Tinjauan Kepustakaan
PROSEDUR DIAGNOSTIK DAN STAGING
KANKER PARU
OLEH:
Dr. RIRI ANDRI MUZASTI NIP: 197912242008122001
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
PROSEDUR DIAGNOSTIK DAN STAGING KANKER PARU
1. PENDAHULUAN
Data WHO menunjukkan bahwa kanker paru merupakan penyebab kematian utama pada kelompok kematian akibat keganasan, bukan hanya pada laki-laki tetapi juga pada perempuan, dengan mortalitas kira-kira 1,2 juta pertahun. Di Amerika Serikat pada tahun 2007, ditemukan 215,000 kasus baru dan 162,000 kematian akibat kanker paru sedangkan di Inggris prevalensi kejadiannya mencapai 40.000 /tahun. Di Indonesia kanker paru menduduki peringkat 4 kanker terbanyak, dimana sebagian besar mengenai pria (65%) dengan life time risk 1:13 dan pada perempuan 1:20.
1,2,3,4
4
Tulisan ini membahas prosedur diagnostik dalam rangka penentuan staging dan penatalaksanaan kanker paru khususnya pada jenis bukan sel kecil (NSCLC).
II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi 1,3,5
Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru sendiri (primer) atau penyebaran (metastasis) tumor dari organ lain. Definisi khusus untuk kanker paru primer yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus. Sedangkan kanker paru sekunder adalah kanker yang bermetastase ke paru-paru, sedangkan primernya berasal dari luar paru.
2.2. Etiologi 1,4,5,11,12,19
Penyebab yang pasti dari kanker paru belum diketahui, namun paparan atau inhalasi berkepanjangan suatu zat yang bersifat karsinogenik merupakan faktor penyebab utama disamping adanya faktor lain seperti kekebalan tubuh, genetik dan lain-lain.
a. Rokok
Dari beberapa kepustakaan telah dilaporkan bahwa 90% faktor resiko utama kanker paru sangat berhubungan dengan kebiasaan merokok. Lombard dan Doering telah melaporkan tingginya insiden kanker paru pada perokok yaitu 20 kali dibandingkan dengan yang tidak merokok.
b. Radioterapi
c. Faktor lain;
Zat karsinogen lain; seperti asbestos yang dapat menyebabkan mesetelioma, radiasi ion pada pekerja tambang uranium, radon, arsen, kromium, nikel dll.
Fibrosis paru; beberapa penelitian menunjukkan resiko kanker paru meningkat 7 kali pada pasien fibrosis paru.
Infeksi HIV; insiden kanker paru meningkat pada pasien yang terinfeksi HIV.
Faktor genetik;
Diet; beberapa penelitian melaporkan bahwa rendahnya konsumsi betakarotene, selenium dan vitamin A menyebabkan tingginya resiko terkena kanker paru.
2.3. Klasifikasi
Untuk menentukan jenis histologi, lebih rinci dipakai klasifikasi menurut WHO tahun 1999 (tabel 1), tetapi untuk kebutuhan klinis cukup hanya atas 4 kelompok besar yaitu; skuamosa atau epidermoid, adenokarsinoma, karsinoma sel besar (large cell carcinoma) dan karsinoma sel kecil (small cell carcinoma).1,4,5
Tabel 1. Klasifikasi tumor paru secara histopatologi menurut WHO 19991,5
Squamous cell carcinoma
Variants: papillary, clear cell, small cell, basaloid Small cell carcinoma
Variant: combined small cell carcinoma Adenocarcinoma
Acinar Papillary
Bronchioloalveolar carcinoma
Non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte type) Mucinous (Goblet cell type)
Mixed mucinous and non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte/goblet cell type) or indeterminate
Solid adenocarcinoma with mucin formation Mixed
Variants: well-differentiated fetal adenocarcinoma, mucinous ("colloid"), signet ring, clear cell, mucinous cystadenocarcinoma
Large cell carcinoma
Variants: large cell neuroendocrine carcinoma, combined large cell neuroendocrine carcinoma, basaloid carcinoma, lymphoepithelioma-like carcinoma, clear cell carcinoma, large cell carcinoma with rhaboid phenotype
Adenosquamous carcinoma
Carcinomas with spindle and/or giant cells
Carcinomas of salivary gland type Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cystic carcinoma Others
Unclassified carcinoma
The International System for Staging Lung Cancer membagi kanker paru berdasarkan perjalanan alami penyakit dan respon terhadap terapi, yaitu: 4,6,20
1. Kanker paru jenis karsinoma sel kecil (SCLC) merupakan 20% dari seluruh kanker paru, bersifat lebih agresif tetapi sangat responsif dengan pengobatan meskipun lebih sering berulang dan menjadi refrakter dengan pengobatan.
