PROFIL EKSPRESI Ki-67 PADA
BERBAGAI STADIUM KANKER PAYUDARA DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
T E S I S
OLEH :
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER DOKTER SPESIALIS ILMU BEDAH DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
PROFIL EKSPRESI Ki-67 PADA
BERBAGAI STADIUM KANKER PAYUDARA DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
T E S I S
OLEH :
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP NO. CHS : 20804
Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Akhir Program Pendidikan Magister Dokter Spesialis Ilmu Bedah
Departemen Ilmu Bedah
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, 2014
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER DOKTER SPESIALIS ILMU BEDAH DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker Payudara Di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Nama PPDS : Melvin Pascamotan Togatorop
NIM : 087102009
Nomor CHS : 20804
Program Studi : Kedokteran / Ilmu Bedah Kategori : Bedah Onkologi
Hari / Tanggal : Senin / 14 Juli 2014
TESIS INI TELAH DIPERIKSA DAN DISETUJUI OLEH :
Pembimbing I, Pembimbing II,
Dr. Kamal Basri Siregar, Sp. B (K) Onk. Dr. Suyatno, Sp. B (K) Onk. NIP. 19601213 198901 1 001 NIP. 19680608 199903 1 010
Ketua Departemen Ketua Program Studi
Ilmu Bedah FK. USU Medan, Ilmu Bedah FK. USU Medan,
SURAT KETERANGAN
Sudah diperiksa Tesis,
Judul Tesis : Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker Payudara Di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Nama Peneliti : Melvin Pascamotan Togatorop
NIM : 087102009
Nomor CHS : 20804
Program Studi : Kedokteran / Ilmu Bedah Kategori : Bedah Onkologi
Medan, Juli 2014 Konsultan Patologi Anatomi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
SURAT KETERANGAN
Sudah diperiksa Tesis,
Judul Tesis : Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker Payudara Di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Nama Peneliti : Melvin Pascamotan Togatorop
NIM : 087102009
Nomor CHS : 20804
Program Studi : Kedokteran / Ilmu Bedah Kategori : Bedah Onkologi
Medan, Juli 2014
Konsultan Metodologi Penelitian Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PERNYATAAN
PROFIL EKSPRESI Ki-67 PADA
BERBAGAI STADIUM KANKER PAYUDARA DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis mengacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, Juli 2014
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa penulis panjatkan, karena berkat segala rahmat dan karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penulisan tesis penelitian Magister ini yang berjudul ”PROFIL EKSPRESI Ki-67 PADA BERBAGAI STADIUM KANKER PAYUDARA DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK
MEDAN”. Tesis penelitian Magister ini merupakan salah satu persyaratan tugas akhir untuk memperoleh keahlian dalam bidang Ilmu Bedah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Dengan selesainya penulisan tesis penelitian Magister ini, perkenankanlah penulis untuk menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:
Kedua orang tua, ayahanda DR. Ir. M. H. Togatorop, Msc, APU. dan ibunda E. T. R. Sianturi, SPd. Mertua, ayahanda M. Nainggolan, SH. dan ibunda, N. Simanjuntak, terima kasih yang sedalam-dalamnya dan setulus-tulusnya, yang telah membesarkan dan mendidik penulis sejak kecil dengan penuh kesabaran, kasih sayang dan perhatian, dengan diiringi doa dan dorongan yang tiada hentinya sepanjang waktu, memberikan contoh yang sangat berharga dalam menghargai dan menjalani kehidupan.
Terima kasih yang tak terkira kepada istriku tercinta dr. R. I. M. P. Nainggolan atas segala pengorbanan, pengertian, dukungan semangat, kesabaran dan kesetiaan dalam segala suka duka mendampingi penulis selama menjalani masa pendidikan yang panjang ini.
Kepada kakak, abang, adik, para keponakan, seluruh keluarga besar dan temanku, penulis mengucapkan terima kasih atas pengertian dan dukungan yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan ini.
Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Dokter Spesialis Ilmu Bedah di lingkungan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Program Studi Ilmu Bedah, dr. Asrul S. Sp.B-KBD., yang telah bersedia menerima, mendidik dan membimbing penulis dengan penuh kesabaran selama penulis menjalani pendidikan.
Kepada dr. Kamal Basri Siregar Sp.B (K) Onk. dan dr. Suyatno Sp.B (K) Onk. selaku pembimbing penulisan tesis Magister, terima kasih yang sedalam-dalamnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya yang dapat penulis sampaikan, yang telah membimbing, mendidik, membuka wawasan penulis, senantiasa memberikan dorongan dan motivasi yang tiada hentinya dengan penuh bijaksana dan tulus ikhlas disepanjang waktu sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.
Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada guru-guru saya : Prof. dr. Bachtiar Surya SpB-KBD (K), Prof. dr. Abd. Gofar Sastrodiningrat Sp.BS (K), Prof. dr. Iskandar Japardi Sp.BS (K), Prof. dr. Adril A. Hakim Sp.S, Sp.BS (K), Prof. dr. Nazar Moesbar Sp.B, Sp.OT, Prof. dr. Hafas Hanafiah Sp.B, Sp.OT, (Alm.) Prof. dr. Usul Sinaga Sp.B, (Alm.) Prof. dr. Buchari Kasim Sp.BP, dr. Asmui Yosodihardjo Sp.B, Sp.BA, dr. Syahbuddin Harahap Sp.B, DR. dr. Humala Hutagalung Sp.B (K) Onk., dr. Gerhard Panjaitan Sp.B (K) Onk, dr. Harry Soejatmiko Sp.B, Sp.BTKV, dr. Syah M. Warli Sp.U, dr. Mahyono Sp.B, Sp.BA, dr. Frank B. Buchari, Sp.BP. dan seluruh guru-guru bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, di lingkungan RSUP H. Adam Malik, RSU Pirngadi Medan dan di semua tempat yang telah mengajarkan keterampilan bedah pada diri penulis. Semua telah tanpa pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti program pendidikan ini.
Kepada Prof. dr. Aznan Lelo, PhD., Sp.FK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing Statistik dan Metodologi Penelitian dari tesis penelitian Magister ini.
Kepada dr. Jamaluddin, Sp. PA, serta pegawai Laboratorium Patologi Anatomi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah membimbing, membuka wawasan dan meluangkan waktu, tenaga dan pikirannya dalam membantu menyelesaikan tesis penelitian Magister ini.
Para pegawai dilingkungan Departemen Ilmu Bedah FK USU, dan para tenaga kesehatan yang berbaur dalam berbagi pekerjaan memberikan pelayanan Bedah di RSUP H. Adam Malik Medan, RSU Pirngadi Medan, dan di semua tempat yang pernah bersama penulis selama penulis menimba ilmu.
Permohonan maaf yang sebesar-besarnya penulis sampaikan atas segala kesalahan baik dalam ucapan maupun perbuatan selama penulis menjalani masa pendidikan.
