Bahan penginduksi terjadinya Diabetes Mellitus ... 38
2.7 Nicotinamide………...42
2.8 Mekanisme Kerja Kopi Terhadap Kerusakan Glomerulus Ginjal ... 44
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 46
3.1 Kerangka Konsep ... 46
3.2 Hipotesis ... 49
BAB 4 METODE PENELITIAN ... 50
4.1 Rancangan Penelitian ... 50
4.2 Lokasi ... 50
4.3 Populasi dan Sampel ... 50
4.3.1 Populasi ... 50
4.3.2 Sampel ... 50
4.3.3 Replikasi ... 50
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ... 52
4.4 Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ... 52
4.4.1 Variabel bebas ... 52
4.4.2 Variabel tergantung ... 52
4.4.3 Variabel kontrol ... 52
4.5 Alat dan Bahan ... 54
4.5.1 Alat ... 54
4.5.2 Bahan ... 55
4.6 Prosedur Penelitian ... 56
4.6.1 Adaptasi hewan percobaan ... 56
4.6.2 Penentuan dosis ... 56
4.6.3 Penyiapan larutan uji ... 57
4.6.4 Pengambilan darah tikus ... 58
4.6.5 Percobaan ... 58
4.7 Analisis Data ... 63
4.8 Alur Penelitian ... 64
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 65
5.1 Hasil Penelitian ... 65
5.1.1 Hasil Pengukuran Glukosa Darah dengan Metode GOD-PAP ... 65
5.1.2 Hasil Pengamatan Preparat Glomerulus Ginjal Tikus ... 68
5.1.3 Jumlah sel mesangial tiap kelompok ... 69
5.2 Analisis Data ... 71
5.2.1 Uji Anova ... 71
5.2.2 Uji Tukey1% ... 72
5.2.3 Uji Korelasi ... 73
5.2.4 Uji Regresi ... 73
BAB 6 PEMBAHASAN ... 75
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
5.1 Rerata glukosa darah setelah injeksi nicotinamide dan
Streptozotocin ... 66
5.2 Rerata glukosa darah pada hari ke-43 ... 67
5.3 Jumlah sel mesangial glomerulus ginjal ... 70
5.4 Uji Anova jumlah sel mesangial glomerulus ginjal ... 72
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Bunga Kopi ... 6
2.2 Buah Kopi Robusta ... 7
2.3 Biji Kopi Robusta ... 7
2.4 Komposisi Kimia Biji Kopi Robusta yang disangrai ... 11
2.5 Struktur Kimia Kafein ... 12
2.6 Beberapa kelas utama senyawa phenolic ... 17
2.7 Struktur Kimia Chlorogenic acid ... 18
2.8 Klasifikasi Etiologi Diabetes Mellitus ... 21
2.9 Biopsi ginjal pasien DM tipe 2 dengan ekspansi mesangial ... 24
2.10 Struktur Umum Histologis Ginjal ... 27
2.11 Struktur Nefron Ginjal ... 28
2.12 Glomerulus ginjal normal ... 30
2.13 Mekanisme molekular komplikasi yang berhubungan dengan diabetes ... 32
2.14 Pembentukan peningkatan produk akhir glikasi lanjut (AG) ... 33
2.15 Jalur Poliol – Sorbitol ... 34
2.16 Jalur PKC (Protein Kinase C) ... 36
2.17 Peningkatan Kegiatan Hexosamine Pathway ... 37
2.18 Struktur kimia streptozotocin ... 39
2.19 Gambar skema mekanisme STZ ... 41
2.20 Struktur kimia Nicotinamide ... 42
5.1 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah 2 jam PP dan kadar glukosa darah puasa setelah injeksi nicotinamide & streptozotocin pada hari ke-15 ... 66 5.2 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah 2 jam PP dan
kadar glukosa darah puasa pada hari ke-43 ... 67 5.3 Gambaran histologis glomerulus ginjal tikus ... 69 5.4 Diagram rerata hasil perhitungan jumlah sel mesangial pada tiap – tiap
kelompok perlakuan ... 70 5.5 Grafik uji regresi antara dosis kopi dengan jumlah sel mesangial glomerulus
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosine Diphosphate
AGEs : Advanced Glycation End Products
AMP : Adenosine Monophosphate
AR : Aldose Reduktase
ATP : Adenosine Triphosphate
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphate
CGA : Chlorogenic acid
DAG : Diasilgliserol DM : Diabetes Melitus
DNA : Deoxyribose Nucleic Acid
