Bahan dan Metode 2. 1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini telah dilakukan di suatu pusat, (Departemen Internal Kedokteran, Divisi Endokrinologi dan Metabolisme, Medis Universitas Graz, Austria) secara acak, dosis ganda, double-blind, dua periode, percobaan silang dilakukan pada subyek dengan diabetes tipe 1 (trials.gov Clinical Nomor: NCT00964418). Sebelum inisiasi, percobaan itu diulas dan disetujui oleh Komite Etika Lokal Independen sesuai peraturan daerah. Percobaan itu dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan amandemennya yang berlaku pada awal percobaan. Subyek diberitahu tentang risiko dan manfaat dari percobaan dan bahwa mereka bisa menarik setiap saat untuk banyak alasan. Persetujuan diperoleh secara tertulis sebelum kegiatan yang bersangkutan , dan peneliti mempertahankan 2.2 Subyek
Probandus adalah laki-laki dan perempuan berusia 18-35 tahun termasuk (kelompok muda dewasa) atau usia ≥ 65 tahun (lansia Kelompok) dengan diabetes tipe 1 untuk ≥12 bulan, dan puasa dari C-peptida yang tingkatannya bawah 0,3 nmol / L. Kunci pendekatan kriteria lainnya untuk percobaan termasuk subyek yang telah diperlakukan dengan beberapa suntikan insulin setiap harinya (atau infus insulin SC secara terus menerus) untuk ≥12 bulan; Body Mass Index (BMI) termasuk dari 18,0-28,0 kg / m2; kebutuhan insulin basal setiap harinya ≥0.2 IU / kg / hari; total pengobatan insulin setiap hari dari <1,2 IU / kg / hari; dan tingkat hemoglobin glikosilat ≤10.0%.
Kriteria pengecualian untuk probandus penelitian termasuk mendonorkan darah atau plasma dalam satu bulan terakhir atau menyumbangkan >500 mL dalam waktu 3 bulan sebelum pemeriksaan; penggunaan sistemik [oral atau intravena (IV)] kortikosteroid, monoamine inhibitor oksidase, non-selektif beta-blocker, hormon pertumbuhan, vitamin non-rutin atau produk herbal; menggunakan hormon tiroid, jika penggunaan ini telah stabil selama 3 bulan sebelumnya; merokok atau penggunaan permen karet nikotin atau transdermal nikotin patch selama periode rawat inap; hipoglikemia berat yang berulang (lebih dari satu kejadian hipoglikemik yang parah selama 12 bulan terakhir); Ketidaksadaran probandus yang hipoglikemik sebagaimana dinilai oleh peneliti; dan diabetic ketoacidosis dirawat inap selama 6 bulan sebelumnya.
2.3 Intervensi dan Sampling Farmakokinetik
IDeg [tersedia dalam 3-mL Penfill cartridge (100 U / mL)] dan IGlar [tersedia dalam 3-mL cartridge (100 U / mL)] yang diberikan sehari sekali sekitar 8.00 melalui SC injeksi ke dalam lipatan kulit terangkat di permukaan anterior paha menggunakan jarum suntik dan spuit. Wilayah injeksi ini biasa digunakan untuk injeksi basal atau persiapan long acting insulin karena penyerapan lebih lambat dari bagian ini [7]. Dosis telah disiapkan oleh perawat peneliti tidak dinyatakan terlibat dalam percobaan, untuk mempertahankan penelitian. Selama masa pengobatan, kontrol tambahan glukosa darah tingkat dicapai dengan suntikan bolus insulin sebagian, yang diberikan dalam lipatan kulit pada dinding perut bagian bawah dan diawasi oleh peneliti setiap hari. Sebagai pedoman untuk melayani sebagai dasar untuk pengawasan dosis bolus insulin, rata-rata nilai harian pre-prandial glukosa plasma yang menjadi di bawah atau sama dengan 8,0 mmol / L (144 mg / dL). Yang terakhir suntikan sebagian insulin itu selambat-lambatnya 10 jam sebelum dosis pada setiap kunjungan.
Dosis awal dalam setiap periode pengobatan berlangsung masing-masing selama 2 kunjungan (Periode 1) dan kunjungan 9 (Periode 2). Selama 48-jam kunjungan di-rumah, satu dari tiga kali sehari dosis IDeg atau IGlar diberikan pada saat poin 0, 24 dan 48 jam. Subyek kemudian datang ke klinik setiap hari selama dua kunjungan rawat jalan lanjutan (Kunjungan 3 dan 4, dan Kunjungan 10 dan 11). Sampel darah untuk penilaian parameter farmakokinetik diambil sebelum dosis pertama, pada interval yang sering dalam 24 jam pertama setelah yang pertama dosis (pada interval 0,25-2 h) dan segera sebelum dosis berikutnya (Kunjungan 3 dan 4, dan Kunjungan 10 dan 11). Kunjungan dosis terakhir adalah kunjungan di rumah (Kunjungan 5 dan 12) selama sampel darah untuk farmakokinetik keadaan tunak penilaian diambil secara teratur, baik sebelum (di interval per jam dari 1 sampai 5 jam pra-dosis dan pada 15 menit pre-dosis) dan selama 48 jam setelah pemberian dosis (pada interval 0,5-10 jam). Sampel darah diambil untuk analisis glukosa plasma setiap 5-30 menit selama periode ini hingga 26 jam dosis dan pada 28, 38 dan 48 jam dosis. Subyek dipulangkan 48 jam setelah dosis terakhir, dan kembali pada 72, 96 dan 120 jam pasca-dosis (Kunjungan 6-8 dan Kunjungan 13-15) sampel darah untuk analisis farmakokinetik dan plasma glukosa. Kunjungan follow-up akhir (Kunjungan 16) dilakukan 7-21 hari setelah dosis kunjungan terakhir. Jumlah hari dosis itu dipilih untuk memastikan bahwa semua mata pelajaran mencapai steady state sebelum euglycemic clamp dilakukan.