Akhir kata hanya Tuhan Yang Maha Esa yang dapat membalas segala kebaikan. Semoga semua ilmu yang penulis peroleh selama pendidikan Magister Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Bedah ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua. Terima kasih.
Medan, Juli 2014 Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN ... i
SURAT KETERANGAN ( Konsultan Patologi Anatomi ) ... ii
SURAT KETERANGAN ( Konsultan Metodologi Penelitian) ... iii
3.7.3. Tahap Pelaksanaan ... 19
3.8. Identifikasi Variabel ... 19
3.9. Definisi Operasional ... 19
3.10. Kerangka Alur Penelitian ... 21
3.11. Kerangka Teori ... 22
3.12. Rencana Pengolahan dan Analisa Data ... 22
BAB 4. HASIL PENELITIAN ... 23
4.1. Karateristik Subjek ... 23
4.2. Distribusi Berdasarkan Data Subyek Penelitian ... 28
BAB 5. PEMBAHASAN ... 31
BAB 6 SIMPULAN DAN SARAN ... 33
6.1. Simpulan ... 33
6.2. Saran ... 33
DAFTAR PUSTAKA ... 34
LAMPIRAN ... 36
Lampiran 1 Susunan Penelitian ... 36
Lampiran 2 Status Pasien Kanker Payudara ... 37
Lampiran 3 Anggaran Penelitian ... 39
Lampiran 4 Jadwal Penelitian ... 40
DIAGRAM
2.1 Situasi Penyakit Kanker di Indonesia Tahun 2004 – 2006 ( Sumber : SIRS 2007, Dit Jen Yan Medik, Dep Kes. ... 4 2.2 Karakteristik penderita kanker payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan
2010-2012 (Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan) ... 5 2.3 Karakteristik penderita kanker payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2010
(Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan) ... 6 2.4 Karakteristik penderita kanker payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2011
(Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan) ... 6 2.5 Karakteristik penderita kanker payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2012
GAMBAR
2.1 Anatomi Payudara ... 7
2.2 Siklus Ki-67 ... 13
2.3 Proliferasi Sel ... 13
2.4 Profil Imunohistokimia Ki-67 ... 20
4.1.1 Distribusi Frekuensi Klasifikasi Status Menstruasi Responden ... 25
4.1.2 Distribusi Frekuensi Klasifikasi TNM Responden untuk Parameter T (Tumor) .. 25
4.1.3 Distribusi Frekuensi Klasifikasi TNM Responden untuk Parameter N (Nodul) .. 26
4.1.4 Distribusi Frekuensi Klasifikasi TNM Responden untuk Parameter M (Metastasis) ... 26
4.1.5 Distribusi Frekuensi Stadium Kanker Payudara ... 27
4.1.6 Gambaran Histopatologi Konvensional Kanker Payudara ( Pembesaran 40 x) ... 28
4.2.1 Ki-67 Over Ekspresi ( Pembesaran 40 x ) ... 28
4.2.2 Ki-67 Low Ekspresi ( Pembesaran 40 x ) ... 29
TABEL
Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker
Payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP1, KAMAL BASRI SIREGAR2, SUYATNO2
1
PPDS Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ; 2
Bagian Divisi Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Latar Belakang : Di Indonesia, sampai dengan tahun 2012 dengan suspek kanker payudara sebanyak 1.289 orang (Depkes, 2013). Di Bagian Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan jumlah kasus keganasan pada payudara yang tercatat dalam kurun waktu tahun 2008-2011 adalah sebanyak 1.581 kasus. Adapun pasien kanker payudara yang datang ke rumah sakit selalu dalam kondisi stadium lanjut. Yang banyak diantaranya sudah menjalani pengobatan tradisional diluar pengobatan medis. Dengan menggunakan marker index proliferatif seperti Ki-67 pada kanker payudara dapat dibuat prediksi progresifitasnya dan pada kanker payudara dapat dibuat suatu prediktif terapi dan prognostik. Dimana Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al. pada awal tahun 1980.
Objektif : Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui profil ekspresi Ki-67 pada berbagai stadium kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan. Metode : Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian deskriptif yang dilakukan pada 40 orang pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara pada berbagai stadium yang datang ke poloklinik Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan selama tahun 2011 - 2013. Dikumpulkan block parafine dari sampel kanker payudara pada berbagai stadium kemudian diperiksakan imunohistokimia protein Ki-67.
parameter stadium terbanyak adalah stadium III B sebanyak 16 orang (40%), stadium III A sebanyak 9 orang (22,5%), stadium II A sebanyak 8 orang (20%), stadium IV 5 orang (12,5%), dan stadium II B 2 orang (5%).
Kesimpulan : Diperoleh kesimpulan penelitian dengan stadium terbanyak adalah stadium III B sebanyak 16 orang (40%), kemudian dengan over-expression terhadap protein Ki-67 sebanyak 28 orang (70%) dan low-expression terhadap protein Ki-67 sebanyak 12 orang (30%) pada kanker payudara.
Ki-67 Expression Profiles In Different Stage Breast Cancer
in Haji Adam Malik Hospital
Medan
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP1, KAMAL BASRI SIREGAR2, SUYATNO2
1
Surgery Residence Medical Faculty University of Sumatera Utara; 2
Division Of Surgical Oncology Medical Faculty Unviversity of Sumatera Utara, Haji Adam Malik Hospital Medan
Background: In Indonesia, up to 2012 with suspected breast cancer as many as 1,289 cases (Dep Kes, 2013). In Division of Surgical Oncology Haji Adam Malik Hospital Medan, number of cases malignancy of the breast recorded in the period 2008-2011 are 1,581 cases. Breast cancer patients who came to the hospital is always in an advanced stage. Many of them are already undergoing medical treatment outside of traditional medicine. By using such a proliferative index marker Ki-67 in breast cancer, progression prediction, treatment and prognostic disease can be made. Where Ki-67 is a non-histone proteins found in the cell nucleus that is associated with cell proliferation, was found by Gerdes et al. in the early 1980s. Objective: The aim of this study was to determine the expression profile of Ki-67 in various stages of breast cancer in Haji Adam Malik Hospital Medan
Methods: This study used a descriptive research design conducted in 40 patients who were diagnosed with breast cancer at different stages of Surgical Oncology outpatient treatment to Haji Adam Malik Hospital Medan during the year 2011 – 2013. With collected parafine block of samples at various stages of breast cancer then examined Ki-67
Results: Of the 40 samples studied, the results based on the TNM staging system, the parameter T (tumor) that is most commonly found in T4b were 17 (42.5%), T3 as 11 people (27.5%) and T2 as 8 people (20%). In the parameter N (nodules) that most commonly found in the N1 as 20 people (50%), N2 as 10 people (25%), N0 as 9 people (22.5%) and N3 as 1 people (2.5%) . On the parameters M (metastasis) most commonly found in M0 as many as 35 people (87.5%) and M1 as many as 5 people (12.5%). Grading on the parameters, there are 9 people with grade I (22.5%), 29 with grade II (72.5%), and 2 with grade III (5%). At the highest stage parameters are stage III B and as many as 16 people (40%), stage III A by 9 people (22.5%), stage II A of 8 people (20%), stage IV 5 people (12.5%) , and stage II B 2 (5%).