2.
Kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (NSCLC) yang terbanyak yaitu sekitar 80% dari kanker paru-paru.
2.4. Prosedur diagnostik
Anamnesa yang lengkap dan pemeriksaan fisik yang teliti, merupakan kunci terhadap diagnosis yang tepat, sedangkan pemeriksaan penunjang dibutuhkan untuk menentukan lokasi tumor primer dan metastasis, guna penentuan staging penyakit. Algoritma penegakan diagnosis kanker paru terutama tipe NSCLC terlihat pada gambar 1.4,14
2.4.1. Gambaran Klinis
Pada fase awal kebanyakan kanker paru tidak menunjukkan gejala dan tanda. Tidak heran jika penderita kanker paru terdiagnosa setelah tingkatan penyakitnya
lanjut. Gejala-gejala dapat bersifat: 1,4,7,11,14,15 a.Lokal (tumor tumbuh setempat):
o Batuk, dialami 50-75% kasus terutama pada karsinoma sel squuamosa dan
sel kecil karena kecendrungan melibatkan jalan napas sentral.
o Wheezing, stridor
o Kavitas
o Atelektase
b.Invasi lokal:
-Nyeri dada, terjadi pada 20% kasus -Dispnea karena efusi pleura, terjadi pada 20% kasus -Tamponade atau aritmia karena invasi ke perikardium
-Sindroma vena cava superior , lebih sering pada SCLC dibanding NSCLC -Sindroma pancoast karena invasi pada pleksus brakialis, lebih sering pada
NSCLC dibanding SCLC -Sindroma horner
c. Sindroma paraneoplastik; terdapat pada 10% kanker paru dengan gejala terlihat pada tabel 2.
d. Gejala penyakit metastase: terlihat pada tabel 3.
Tabel 3. Gejala penyakit metastase2
2.4.2. Gambaran Radiologis4
a. Foto thorak
Merupakan pemeriksaan awal sederhana yang dapat mendeteksi adanya kanker paru. Studi dari Mayo Clinic USA, menemukan 61% tumor paru terdeteksi dalam pemeriksaan rutin dengan foto thorak biasa, sedangkan pemeriksaan sitologi sputum hanya bias mendeteksi 19%.
Pada kanker paru, pemeriksaan foto thorak ulang diperlukan juga untuk menilai doubling time-nya. Dilaporkan bahwa, kebanyakan kanker paru mempunyai doubling time antara 37-465 hari. Bila doubling time >18 bulan, berarti tumornya benigna. Tanda-tanda tumor benigna lainnya adalah lesi berbentuk bulat konsentris, solid dan adanya kalsifikasi yang tegas.
b. Computed Tomography (CT) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Pemeriksaan CT Scan thorak lebih sensitif daripada pemeriksaan foto thorak biasa, karena bisa mendeteksi kelainan atau nodul dengan diameter minimal 3mm, walaupun positif palsu untuk kelainan sebesar itu mencapai 25-60%. Pemeriksaan MRI tidak rutin dikerjakan karena tidak lebih superior dibandingkan CT Scan thorak. Pemeriksaan ini hanya terbatas untuk menilai kelainan tumor yang menginvasi kedalam vertebra, medulla spinal, mediastinum, disamping biayanya cukup mahal.
2.4.3. Pemeriksaan Sitologi 4
2.4.4. Pemeriksaan Histopatologi
Pemeriksaan histopatologi merupakan standar emas diagnosis kanker paru. Untuk mendapatkan spesimennya dapat dengan cara biopsi, melalui:
a. Bronkoskopi
Hasil positif dengan bronkoskopi ini dapat mencapai 95% untuk tumor yang letaknya sentral dan 70-80% untuk tumor yang letaknya perifer.
b. Trans Torakal Biopsi (TTB)
Biopsi dengan TTB terutama untuk lesi yang letaknya perifer dengan ukuran < 2cm sensitivitasnya mencapi 90-95%.