Dpl : di bawah permukaan laut
eNOS : endothelial Nitric Oxide Synthase GABA : Gamma-Aminobutyric Acid
GFAT : Glutamin Fruktosa-6-Fosfat Amidotransferase
GI : Gastro Intestinal GLUT : Glucose Transporter
GMP : Guanosine Monophosphate
ICAM-1 : Inter Cellular Adhesion Molecule-1 IDDM : Insulin Dependent Diabetes Mellitus
IL : Interleukin
LD : Lethal Dose
LDL : Low Density Protein
MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1
MCR : Metabolic Clearance Rate
NAD : Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Hydrogenase NADP : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NADPH :Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
Hydrogenase
NF-қB : Nuclear Factor Kappa B
NO : Nitric Oxide
NOD : Non-Obese Diabetes
PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor 1
PBS : Phosphate Buffered Saline
PKC : Protein Kinase C
PP : Post Prandial
RAGE : Receptor for Advanced Glycation End Product
RNA : Ribo Nucleic Acid
ROS : Reactive Oxygen Species
SDH : Sorbitol Dehydrogenase
SHBG : Sex Hormone Binding Globulin
STZ : Streptozotocin
TGF- : Transforming Growth Factor β
TNF-α : Tumor Necrotizing Factor α
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
DAFTAR PUSTAKA
American Association of Clinical Endocrinologists, 2007, Medical Giudelines for Clinical Practice for The Management of Diabetes Mellitus, Endocrine Practice 13 (Suppl 1)
American Diabetes Association, 2009, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care 32 (S): 62-7
American Diabetes Association, 2009, Definition and Description of Diabetes Mellitus, Diabetes Care 32 (S): 62
Andersen L, 2006, Consumption of coffee is associated with reduced risk of death attributed to inflammatory and cardiovascular diseases in the lowa Women’s Health Study, Am J Clin Nutr, 83(5): 1039-46
Andersen P, 2002, Handbook of Clinical Drug Data 10th Edition, International edition, University of California
Anonim, 2008, VILDAGLIPTIN 50 mg: Terapi Baru Diabetes Melitus Tipe2.http://www.dexamedica.com/newsandmedia/news/detail.php?idc=1 &id=3 68 (2 Maret 2010)
Aronson, Doron, 2005, Atherothrombosis and Coronary Artery Disease,
Diabetes, Obesity, and The Metabolic Syndrome, 2nd edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
Barik R, Jain S, Qwarta D, et al, 2008, Antidiabetic Activity of Aqueous Root Extract of Ichnocarpus frutecens in STZ-Nicotinamide Induced Type II Diabetic in Rats, Research article India
Bidaya E, Tjokroprawiro A, 1987, Nefropati Diabetik, Cermin Dunia Kedokteran 43
Biesenbach G, Janko O, Zasgornick J, et al, 1994, Similiar rate of progression in thepredialysis phase in type I and type II diabetes mellitus, Nephrol Dial Transplant, 9: 1097-102
Brown A, 2008, Understanding Food: Principles and Preparation, AS : Thomson Learning, pp: 518-521
Brownlee M, Aiello L. P, Cooper ME, et al, 2008, Complications of Diabetes Mellitus, in: Meloni D, Snyder A, Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 1422-1448
Chandrasoma P, Clive RT, 2005, Ringkasan Patologi Anatomi, Edisi II, Jakarta: EGC, pp: 629-30
Choi HK, Willet W, Curhan G, et al, 2007, Coffee consumption and risk of incident gout in men : A prospective study, Arthr Rheum, 56(6): 2049-55 Clarke RJ, Macrae R, (Editors), 1985, Coffee Vol. 1 : Chemistry, London :
Elsevier Applied Science Publishers, pp: 306
Clifford MN, 2003, The analysis and characterization of chlorogenic acids and other cinnamates, In : Santos-Buelga G, Williamson G, editors, In : Methods in Polyphenol Analysis, Cambridge : Royal Society of Chemistry, 314-337