Conclusion: conclusions obtained with the most stage was stage III B
as16 people (40%), then the over-expression of Ki-67 protein were 28 people (70%) and low-expression of Ki-67 protein by 12 people (30%) in breast cancer.
Profil Ekspresi Ki-67 Pada Berbagai Stadium Kanker
Payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP1, KAMAL BASRI SIREGAR2, SUYATNO2
1
PPDS Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ; 2
Bagian Divisi Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Latar Belakang : Di Indonesia, sampai dengan tahun 2012 dengan suspek kanker payudara sebanyak 1.289 orang (Depkes, 2013). Di Bagian Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan jumlah kasus keganasan pada payudara yang tercatat dalam kurun waktu tahun 2008-2011 adalah sebanyak 1.581 kasus. Adapun pasien kanker payudara yang datang ke rumah sakit selalu dalam kondisi stadium lanjut. Yang banyak diantaranya sudah menjalani pengobatan tradisional diluar pengobatan medis. Dengan menggunakan marker index proliferatif seperti Ki-67 pada kanker payudara dapat dibuat prediksi progresifitasnya dan pada kanker payudara dapat dibuat suatu prediktif terapi dan prognostik. Dimana Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al. pada awal tahun 1980.
Objektif : Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui profil ekspresi Ki-67 pada berbagai stadium kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan. Metode : Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian deskriptif yang dilakukan pada 40 orang pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara pada berbagai stadium yang datang ke poloklinik Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan selama tahun 2011 - 2013. Dikumpulkan block parafine dari sampel kanker payudara pada berbagai stadium kemudian diperiksakan imunohistokimia protein Ki-67.
parameter stadium terbanyak adalah stadium III B sebanyak 16 orang (40%), stadium III A sebanyak 9 orang (22,5%), stadium II A sebanyak 8 orang (20%), stadium IV 5 orang (12,5%), dan stadium II B 2 orang (5%).
Kesimpulan : Diperoleh kesimpulan penelitian dengan stadium terbanyak adalah stadium III B sebanyak 16 orang (40%), kemudian dengan over-expression terhadap protein Ki-67 sebanyak 28 orang (70%) dan low-expression terhadap protein Ki-67 sebanyak 12 orang (30%) pada kanker payudara.
Ki-67 Expression Profiles In Different Stage Breast Cancer
in Haji Adam Malik Hospital
Medan
MELVIN PASCAMOTAN TOGATOROP1, KAMAL BASRI SIREGAR2, SUYATNO2
1
Surgery Residence Medical Faculty University of Sumatera Utara; 2
Division Of Surgical Oncology Medical Faculty Unviversity of Sumatera Utara, Haji Adam Malik Hospital Medan
Background: In Indonesia, up to 2012 with suspected breast cancer as many as 1,289 cases (Dep Kes, 2013). In Division of Surgical Oncology Haji Adam Malik Hospital Medan, number of cases malignancy of the breast recorded in the period 2008-2011 are 1,581 cases. Breast cancer patients who came to the hospital is always in an advanced stage. Many of them are already undergoing medical treatment outside of traditional medicine. By using such a proliferative index marker Ki-67 in breast cancer, progression prediction, treatment and prognostic disease can be made. Where Ki-67 is a non-histone proteins found in the cell nucleus that is associated with cell proliferation, was found by Gerdes et al. in the early 1980s. Objective: The aim of this study was to determine the expression profile of Ki-67 in various stages of breast cancer in Haji Adam Malik Hospital Medan
Methods: This study used a descriptive research design conducted in 40 patients who were diagnosed with breast cancer at different stages of Surgical Oncology outpatient treatment to Haji Adam Malik Hospital Medan during the year 2011 – 2013. With collected parafine block of samples at various stages of breast cancer then examined Ki-67
Results: Of the 40 samples studied, the results based on the TNM staging system, the parameter T (tumor) that is most commonly found in T4b were 17 (42.5%), T3 as 11 people (27.5%) and T2 as 8 people (20%). In the parameter N (nodules) that most commonly found in the N1 as 20 people (50%), N2 as 10 people (25%), N0 as 9 people (22.5%) and N3 as 1 people (2.5%) . On the parameters M (metastasis) most commonly found in M0 as many as 35 people (87.5%) and M1 as many as 5 people (12.5%). Grading on the parameters, there are 9 people with grade I (22.5%), 29 with grade II (72.5%), and 2 with grade III (5%). At the highest stage parameters are stage III B and as many as 16 people (40%), stage III A by 9 people (22.5%), stage II A of 8 people (20%), stage IV 5 people (12.5%) , and stage II B 2 (5%).
Conclusion: conclusions obtained with the most stage was stage III B
as16 people (40%), then the over-expression of Ki-67 protein were 28 people (70%) and low-expression of Ki-67 protein by 12 people (30%) in breast cancer.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker payudara merupakan salah satu penyakit keganasan yang paling sering dijumpai pada wanita dan merupakan penyebab kematian terbanyak.
Berdasarkan data American Cancer Statistics memperkirakan bahwa pada tahun 2012 terdapat sekitar 230.000 kasus karsinoma payudara baru diseluruh negara bagian di Amerika Serikat dan sekitar 40.000 kasus kematian diperkirakan terjadi selama tahun 2012 (Siegel et al., 2012).
Di Indonesia, kanker payudara sampai dengan tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek tumor payudara di Indonesia 1.289 orang (Depkes, 2013). Di Indonesia dilaporkan pada tahun 2008, karsinoma payudara di Indonesia mengalami peningkatan dan menempati urutan pertama terbanyak pada wanita dengan proporsi 25,8% dari seluruh karsinoma pada wanita. Di Bagian Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan jumlah kasus keganasan pada payudara yang tercatat dalam kurun waktu tahun 2008-2011 adalah sebanyak 1.581 kasus. Adapun pasien-pasien kanker payudara yang datang ke rumah sakit selalu dalam kondisi stadium lanjut. Yang banyak diantaranya sudah menjalani pengobatan tradisional diluar pengobatan medis.
Sel neoplastik adalah sel-sel yang aktif berproliferasi, yang ditandai dengan siklus sel yang lebih cepat dibandingkan dengan sel normal. Proliferasi sel ini dipicu oleh beberapa faktor seperti protein Ki-67 atau MIB I dan beberapa Cyclin. Laju proliferasi sel tumor dapat ditentukan melalui beberapa petanda proliferasi sel seperti : Mitotic Activity Index / MAI, S-Phase Fraction / SPF dan DNA ploidy melalui flow cytometri, Thymidin Labeling Index (TLI), Thymidin Kinase (TK), protein Ki-67, atau MIB I, PCNA, Cyclin E, Cyclin D dan lain-lain.