2.4.5. Pemeriksaan serologi/tumor marker
Sampai saat ini belum ada pemeriksaan serologi penanda tumor untuk diagnostik kanker paru yang spesifisitasnya tinggi. 14
2.5. Staging
Staging yang benar sangat penting untuk pilihan terapi dan prognosis kanker paru. Oleh karena itu sedikitnya diperlukan pemeriksaan CT scan thorak, USG abdomen (atau CT scan abdomen), CT scan otak dan bone scanning.
Pada tahun 1973, The International System for Staging Lung Cancer membuat sistem staging yang disetujui oleh The American Joint Committee on Canceer (AJCC) dan The Union Internationale Controle Cancer (UICC) dan telah direvisi tahun 1986, 1997, 2002 dan terakhir 2007.4,8
Sistem ini membagi kanker paru menjadi 2 tipe yaitu NSCLC dan SCLC. Staging
NSCLC dibagi berdasarkan sistem TNM yaitu tumor primer (T), nodus regional (N) atau metastase jauh (M). Kombinasi T, N dan M menentukan staging penyakit secara keseluruhan (tabel 4).3,4,6,7,8,10,13,15,18
TABEL 4. Definisi sistem staging T, N dan M pada kanker paru menurut AJCC (edisi ke-6, 2002)8
Primary tumor (T)
T1 - Tumor <3 cm diameter without invasion more proximal than lobar bronchus T2 - Tumor >3 cm diameter OR Tumor of any size with any of the following: Invades visceral pleura
Atelectasis of less than entire lung Proximal extent at least 2 cm from carina
T3 - Tumor of any size with any of the following: Invasion of chest wall
Involvement of diaphragm, mediastinal pleura, or pericardium Atelectasis involving entire lung
Proximal extent within 2 cm of carina
Invasion of heart or great vessels Invasion of trachea or esophagus Invasion of vertebral body or carina
Presence of malignant pleural or pericardial effusion
Satellite tumor nodule(s) within same lobe as primary tumor Regional lymph nodes (N)
N0 - No regional node involvement
N1 - Metastasis to ipsilateral hilar and/or ipsilateral peribronchial nodes N2 - Metastasis to ipsilateral mediastinal and/or subcarinal nodes
N3 - Metastasis to contralateral mediastinal or hilar nodes OR ipsilateral or contralateral scalene or supraclavicular nodes
Distant metastasis (M) M0 - Distant metastasis absent
M1 - Distant metastasis present (includes metastatic tumor nodules in a different lobe from the primary tumor)
Stage groupings of TNM subsets
Stage IA: T1 N0 M0
Tumor derajat I terbatas pada paru dan pleura visceral tanpa nodus dan metastase jauh (Gambar 2). Jika tumor tidak melibatkan bronkus utama, berarti tumor berada >2cm di belakang karina trakea. Derajat I dibagi atas A dan B tergantung apakah tumor T1 atau T2.
Tumor derajat IIA (T1N1M0) sama dengan IA tetapi telah menyebar secara langsung pada nodus ipsilateral peribronkial, hilar dan atau intrapulmonal. Tumor derajat IIB dapat sama dengan derajat IB tetapi dengan penyebaran nodus ipsilateral hilar atau tumor T3 dimana terjadi invasi pada dinding dada, diafragma, pleura parietal atau visceral tanpa metastase nodus atau jauh.
Gambar 2. Staging kanker paru berdasarkan TNM18,22
Oleh karena beberapa penelitian menemukan bahwa sistem staging TNM edisi ke-6 ini tidak optimal menentukan prognosa maka diajukanlah revisinya yaitu sistem staging TNM edisi ke-7 (tabel 5).3,13
Tabel 5. Sistem staging TNM edisi ke-78 Primary tumor (T)
T1 - Tumor 3 cm diameter, surrounded by lung or visceral pleura, without invasion more proximal than lobar bronchus
T1a - Tumor 2 cm in diameter T1b - Tumor >2 cm in diameter
Involves main bronchus, 2 cm distal to carina Invades visceral pleura
Associated with atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region but does not involve the entire lung
T2a - Tumor 5 cm T2b - Tumor >5 cm
T3 - Tumor >7 cm or any of the following:
Directly invades any of the following: chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal pericardium, main bronchus <2 cm from carina (without involvement of carina)
Atelectasis or obstructive pneumonitis of the entire lung Separate tumor nodules in the same lobe
T4 - Tumor of any size that invades the mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina, or with separate tumor nodules in a different ipsilateral lobe
Regional lymph nodes (N)
N0 - No regional lymph node metastases
N1 - Metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension
N2 - Metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s)
N3 - Metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or contralateral scalene, or supraclavicular lymph node(s).