Cotran RS, Rennke H, Kumar V, et al, 2007, Ginjal dan Sistem Penyalurnya, Dalam: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, (eds), Buku Ajar Patologi Robbins Volume 2, Edisi VII, Jakarta: EGC, pp: 572, 594-7
Daglia M, Papetti A, Gregotti C, et al, 2000, In vitro antioxidant and ex vivo protective activities of green and roasted coffee, J Agric Food Chem, 48 (5), 1449-54
Daglia M, Racchi M, Papetti A, et al, 2004, In vitro and ex vivo antihydroxyl radical activity of green and roasted coffee, J Agric Food Chem, 52 (6): 1700-4
Davey P, 2006, At a Glance Medicine, Jakarta: Erlangga, p: 57
Djatmika F, 2007, Pengaruh Infusa Herba Meniran (Phyllantus niruri Linn) Terhadap Penurunan Kadar Asam Urat Serum Darah Tikus Putih Jantan Galuh Wistar Hiperurisemia
Donatus IA, Suhardjono D, Nurlaila, et al, 1992, Petunjuk Praktikum Toksikologi Edisi 1, Yogyakarta : Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi, Fakultas Farmasi, Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
Dorland, 2002, Kamus Kedokteran, EGC, Jakarta
Duff RL, 2006, American Dietetic Association Complete Food and Nutrition Guide, Kanada : John Wiley & Sons, Inc, pp: 167-169
Effendi I, Markum H, 2007, Pemeriksaan Penunjang pada Penyakit Ginjal, Dalam : Sudoyo A, Setiyahada B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, (eds), Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I, Edisi IV, Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, pp: 505-9
Departement of Pharmacology, RR College of Pharmacy, Bangalore, India, (3). P.. 1460-1465
Fitrantia, JB, 2011, Komplikasi kardiovaskular dan ginjal pada diabetes, (online) diakses 8 November 2011, <www.medicinesia.com>
Focosi D, 2009, Physiology of Adult Homo Sapiens-Urinary Apparatus,
http://www6.ufrgs.br/favet/imunovet/molecular_immunology/kidney.html.
(27 Februari 2010)
Foster DW, 2000, Diabetes Mellitus. Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam Horrison, Jakarta : EGC, pp: 2196-2217
Fredholm BB, Battg K, Holmen J, et al, 1999, Actions of Caffeine in Brain with Special Reference to Factors That Contribute to Its Widespread Use, Pharmacol Rev. 51 (1) : 83-133
Gartner JP, Hiatt JL, 2007, Color Text Book of Histology, 3th ed, Philadelphia : Elsevier Saunders, pp: 437-45
Glassock RJ, 1990, Focus on Proteinuria, J Am Soc Nephrol, 10:88-93
Guyton and Hall, 2007, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi : 9, Jakarta: EGC, pp: 1221-37
Ha H, Lee HB, 2003, Reactive Oxygen Species and Matrix Remodeling in Diabetic Kidney, J Am Soc Nephrol, 14: S246–S249
Hendromartono, 2007, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-UI, pp: 1900
James JE, Caffeine and Health, 1984, IN : Spiller GA, Liss AR, editors, Progress in Clinical and Biological Research. Volume 158, New York: Academic Press
Jassim SAA, Naji MA, 2003, Novel antiviral agents: a medicinal plant perspective, J Appl Microbiol, 95 (3): 412-27
Johnston KL, Clifford MN, Morgan LM, 2003, Coffee acutely modifies gastrointestinal hormone secretion and glucose tolerance in humans: glycemic effects of chlorogenic acid and caffeine, Am J Clin Nutr, 79 (4): 728-33
Junqueira LE, Carneiro J, Kelley RO, et al, 2005, Basic Histology, 11th ed, Boston: Mc Graw-Hill, pp : 373-90
Knip M, Douek IF, Moore WP, et al, 2000, Safety of high-dose nicotinamide: a review, Diabetologia, 43 (11): 1337–45
Lachane MP, 2006, The Pharmacology and Toxicology of Caffeine, J Food Savety, 71-112.