Dengan menggunakan marker index proliferatif seperti Ki-67 pada kanker payudara dapat dibuat prediksi progresifitasnya dan pada kanker payudara dapat dibuat suatu prediktif terapi.
yang lain, maka teknik pengecatan Ki-67 ini adalah mudah dikerjakan, ekonomis dan lebih reproducible (Urruticoechea et al., 2005). Beberapa penelitian memperlihatkan Ki-67 merupakan marker proliferatif yang lebih baik pada payudara. Berdasarkan data inilah dipilih Ki-67.
Ekspresi Ki-67 pada stadium awal kanker payudara telah dibuktikan pada beberapa penelitian memberikan prognosis yang baik. Sedangkan pasien-pasien kanker payudara yang datang ke Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan dalam berbagai stadium. Sejauh pengetahuan penulis, di Medan selama ini belum ada penelitian mengenai ekspresi Ki-67 dan stadium kanker payudara.
Masalahnya yang muncul adalah apakah terdapat data profil pada ekspresi Ki-67 dan stadium pada kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan?
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas, maka dapat dirumuskan pertanyaan yaitu: Bagaimana profil ekspresi Ki-67 pada berbagai stadium kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui profil ekspresi Ki-67 pada berbagai stadium kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
1.3.2 Tujuan Khusus
Tujuan khusus dari penelitian ini adalah:
1.3.2.1 Mengumpulkan data angka kejadian kanker payudara berdasarkan stadium di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan, selama tahun 2011 - 2013.
1.3.2.2 Mengetahui data angka kejadian kanker payudara berdasarkan stadium Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
1.3.2.3 Mengumpulkan data angka ekspresi Ki-67 pada penderita kanker payudara di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Bidang Akademik / Ilmiah
Meningkatkan pengetahuan Peneliti dibidang Bedah Onkologi mengenai profil ekpresi Ki-67 pada berbagai stadium kanker payudara.
1.4.2 Bidang Pelayanan Masyarakat
Meningkatkan pelayanan dibidang Bedah Onkologi di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan terhadap penderita kanker payudara.
1.4.3 Bidang Pengembangan Penelitian
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel payudara (AJCC, 2010). Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita, tetapi pria bisa terkena juga (American Cancer Society, 2013).
2.2 Epidemiologi
Kanker payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah kanker serviks uterus. Di Amerika Serikat kanker payudara merupakan 28 % kanker pada wanita kulit putih, dan 25 % pada wanita kulit hitam. Kanker ini jarang ditemukan pada wanita usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi terdapat pada usia 45 – 66 tahun. Sedangkan insidens karsinoma mammae pada laki – laki hanya 1 % dari kejadian pada perempuan.
Diagram 2.1. Situasi Penyakit Kanker di Indonesia Tahun 2004 - 2006
American Cancer Society memperkirakan kanker payudara di Amerika Serikat untuk 2013 adalah:
2. Sekitar 64.640 kasus baru karsinoma in situ (CIS) akan didiagnosis (CIS adalah non-invasif dan merupakan bentuk awal dari kanker payudara).
3. Sekitar 39.620 wanita akan meninggal akibat kanker payudara.
Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi nomor 2 setelah kanker serviks uterus dan diperkirakan dalam waktu singkat akan merupakan kanker dengan insiden tertinggi pada wanita. Sampai dengan tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek kanker payudara di Indonesia 1.289 (2,2 per 1000) (Depkes, 2013). Menurut statistik rumah sakit dalam Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%).
Diagram 2.2. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2010-2012 (Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)
Diagram 2.4. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2011 (Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)
Diagram 2.5. Karakteristik Penderita Kanker Payudara Rumah Sakit H. Adam Malik - Medan 2012 (Sumber : Bagian Divisi Bedah Onkologi 2012, Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit H. Adam Malik – Medan)
2.3 Anatomi dan Fisiologi
Untuk dapat mengenal perjalanan penyakit kanker payudara dengan baik dan memahami dasar – dasar tindakan operasi pada kanker payudara maka sangat penting diketahui anatomi payudara itu sendiri.
Payudara terletak pada batas hemithorak kanan dan kiri dengan batas-batas sebagai berikut (Ramli M, 1995) :
1. Batas-batas payudara yang tampak dari luar:
a. Superior : Iga II dan III
b. Inferior : Iga VI dan VII
c. Medial : Pinggir sternum
d. Lateral : Garis aksilaris anterior
a. Superior : Hampir sampai klavikula
b. Medial : Garis tengah
c. Lateral : M. Latissimus dorsi
Struktur payudara terdiri dari berbagai struktur parenkim epithelial. Parenkhim epithelial dibentuk oleh kurang lebih 15-20 lobus, yang masing-masing mempunyai saluran tersendiri untuk mengalirkan produksinya, dan bermuara pada puting susu. Tiap lobus dibentuk oleh lobulus-lobulus yang masing-masing terdiri dari 10-100 asini grup (Williams et al, 2013). Lobulus-lobulus ini merupakan struktur dasar dari glandula mammae (Ramli M, 1995).
Gambar 2.1 : Anatomi Payudara
Payudara tidak memiliki lapisan otot. Suplai darah berasal dari arteri mamaria interna, arteri thoracalis lateralis, arteri thoracoacromialis, arteri thorakodorsalis, dan perforantes arteri interkostalis.inervasi sensoris berasal dari cabang anterolateral dan anteromedial nervus interkostalis T3-T5.
Sistem Limfatik Payudara : 1. Pembuluh getah bening.
a. Pembuluh getah bening aksila.
b. Pembuluh getah bening mammaria interna.
c. Pembuluh getah bening di daerah tepi kwadran medial bawah payudara. 2. Kelenjer – kelenjer getah bening.
a. Kelenjer getah bening mammaria eksterna. b. Kelenjer getah bening scapula.
c. Kelenjer getah bening sentral ( pusat ketiak ) d. Kelenjer getah bening interpektoralis
Nervus supraklavikula yang berasal dari pleksus servikalis juga mempersarafi bagian atas dan lateral payudara. Pembuluh limfatik dan kelenjar getah bening dari kelenjar payudara sangat penting, pembuluh limfatik berjalan ditepi lateral muskulus pektoralis mayor dan bersatu dengan limfe node pektoral yang mengiringi pembuluh darah torakalis lateralis. Limfe node menyebar ke muskulus seratus anterior dari sini aliran limfatik kemudian ke kelenjar getah bening aksila (mesenterika superior dan inter pektoralis).