2.4 Prosedur Euglycaemic Glucose Clamp
Efek farmakodinamik kondisi tunak IDeg yang dievaluasi menggunakan 26-h prosedur euglycemic clamp [Target glukosa darah 5,5 mmol / L, (100 mg / dL)], dimulai setelah dosis terakhir, selama kunjungan 5 (Periode 1) dan Visit 12 (Periode 2). Singkatnya, subyek berpuasa selama minimal 12 jam sebelum dosis dan awal 26-h clamp dan tetap berpuasa (dengan ad libitum air) dan dalam posisi telentang sampai prosedur clamp itu selesai. Sekitar 5 jam sebelum pemberian dosis penjepit 3-h periode berjalan-in dimulai, di mana subyek menerima infus IV variable insulin manusia (40 IU actrapid ?, 100 IU / mL di 99,6 mL saline) atau glukosa (10%; Braun Infusomat FM, Melsungen, Jerman) untuk memperoleh tingkat glukosa sasaran clamp dari
5.5 mmol / L (100 mg / dL). Target tingkat glukosa clamp dipertahankan selama 2-h pra-dosis periode clamp terkemuka sampai dengan waktu pemberian dosis terakhir. Ketika insulin IV
kemudian dimulai untuk mempertahankan level target clamp [5.5 mmol / L, (100 mg / dL)]. klem dipertahankan untuk 26 jam setelah dosis; Namun, prosedur clamp dihentikan
awal jika kadar glukosa plasma konsisten melebihi 11,1 mmol / L (200 mg / dL) tanpa glukosa apapun infus di sebelumnya 30 menit.
2.5 analisis data dan statistic
Objek utama dari uji coba adalah untuk mengidentifikasi efek farmakodinamik IDeg di keadaan tunak pada lansia dibandingkan dengan anak-anak dengan diabetes tipe I .objek kedua adalah dengan pengelompokan umur untuk menginvestigasi profil farmakokinetik dan farmakodinamik termasuk paparan farmakokinetik dari IDeg pada keadaan tunak, waktu untuk mencapai keadaan tunak dan keamaan dari IDeg. Titik akhir dari Farmakokinetik IDeg meliputi area bawah kurva konsentrasi-waktu serum IDeg selama interval satu dosis pada keadaan tunak, (AUCIDeg,s,SS) (s = 0– 24 h), konsentrasi maksimal IDeg serum pada keadaan tunak (Cmax,IDeg,SS) dan perbandingan antara AUCIDeg,0–12h,SS dan AUCIDeg,s,SS (AUCIDeg, 0–12h,SS/AUCIDeg,s,SS). titik akhir pertama farmakodinamik dari IDeg adalah area dibawah kurva tingkat infuse glukosa (GIR) selama interval satu dosis pada keadaan tunak (AUCGIR,s,SS) (s = 0–24 h). titik akhir kedua meliputi GIRmax,IDeg,SS, perbandingan anatara AUCGIR,0–12h,SS and AUCGIR,s,SS (AUCGIR,0–12h,SS/AUCGIR,s,SS), dan durasi pada aksi IDeg (waktu dari pemberian dosis hingga tingkat glukosa plasma meningkat dengan tingkat konsiten antara 8.3 mmol/L [150 mg/dL], selama prosedur mengikat glukosa)
Penilaian keamanan efek samping (AEs) melipuiti reaksi temppat injeksi local, variable keamanan laboratorium, pengujian fisik, tanda vital ECG dan kejadian hipoglikemik (didefinisikan sebagai “ditetapkan” ketika mereka tidak parah seperti yang didefiniskan oleh Asosiasi Diabetes Amerika atau kadar glukosa plasma yang telah diverifikasi kurang dari 3.1 mmol/L [56 mg/dL]).
Nilai rata-rata diperkirakan sedikitnya paling tepat, kecuali untuk tingkat rata-rata dari AUCIDeg,0–12h,SS/AUCIDeg,s,SS yang mana dihitung dan dijumlahkan menggunakan statistic deskriptif.
AUCIDeg,s,SS daerah bawah degludec insulin curva konsentrasi serum pada keadaan tunak, koefisien CV dari variasi, jarak Cl Cmax,IDeg,SS insulin degludec maksimum konsentrasi serum pada keadaan tunak.
AUCGIR , s , SS berasal dari profil GIR individu dan dihitung sebagai daerah di
bawah kurva GIR
halus menggunakan teknik trapesium linear pada poin interpolasi . GIRmax , IDeg ,
SS berasal dari kurva GIR halus.
Semua analisis dilakukan pada set analisis lengkap. Log-transformed dari nilai AUCGIR,s,SS, GIRmax,IDeg,SS, AUCIDeg,s,SS dan Cmax,IDeg,SSdianalisis menggunkan metode varians dengan kelompok umur (lansia/anak muda)
Nilai rata-rata diestimasikan sedikitnya rata-rata kotak, kecuali untuk tingkat rata-rata dari AUCGIR,0–12h,SS/AUCGIR,s,SS, Yang dimana dihitung dan dijumlahkan menggunakan statistik deskriptif.
AUCGIR,s,SS, daerah kurva dibawah tingkat infusi glukosa (GIR) pada keadaan tunak, koefisien CV dari variasi, interval kepercayaan Cl, GIRmax,-IDeg,SS, GIR maksimal pada keadaan tunak