Lawrence P, Reagan, 2000, Neuronal Vulnerability in Diabetes: Changes in Neuronal Structure Related to Glycemic States - Workshop on Hypoglycemia and the Brain, http://www.jdrf.org ( 1 November 2008) Lenzen S, 2008, Review: The mechanisms of alloxan-and streptozotocin-induced
Diabetes, Diabetologia, 51: 216–226
Liu S, et al, 2009, Sex Hormone-Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Women and Men, The New England Journal of Medicine, 361:1152-63 Marks DB, Marks AD, Smith CM, 2000, Biokimia Kedokteran Dasar Ed ke-1,
Penterjemah : Pendit BU, Jakarta: EGC, p: 523-24
Marsh T, 2006, Review of the Aceh Coffee Industry, UNDP ERTR Livelihood Component, P: 9
Morton, Lincoln W, Rima ACC, et al, 2007, Chemistry And Biological Effects of Dietary Phenolic Compounds: Relevance To Cardiovascular Disease, Clin Exp Pharmacol and Physiol, 27(3): 152-59
Muljana W, 2006, Bercocok Tanam Kopi, Semarang: CV Aneka Ilmu, p: 12 Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, 1995, Stimulan Susunan Saraf Pusat.
Farmakologi Ulasan Bergambar, Edisi ke-2, Jakarta: Widya Medika Najiyati S, Danarti, 2007, Kopi Budi Daya dan Penanganan Pascapanen, Jakarta:
Penebar Swadaya, pp:18-20
Nardini M, Cirillo E, Natella F, et al, 2002, Detection of bound phenolic acids: Prevention by ascorbic acid and ethylenediaminetetraacetic acid of degradation of phenolic acids during alkaline hydrolysis, Food Chem, 79: 119-24
Natella F, Nardini M, Giannetti E, et al, 2002, Coffee drinking increases plasma antioxidant capacity in humans, J. Agric. Food Chem, 50: 6211-216 Odegaard AO, Pereira MA, Koh W, et al, 2008, Coffee, tea, and incident type 2
diabetes: the Singapore Chinese health study, Am J Clin Nutr, 88: 979-85 Passero K, 2011, NADH Supplements and Information, (online) diakses 30
Paulsen DF, 2000, Histology and Cell Biology: Examination and Board Review, 4th ed. Singapura: Mc Graw-Hill Book Co, pp: 244-6
Pellegrini N, 2003, Total antioxidant capacity of plant foods, beverages and oils consumed in Italy assessed by three different in vitro assays, Journal of Nutrition, 33: 2812-2819
Pimentel D, Zemdegsi CS, Theodoro A, et al, 2009, Diabetology & Metabolic Syndrome : Does long-term coffee intake reduce type 2 diabetes mellitus risk?, BioMed Central, pp: 1-8
Powers AC, 2005, Diabetes Mellitus, in: Kasper DL, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th edn. USA: McGraw-Hill, pp. 2154-2155
Price & Wilson, 2006, Pankreas : Metabolisme Glukosa dan Diabetes Mellitus, Patofisiologi : Konsep Klinis Proses – Proses Penyakit, Jakarta: EGC, 1268-1270
Rees DA, Alcolado JC, 2005, Animal models od diabetes mellitus, Diabetic Medicine, 22 : 359-370
Richelle M, Tavazzi I, Offord E, et al, 2001, Comparison of the antioxidant activity of commonly consumed polyphenolic beverages (coffee, cocoa, and tea) prepared per cup serving, Journal of Agriculture Food Chemistry, 49(7): 23438-703
Richelle M, Tavazzi I, Offord E, et al, 2001, Comparison of the antioxidant activity of commonly consumed polyphenolic beverages (coffee, cocoa, and tea) prepared per cup servin, Journal of Agriculture Food Chemistry, 49(7): 3438-3442