Klasifikasi Histopatologi Kanker Payudara :
Klasifikasi histopatologi kanker payudara adalah berdasarkan atas : 1. W.H.O. (W.H.O. Classification of Breast Tumors)
2. Japanese Breast Cancer Society (1984) Histological Classification Malignant (Carcinoma)
1. Non Invasive Carcinoma : a. Non invasive ductal carcinoma b. Lobular carcinoma in situ 2. Invasive Carcinoma :
8. Carcinoma with cartilaginous and or osseous metaplasia 9. Tubular carcinoma
Gradasi histologis dibuat berdasarkan The Nottingham Combined Histologic Grades, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson, 1995. Grading histologis dibuat berdasarkan “pembentukan tubulus, plemorfisme dari nucleus, jumlah mitosis/ mitotic rate”. Sehingga gradasi histologis dapat dibagi atas :
Gradasi (grade) I berdiferensiasi baik Gradasi (grade) II berdiferensiasi sedang Gradasi (grade) III berdiferensiasi buruk
Dikatakan Gradasi X, apabila oleh karena sesuatu hal gradasi histologis tidak dapat dinilai. (dikutip dari Schnitt and Guidi, 2004; Bleiweiss and Jaffer, 2005).
Kanker payudara dengan diferensiasi baik mempunyai prognosis yang lebih baik dibandingkan yang berdiferensiasi buruk. Gradasi histologis ini penting untuk menentukan prognosis dan optimalisasi pengobatan.
2.4. Etiologi
Etiologi kanker payudara sampai saat ini belum diketahui pasti, namun dapat dicatat pula bahwa penyebab itu sangat mungkin multifaktorial yang saling mempengaruhi satu sama lain, antara lain :
1. Konstitusi genetika, berdasarkan :
a. Adanya kecenderungan pada keluarga tertentu lebih banyak kanker payudara dari pada keluarga lain.
b. Pada kembar monozigot terdapat kanker yang sama.
c. Terdapat persamaan lateralitas kanker payudara pada keluarga dekat dari penderita kanker payudara.
2. Pengaruh hormonal, berdasarkan bahwa :
a. Kanker payudara umumnya pada wanita, pada laki – laki kemungkinan sangat rendah.
b. Pada usia diatas 35 tahun insidennya jauh lebih tinggi.
c. Ternyata pengobatan hormonal banyak yang memberikan hasil pada kanker payudara lanjut.
3. Virogen :
4. Makanan
Sampai sekarang tidak terbukti bahwa diet lemak berlebihan dapat memperbesar atau memperkecil risiko kanker payudara.
5. Radiasi daerah dada
Ini sudah lama diketahui, karena radiasi dapat menyebakan mutagen.
2.5. Faktor Risiko
Faktor- faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah
1. Usia penderita (semakin tua semakin meningkat risikonya)
2. Usia melahirkan anak pertama “aterm” (>35 tahun semakin tinggi risiko) 3. Paritas
4. Riwayat laktasi (tidak laktasi “sedikit” meningkatkan risiko) 5. Riwayat menstruasi
6. Menarche yang awal 7. Menopause yang lambat
8. Pemakaian obat-obat hormonal (pil KB, HRT) yang dipergunakan jangka panjang 9. Riwayat keluarga dengan kanker payudara (pada keluarga wanita terutama kanker
payudara laki-laki pada keluarga) dan kanker ovarium (family clustering breast cancer and familial / Hereditary breast cancer, BRCA1 & BRCA2)
10. Riwayat operasi tumor payudara jinak seperti atypical ductal hyperplasia, florid papilloma
11. Riwayat operasi kanker ovarium (pada usia muda)
12. Riwayat radiasi di daerah dada/payudara pada usia muda (radiasi terhadap Hodgkin disease/ Non Hodgkin Lymphoma)
2.6. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang yang diharuskan antara lain mamografi dan USG, foto toraks, dan USG abdomen (hati).
1. Pemeriksaan Biopsi Jarum Halus (Fine Needle Aspiration Biopsy / FNAB / FNA) 2. Dilakukan pada lesi/tumor payudara yang klinis dan radiologis / imaging dicurigai
ganas.
Pemeriksaan laboratorium rutin dan kimia darah guna kepentingan pengobatan dan informasi kemungkinan adanya metastasis (transaminase, alkali fosfatase, kalsium darah, tumour marker/penanda tumor “CA 15-3; CEA”).
2.7. Protein Ki-67 pada Biomolekuler Kanker Payudara
Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al. pada awal tahun 1980, di Universitas Kiel, Jerman (sehingga disebut “Ki”), sedangkan angka 67 adalah urutan nomor kloning dari sebanyak 96 piringan yang telah diberi label. Antigen yang diambil dengan menggunakan antibodi monoklonal tikus yang secara langsung berlawanan dengan antigen inti sel dari limfoma non-hodgkin pada manusia (Yerushalmi et al, 2010).
Dengan tidak ditemukannya Ki-67 pada sel yang tidak membelah dan terdapatnya protein ini pada jaringan yang mengalami pembelahan telah menunjukkan bahwa protein ini berperan penting sebagai suatu penanda pembelahan sel. Sejumlah penelitian dalam skala yang besar telah menegaskan temuan ini dan jarang dilaporkan adanya ekspresi Ki-67 pada sel yang tidak membelah.Gen Ki-Ki-67 terdapat pada lengan panjang kromosom 10 manusia (10q25).
Pada tahun 1993, Schluter dkk telah mempublikasikan sequence cDNA lengkap yang mengkode protein tersebut. Terdapat dua spesies mRNA alternative yang dihasilkan dari penyambungan dua protein isoform pengkode tersebut. Protein isoform Ki-67 yang berukuran besar memiliki massa molekul sebesar 359 KD dan yang berukuran kecil memiliki massa sebesar 320 KD.
Gambar 2.2 : Siklus Ki-67 (Sumber : Oncology Reports. September 2012)
Gambar 2.3 : Proliferasi Sel (Sumber : Oncology Report. September, 2012)
Antibodi monoklonal Ki-67 yang asli, ketika digunakan untuk pegecatan imunohistokimia dilaporkan awalnya untuk mengecat sel yang mengalami proliferasi pada jaringan tanpa fiksasi, bukan pada sampel dengan formalin-fixed paraffin-embedded. Pada tahun 1992, Cattoretti et al, melaporkan hasil yang lebih baik pada pengecatan Ki-67 dengan sampel paraffin embedded setelah berkembangnya antibodi baru 1 dan MIB-3. Pengecatan dengan MIB-1 dan MIB-3 dari sampel formalin-fixed paraffin embedded dapat ditingkatkan dengan antigen retrieval (sering dilakukan melalui pemanasan dengan microwave). Meskipun sekarang telah tersedia banyak antibodi yang dijual untuk
pengecatan Ki-67 pada jaringan yang fresh maupun yang paraffin-embedded, MIB-1 masih merupakan yang terbanyak dipakai pada penelitian-penelitian sekarang ini. Ekspresi Ki-67 biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh antibodi, dengan menggunakan pengecatan inti sebagai kriteria positif yang paling umum (Aleskandarany et al, 2011; Yerushalmi et al, 2010).