Distant metastasis (M) M0 - No distant metastasis M1 - Distant metastasis
M1a - Separate tumor nodule(s) in a contralateral lobe; tumor with pleural nodules or malignant pleural or pericardial effusion
Perubahan yang diajukan terutama pada klasifikasi efusi pleura maligna dan nodul satelit. Selain itu dirobah juga ukuran cut-off dan subdivisi dari T1 (menjadi T1a dan T1b), T2 (menjadi T2a dan T2b), dan M1 (menjadi M1a dan M1b) (tabel 6).8,13
Tabel 6. Perubahan pada sistem staging TNM edisi ke-7.8
Primary tumor (T):
T1 lesions are divided based upon size into T1a (2 cm) and T1b (>2 cm but less than 3 cm)
T2 lesions are divided into T2a (5 cm) and T2b (>5 cm but 7 cm) T2 tumors >7 cm are reclassified as T3
T4 tumors with satellite nodules in the same lobe as the primary tumor are reclassified as T3
Additional nodules in a different lobe of same lung are reclassified as T4 rather than M1 Malignant pleural or pericardial effusions or pleural nodules are now classified as
metastasis (M1a) rather than T4 Regional nodes (N):
No changes Metastasis (M):
Subdivided into M1a (malignant pleural or pericardial effusion, pleural nodules, nodules in contralateral lung) and M1b (distant metastasis)
Stage grouping:
T2aN1M0 lesions are classified as IIA, rather than IIB T2bN0M0 lesions are classified as IIA, rather than IB
T3 (>7 cm), N0M0 lesions are classified as IIB, rather than IB T3 (>7 cm), N1M0 lesions are classified as IIIA, rather than IIB
T3N0M0 (nodules in same lobe) lesions are classified as IIB, rather than IIIB T3N1M0 or T3N2M0 (nodules in same lobe) are classified as IIIA, rather than IIIB T4M0 (ipsilateral lung nodules) lesions are classified as IIIA (if N0 or N1) and IIIB (if N2 or N3), rather than stage IV
T4M0 (direct extension) lesions are classified as IIIA (if N0 or N1), rather than IIIB Malignant pleural effusions (M1a) are classified as IV, rather than IIIB
Sistem staging yang diperkenalkan Veterans' Affairs Lung Study Group
(VALSG) membagi SCLC atas:2,6,15 a. Limited-stage disease (25-30%); terbatas pada satu hemitorak tetapi dapat terlibat
nodus supraklavikula dan mediastinum kontralateral b. Extensive-stage disease (70-75%); tumor telah meluas diluar hemitorak
2.6. Penatalaksanaan
Tabel 7. Terapi NSCLC berdasarkan staging
Reseksi bedah bermanfaat pada kanker paru derajat IA,IB, IIA dan IIB. Sedangkan pada derajat IIIA, IIIB dan IV hampir tidak pernah dilakukan tindakan operasi. Namun penelitian terbaru membuktikan tindakan operasi dapat dilakukan bersama-sama dengan kemoterapi dan radioterapi neoajuvan pada kanker paru derajat IIIA.3,17,18
Pemilihan obat.
Kebanyakan obat sitostatik mempunyai aktivitas cukup baik pada NSCLC dengan tingkat respon antara 15-33%. Kombinasi beberapa sitostatik telah banyak diteliti untuk meningkatkan respon pengobatan mengingat penggunaan obat tunggal tidak mencapai remisi komplit. Beberapa obat yang digunakan pada pengobatan kanker paru terlihat pada tabel 8.