Robert C, Sandier S, Hellerstrem, 1984, Multiple Low-Dose Streptozotocin-Induced Diabetes in Mouse, Departement of Anatomy Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine of the City University of New York, NewYork Roesli R, 1996, Study on the prevalence of non-insulin dependent diabetes and
impaired glucose tolerance in rural area of West Java, Indonesia, Highlighting
Rohdiana, Dadan, 2009, Teh Ini Menyehatkan, Bandung: Alfabeta
Ross AJ, Kasum MC, 1994, Dietary flavonoids and risk coronary heart disease, Nutr Rev, 52: 59-61
Salazar ME, Willet A, Ascherio, et al, 2003, Coffee consumption and risk of type 2 diabetes in men and women, Diabetes, 52: A72
Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, et al, 1994, STZ transport and
Cytotoxicity, Specific enhancement in GLUT2-expressing cells, Diabetes 43(11): 1326–33
Setiawan B, Suhartono E, 2005, Stres oksidatif dan peran antioksidan pada diabetes melitus, Majalah Kedokteran Indonesia 55 (2):87
Shafrir E, 2007, Animal Models of Diabetes, Taylor dan Francis Group, United States
Silbernagl & Lang, 2007, Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi, Jakarta: EGC Soehardjono J, 1990, Petunjuk Laboraturium : Percobaan Hewan Laboraturium,
Yogyakarta, p: 197-217
Soman, 2009, Diabetic Nephopathy, http://emedicine.medscape.com (31 Oktober 2010)
Sotillo RD, Hadey M, 2007, Nonmutagenic Antioxidant with Potential Antimicrobial Activity, J Food Sci, 63 (5): 907
Stevens A, Lowe JS, 2005, Human Histology, 3th ed, Philadelphia: Elsevier Saunders, pp: 300-294
Sudarmoko A, 2010, Tetap Tersenyum Melawan Diabetes, Yogyakarta : Atma Jaya Press, p: 40
Svilaas A, Sakhi A, Andersen L, et al, 2004, Intakes of antioxidants in coffee, wine, and vegetables are correlated with plasma caretenoids in humans, J Nutr, 134: 562-7
Szkudelski T, 2001, The mechanism of alloxan and streptozotocin action in b cells of the rat pancreas, Physiol Res, 50(6):537-46
Tjekyan RM, 2007, Risiko Penyakit Diabetes Mellitus Tipe 2 di Kalangan Peminum Kopi di Kotamadya Palembang Tahun 2006-2007, Makara, Kesehatan, Volume 11, No. 2: 54-60
Tukiran FB, 2009, Efek Ekstrak Etanolik Poliherbal “MERTOPACING” Terhadap Gambaran Histologik Ginjal Pada Tikus Diabetik Yang Diinduksi Streptozotocin, Yogyakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
Van Dam RM, Feskens, 2002, Coffee consumption and risk of type 2 diabetes mellitus, Lancet, 360: 1477-1478
Waspadji, Sarwono, 2007, Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme Terjadinya, Diagnosis, dan Strategi Pengelolaan. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1886-1888
Wang Z, Gleichmann H, 1998, GLUT2 in pancreatic islets: crucial target moleculein diabetes induced with multiple low doses of streptozotocin in mice, Diabetes, 47 (1): 50–6.
Winarsi H, 2009. Antioksidan Alami & Radikal Bebas, Yogyakarta: Kanisius, pp: 204-211
Yulianti T, 2010, Informasi Laboratorium No. 1/2010: Sex Hormone Binding Globulin.
http://prodia.meta-technology.net/ilmiah_detail.php?id=91&pagenum=1&lang=ina (25 April 2011)
Yusianto, 1999, Kopi : Pengolahan Mutu, Komposisi Kimia, Citarasa. Jember: Pusat Penelitian Kopi dan Kakao