Jaringan payudara yang sehat mengekspresikan Ki-67 dalam level yang rendah (< 3%). Beberapa peneliti melaporkan bahwa ekspresi reseptor steroid dan antigen KI-67 terdeteksi pada populasi sel yang berbeda pada epitel payudara manusia yang normal, dengan ekspresi Ki-67 secara eksklusif hanya pada sel dengan estrogen reseptor negatif (RE). Sel dengan estrogen reseptor positif tidak berproliferasi pada jaringan payudara manusia yang normal. Separasi antara ekspresi reseptor steroid dengan proliferasi sel ini tidak dijumpai pada jaringan maligna. Pada karsinoma duktal in situ (DCIS), sekitar 40% dari sel tumor mengekspresikan Ki-67 pada kadar yang tinggi. Peningkatan kadar akan diikuti oleh lesi dengan grading yang tinggi, komedo nekrosis dan adanya mikroinvasi. Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa Ki-67 adalah merupakan prediktor untuk rekurensi pada karsinoma duktal in situ (DCIS) (Yerushalmi et al, 2010; Urrutichoechea et al, 2005).
Ekspresi Ki-67 tersebut menunjukkan adanya suatu hubungan yang baik dengan fraksi pertumbuhan dan tampaknya tidak diekspresikan selama proses repair DNA. Lebih lanjut, Ki-67 dinilai sebagai suatu penanda proliferasi sel dan pada kanker payudara invasif telah digunakan untuk mengelompokkan pasien kedalam kategori prognosis yang baik dan buruk (Tan et al, 2005).
Nottingham grading system yang belakangan banyak digunakan untuk karsinoma payudara, mengkombinasikan nuclear grade, tubular formation, dan mitotic rate. Ki-67 dan index mitosis adalah merupakan marker dari proliferasi sel. Ki-67 diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali fase G0, yang merupakan fase istirahat, dan menimbulkan anggapan bahwa nilainya sebagai faktor prognosis adalah lebih tinggi dibandingkan dengan mitotic rate (Yerushalmi et al., 2010; Weisner et al., 2009). Ekspresi Ki-67 biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh antibodi dengan kriteria terekspresi pada bagian inti (Aleskandarany et al., 2011; Yerushalmi et al., 2010).
dapat menghambat sintesis ribosom RNA. Waktu paruh dari Ki-67 diperkirakan berkisar antara 1 - 1,5 jam.
Ki-67 digunakan untuk immunostaining dari tumor payudara yang berproliferasi tinggi. Ki-67 adalah marka seluler untuk proliferasi. Protein ini berperan hanya untuk membantu proliferasi sel. Ki-67 adalah marka yang baik untuk mengetahui tingkat pertumbuhan dari sel-sel tertentu. Fraksi Ki-67 akan positif pada sel tumor (indeks labeling Ki-67) sering dihubungkan dengan perjalanan klinik dari kanker. Contoh yang baik pada
tulisan ini adalah tumor payudara, prostat, dan otak. Untuk tumor ini, nilai prognosis untuk
survival dan rekurensi tumor telah berulang kali terbukti dalam beberapa analisis.
Dilakukan dengan pemeriksaan imunohistokimia., dan menunjukkan Ki-67
diekspresikan pada fase siklus sel pada S,G1,G2, dan fase M, tetapi tidak ditemukan pada fase
G0 (Haroon et al, 2013). Pada sampel yang diambil dari jaringan payudara yang normal juga diekspresikan dengan kadar rendah (<3% dari sel) pada sel yang ER negatif, tetapi tidak pada
ER positif. Diartikan dengan pemeriksaan imunostaining antibody monoclonal Ki-67, hal ini
memungkinkan menilai sedikit perkembangan sel neoplasma populasi (Inwald et al, 2013). Pada konsensus St. Gallen tahun 2001 dan 2013, merekomendasikan pemeriksaan
Ki-67 untuk penentuan proliferasi dan dan pembedaan tumor Luminal A dan Luminal B yang
diperkenalkan oleh Perou et al. pada konsensus St. Gallen 2013 mayoritas ahli memutuskan
Ki-67 memberikan nilai pada pemberian kemoterapi adjuvant pada kasus tertentu. Cut off point
dari ekspresi Ki-67 adalah 14% (St. Gallen, 2013)
Stadium Kanker Payudara (GROUPING) :
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stadium IIIC : ANY T N3 M0
Stadium IV : ANY T ANY N M1
Stadium Kanker Payudara :
Stadium I : Tumor terbatas pada payudara dengan ukuran < 2 cm, tidak terfiksasi
pada kulit atau otot pektoralis, tanpa dugaan metastasis axilla.
Stadium II : Tumor dengan diameter < 2 cm dengan metastasis axilla atau tumor
dengan diameter 2 – 5 cm dengan atau tanpa metastasis axilla.
Stadium IIIa : Tumor dengan diameter > 5 cm tapi masih bebas dari jaringan
sekitarnya dengan atau tanpa metastasis axilla yang masih bebas satu
sama lain atau tumor dengan metastasis axilla yang melekat.
Stadium IIIb : Tumor dengan metastasis infra atau supraklavikula atau tumor yang
telah menginfiltrasi kulit atau dinding thorak.
BAB 3 METODOLOGI
3.1 Desain Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian deskriptif.
3.2 Tempat dan Waktu
Pelaksanaan penelitian dilakukan di Divisi Bedah Onkologi Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran USU dan Bagian Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan. Waktu penelitian dilaksanakan pada Februari – April 2014.
3.3 Populasi dan Sampel
Populasi :
Populasi pada penelitian ini adalah seluruh pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara pada berbagai stadium yang datang ke Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan selama tahun 2011 - 2013.
Sampel :
Sampel penelitian adalah semua penderita kanker payudara yang datang ke Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria Inklusi dan Ekslusi.
3.4 Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel
Jumlah subjek penelitian untuk penelitian ini adalah 40 sampel
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria Inklusi :
1. Pasien yang berobat ke poliklinik Divisi Bedah Onkologi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
2. Pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara.
Kriteria Ekslusi :
1. Data-data tidak lengkap. 2. Blok parafin yang rusak.
3. Sediaan histopatologi tidak representatif.
3.6 Etika Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan dengan menggunakan blok parafin sebagai subjek penelitian, yang selama pelaksanaannya tidak bertentangan dengan nilai-nilai kemanusiaan dan kode etik penelitian biomedik. Izin didapat dari Komisi Etika Penelitian Fakultas Kedokteran USU.