Tabel 8. Obat-obat yang digunakan pada pengobatan kanker paru
2.7. Prognosa
sedangkan pada derajat II berkisar 30-50%. Angka harapan hidup pada derajat III A dan III B yang umumnya mendapat terapi kombinasi kemoterapi dan radioterapi, hanya 17% dan 5%, sedangkan pada derajat IV hampir 100% tidak pernah bertahan dalam 5 tahun meski telah mendapat kemoterapi dan terapi suportif.15,18
Tanpa pengobatan, harapan hidup pada extensive-stage disease SCLC yaitu 6-12 minggu dan 3-6 bulan pada limited-stage disease SCLC. Namun dengan pengobatan modern angka median survival time untuk limited-stage disease SCLC adalah 18 bulan dan untuk extensive-stage disease SCLC adalah 10 bulan dengan harapan 5 tahun 10-20% dan <5%.4,16
Di Indonesia, kanker paru menjadi penyebab kematian utama kaum pria dan lebih dari 70 % kasus kanker itu baru terdiagnosis pada stadium lanjut (stadium IIIb atau IV) sehingga hanya 5 % penderita yang bisa bertahan hidup hingga 5 tahun setelah dinyatakan positif.9
Tabel 9. Prognosa NSCLC dan SCLC
III. KESIMPULAN
Kanker paru primer yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus. Penyebab pastinya belum diketahui, namun paparan atau inhalasi berkepanjangan pada zat karsinogenik merupakan faktor penyebab utama disamping adanya faktor lain seperti kekebalan tubuh, genetik dll.
Penentuan jenis histologi secara rinci dipakai klasifikasi menurut WHO tahun 1999, namun untuk kepentingan terapi dan prognosa dibagi atas kanker paru jenis karsinoma sel kecil (SCLC) dan kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (NSCLC).
untuk menentukan lokasi tumor primer dan metastasis, guna penentuan staging penyakit.
KEPUSTAKAAN
1. David E.M. Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of lung cancer
2. Anthony E. Pathobiology and staging of small cell carcinoma of the lung
3. David E Midthun . Overview of the initial evaluation, treatment and prognosis of lung cancer
4. Zulkifli Amin. Kanker Paru. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-4; Jilid II. Pusat Penerbitan FK-UI. Jakarta.2006;246:1015-20
5. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Kanker Paru (Kanker Paru jenis Karsinoma Bukan Sel Kecil); Pedoman Diagnosis & Penatalaksanaan di Indonesia. Balai penerbit FK UI. Jakarta. 2001;10-34
6. Zelena A.A. Staging of Lung Cancer. Lung Cancer. Cambridge University Press. New York.2007;5:57-77
7. Karl W Thomas. Diagnosis and staging of non-small cell lung cancer 8. Karl W T. TNM staging system for non-small cell lung cancer
9. Anwar Yusuf. Pulmonologi Klinik. Balai penerbit FK UI. Jakarta. 1992:223-6 10.Audreesh B, Raghu T. Diseases of the Mediastinum. The Washington Manual
Pulmonary Medicine Subspecialty Consult. Lippincott Williams & Wilkins. USA. 2006;30:234
11.Robert L.K. Lung Cancer. Current Diagnosis & Treatment in Pulmonary Medicine. McGraw-Hill Int. USA.2003;41:424-9
12.David M Mannino. Cigarette smoking and other risk factors for lung cancer 13.Goldstraw, P, Crowley, J, Chansky, K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging
Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2:706.
14.Xi, L, Coello, MC, Litle, VR, et al. A combination of molecular markers accurately detects lymph node metastasis in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 2006; 12:2484.
15.John E.B. Lung Cancer: Clinical Presentation, Diagnosis, Staging and Prognosis. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. Edisi ke-6. Lippincott Williams & Wilkins. USA. 2005;102:580-3
16.John E.B. Lung Cancer: Treatment. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. Edisi ke-6. Lippincott Williams & Wilkins. USA. 2005;104:592-3 17.Harvey I. Pass. Lung Cancer Staging Techniques and Induction Therapy: Maybe
Timing Is Everything. Journal of Clinical Oncology.2008;26(20): 3306-7
18.Gerard A. The Noninvasive Staging of Non-small Cell Lung Cancer;The Guidelines. CHEST 2003; 123:147S–156S
19.Schwartz AG. Lung cancer: family history matters. Chest 2006; 130:936-7 20.Wah K.L, Neil W. Lung cancer: Future directions. Respirology. 2007;12:471-7 21.Cooper S, Spiro SG. Small cell lung cancer: treatment review. Respirology
2006;11:241-8