3.7 Cara Kerja
3.7.1 Alokasi Subjek
Pemilihan subjek ditetapkan melalui rumus besar sampel dan kriteria inklusi pada penelitian ini
3.7.2 Tahap Persiapan
1. Melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik pada pasien dengan curiga suatu kanker payudara.
2. Melakukan pengambilan sampel dengan menilai kriteria inklusi dan eksklusi.
3. Mengambil data melalui media block parafine yang akan diperiksakan imunohistokimia Ki-67.
3.7.3 Tahap Pelaksanaan
Pemeriksaan imunohistokimia protein Ki-67 dalam bentuk persentase.
3.8. Identifikasi Variabel
Variabel bebas
Karakteristik Penderita Kanker Payudara berbagai stadium. Varibael tergantung
3.9 Definisi Operasional
- Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel payudara, yang merupakan sekelompok sel-sel kanker yang dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita, tetapi pria bisa terkena juga.
- Antigen Ki-67 adalah protein dari inti sel yang berperan untuk proliferasi sel. Penilaian protein Ki-67 yang terpulas berwarna coklat dari hasil pemeriksaan patologi dengan pengecatan Immuno Histo Chemistry Staining (IHC) dari block parafine spesimen biopsi tumor primer. Dilakukan perhitungan kuantitatif dari protein Ki-67 antigen. Interpretasi dilakukan dengan menghitung sel yang terpulas pada inti sel dari 100 sel tumor pada pembesaran 400 x (Urruticoechea et al., 2005). Pemeriksaan ini dilakukan oleh peneliti dan satu Ahli Patologi Anatomi yang berpengalaman dari Bagian Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan.
Low Expression
High Expression
Ekspresi dari Ki-67 adalah : (St. Gallen, 2001) - > 14 % ( Over Expression )
- < 14 % ( Low Expression )
3. 10 Kerangka Alur Penelitian
Pasien Kanker Payudara
Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Mencatat data pasien kanker payudara
Memeriksa ekspresi Ki-67 pada pasien kanker payudara
Data dari rekam medik
Laboratorium PA
3.11 Kerangka Teori
3.12 Rencana Pengolahan dan Analisis Data
Data yang terkumpul akan diolah dan dianalisis dengan piranti lunak untuk Windows.
Kanker Payudara
Stadium Kanker Payudara
Ekspresi Ki-67
Low Exp./Over Exp.
BAB 4
HASIL PENELITIAN
4.1 Karakteristik Subjek
Selama periode penelitian mulai dari tahun 2011 sampai dengan tahun 2013 berdasarkan data penderita yang sampelnya diperiksa di Laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit H. Adam Malik Medan, didapatkan sebanyak 1.427 pasien penderita kanker payudara, dilakukan pengambilan 40 sampel block parafine kanker payudara secara acak yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Berdasarkan data 40 sampel block parafine kanker payudara yang telah diambil secara acak, hasil penelitian berupa data demografik dan karakteristik subjek penelitian dapat dilihat pada tabel-tabel yang disajikan sebagai berikut ini :
Tabel 4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Stadium Kanker
Tabel data deskriptif dari penelitian ini tersaji dalam Tabel 4.1.1 subyek yang ikut dalam penelitian berjumlah 40 orang, dengan jenis kelamin keseluruhnya adalah perempuan. Usia rata-rata pasien adalah 49,33 tahun dengan SD 10,53 tahun.
Status Menstruasi
Pre Menopause Peri Menopause Post Menopause
T1, 2.50%
T2, 20%
T3, 27.50% T4a, 0%
T4b, 42.50% T4c, 7.50%
Parameter T
T1 T2 T3 T4a T4b T4c
Gambar 4.1.2 Distribusi Frekuensi Klasifikasi TNM Responden untuk Parameter T (Tumor)
Gambar 4.1.4 Distribusi Frekuensi Klasifikasi TNM Responden untuk Parameter M (Metastasis)
Gambar 4.1.5 Distribusi Frekuensi Stadium Kanker Payudara
Stadium kanker pada pasien-pasien kanker payudara dalam penelitian ini juga turut dilakukan pengambilan dan pengolahan data. Dari 40 pasien kanker payudara, stadium terbanyak adalah stadium III B sebanyak 16 orang (40%), kemudian stadium III A sebanyak 9 orang (22,5%), stadium II A sebanyak 8 orang (20%), stadium IV 5 orang (12,5%), dan stadium II B 2 orang (5%).
Seluruh sampel dilakukan pemeriksaan imunohistokimia Ki-67, dengan menggunakan alat Bond Max Full Automatic, Leica dengan menggunakan reagen Mouse Monoclonal Antibody Ki-67 antigen, product code : NCL – Ki-67 – MM1.
4.2 Distribusi berdasarkan data subyek penelitian
Berdasarkan hasil pemeriksaan pada sampel parafin blok dengan imunohistokimia Ki-67, setelah dilakukan pewarnaan dengan Bond – Max, Leica. Didapatkan gambaran histologi seperti pada Gambar 4.2.1 – 2.
Gambar 4.2.1 Ki-67 Over Ekspresi ( Pembesaran 40 x )
Low, 30%
Over, 70%
Ekspresi Ki-67
Low Over
Gambar 4.2.3 Distribusi Nilai Ki-67 pada Pasien dengan Kanker Payudara
Dari gambar di atas, terlihat bahwa dari 40 pasien kanker payudara dalam penelitian ini, sekitar 28 pasien (70%) memiliki over-expression protein KI-67, sedangkan 12 pasien (30%) memiliki low-expression terhadap protein ini.
Tabel 4.2.1 Distribusi Frekuensi Ekspresi Ki-67 Terhadap Stadium
Stadium
Over Ekspresi Ki-67
Low Ekspresi Ki-67
II A 4 4
II B 2 -
III A 9 -
III B 10 7
IV 3 1
BAB 5 PEMBAHASAN
Ki-67 adalah protein intisel yang dihubungkan dengan proliferasi selular dan ditemukan oleh
Gerdes, et al. di awal tahun 1980 menggunakan antibodi monoklonal tikus dengan target antigen intisel dari sel turunan limfoma Hodgkin. Metode analisis protein ini yang paling
umum digunakan adalah secara imunohistokimia. Antigen terhadap protein Ki-67 di
ekspresikan di beberapa siklus sel, seperti di tahap S, G1, G2, dan M, tapi tidak ditemukan
pada fase G0. Pada pemeriksaan imunohistokimia Ki-67 pada pasien dengan jaringan payudara
normal, ditemukan ekspresi protein ini namun pada level yang rendah (< 3% sel). Sampai saat
ini, belum ada batasan atau pedoman resmi yang memberikan batasan nilai dari Ki-67 yang
dianggap abnormal.
Dari salah satu studi dengan melibatkan 13.464 pasien perempuan dengan kanker
payudara, di dapatkan hasil Overall Survival (OS) dalam 5 tahun pada pasien dengan ukuran tumor < 1 cm adalah mendekati 99% dibandingkan dengan 89% pada pasien dengan ukuran
tumor antara 1-3 cm dan 86% pada pasien dengan tumor 3-5 cm. Pada pasien kanker payudara,
ukuran tumor adalah faktor prognostik kuat dan secara rutin digunakan untuk menentukan
perlu tidaknya dilakukan terapi adjuvan. Pada umumnya, pasien dengan ukuran tumor > 1-2
cm perlu dilakukan terapi adjuvan karena risiko rekurensinya ≥ 20%.
Karakteristik patologi dari kanker payudara juga memainkan peran prognostik yang
signifikan. Beberapa sub tipe seperti tubular, musinosa, dan medullary memiliki prognosis
yang lebih baik dibandingkan subtipe yang lain. Sistem grading yang paling sering digunakan adalah klasifikasi Scarff-Bloom-Richardson (SBR). Indeks mitosis, diferensiasi, dan pleomorfisme dinilai dari 1-3 dan nilai dari tiap kategori dijumlahkan. Tumor dengan nilai 3-5
adalah diferensiasi baik (Grade 1), dari 6-7 adalah diferensiasi moderat (Grade 2), dan nilai 8-9 adalah diferensiasi buruk (Grade 3). Pasien dengan nilai SBR 3 memiliki risiko relatif untuk rekurensi sebesar 4,4 dibandingkan pasien dengan nilai SBR 1.
Beberapa studi yang mencari hubungan usia dan kanker payudara memiliki hasil yang
berbeda-beda. Dari dua penelitian yang berskala besar, di dapatkan hasil bahwa pasien yang
menderita kanker payudara pada usia di bawah 35 tahun memiliki prognosis yang buruk. Etnis
dan usia saat diagnosis dapat membantu klinisi untuk mengetahui risiko rekurensi dari pasien
tersebut. Namun, etnis dan usia tidak dapat digunakan sebagai satu-satunya faktor penentu
prognosis pasien dengan kanker payudara. Faktor prognosis ini harus digunakan bersamaan
dengan faktor prognosis lain yang sudah tervalidasi seperti ukuran tumor.
Pada penelitian ini, mayoritas pasien yang datang untuk berobat ke Rumah Sakit Haji
disebabkan oleh beberapa hal, seperti kurangnya pengetahuan masyarakat umum mengenai
penyakit ini dan pentingnya deteksi dini kanker payudara. Hal lain yang mungkin bias
menyebabkan keterlambatan pengobatan adalah kurangnya akses masyarakat kefasilitas
kesehatan terdekat.
Penggunaan protein Ki-67 sebagai marker prediktif dan prognostik sampai saat ini
masih terus diteliti. Beberapa penelitian terbaru memberikan hasil yang memuaskan. Studi
yang dilakukan oleh Yerushalmi, et.al., menyatakan bahwa kadar Ki-67 diatas 10-14% dianggap sebagai kelompok risiko tinggi dalam kaitan dengan prognosis. Konsensus St. Gallen
tahun 2009 menyatakan bahwa kadar Ki-67 penting sebagai acuan pada pasien-pasien kanker
payudara yang reseptor hormon positif untuk mendapatkan terapi tambahan berupa kemoterapi
selain terapi hormonal. Konsensus ini juga membagi menjadi 3 kelompok pasien dengan
kanker payudara berdasarkan pada tingkat proliferasi sel tumornya, kaitannya dengan kadar
Ki-67 yaitu, proliferasi rendah (Ki-67 ≤ 15%), proliferasi moderat (Ki-67 16-30%), dan
proliferasi tinggi (Ki-67 > 30%).
Pentingnya diketahui kadar Ki-67 pada pasien dengan kanker payudara juga
berhubungan erat dengan keberhasilan kemoterapi adjuvan. Studi yang dilakukan Nishimura,
et.al,. menyatakan bahwa kadar Ki-67 sebelum dilakukan kemoterapi adjuvan adalah faktor prediktif kuat efektivitas terapi. Pasien dengan kadar Ki-67 tinggi (> 25%) dianggap sebagai
kandidat yang baik untuk menjalani kemoterapi adjuvan. Kadar Ki-67 yang rendah setelah
dilakukan kemoterapi ajuvan mengindikasikan prognosis yang baik dan dapat juga
memprediksi Disease-free Survival pada pasien tersebut. Beberapa keterbatasan dari penelitian ini adalah
- Keterbatasan dalam pemeriksaan histokimia, karena masih merupakan pemeriksaan
yang terhitung baru di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.
- Keterbatasan dalam pengumpulan, pengolahan dan penyusunan data yang diperoleh
dari status pasien yang tidak lengkap.
BAB 6
SIMPULAN DAN SARAN
6.1 Simpulan
6.1.1 Stadium tumor terbanyak ditemukan pada Stadium III B dan yang terendah pada Stadium II B.
6.1.2 Ekspresi Ki-67 terbanyak ditemukan adalah 70% memiliki over-expression dan 30% memiliki low-expression terhadap kanker payudara.
6.1.3 Over-expression protein Ki-67 ditemukan terbanyak pada Stadium III B, dan terendah pada Stadium II B.
6.1.4 Low-expression protein Ki-67 ditemukan terbanyak pada Stadium III B, dan terendah pada Stadium IV
6.2 Saran
6.2.1 Dapat dipertimbangkan untuk melakukan pemeriksaan imunohistokimia Ki-67 pada kanker payudara, sehingga dapat memprediksi prognosis dari setiap pasien kanker payudara.
DAFTAR PUSTAKA
American Cancer Society (ACS). 2011. Breast Cancer, p. 2-4, 61. Philadelphia.2011 American Cancer Society (ACS). 2013. Breast Cancer Fact & Figures 2013-2014. Annals of Oncology Advance Access published June 17, 2009
Axilbund, Jennifer E., Amy L. Gross, & Kala Visvanathan. 2011. Genetics. Dalam Stephen C. Yang (Ed.), Early Diagnosis and Treatment of Cancer (hlm. 71-88). Philadelphia: Sauders.
Bevers, Therese B, 2008. Primary Prevention Of Breast Cancer, Screening For Early Detection Of Breast Cancer, And Diagnostic Evaluation Of Clinical and Mammographic Breast Abnormalities
Cheang et all,. 2009. Ki67 Index, HER2 Status, and Prognosis of Patients With Luminal B Breast Cancer. University of British Columbia.
Christopher JK., O’Connel, P.Ronan, 2013. The Breast. Dalam, Williams, Norman S., Bulstrode,: Bailey & Love’s Short Parcatice of Surgery 26th Edition. Boca Raton: CRC Press, 798-816.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2013. Pemerintah Targetkan 80% Perempuan dapat Deteksi Dini Kanker Payudara dan Kanker Serviks.
Direktorat Jenderal PP & PL Kementerian Kesehatan, 2013. Panduan Memperingati Hari kanker sedunia di Indonesia Tahun 2013.
GLOBOCAN, 2008. Breast Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 Summary.
Goldhirsch A et al. Meeting highlights: updated international expert consensus on the
primary therapy of early breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2003,
21(17):3357 – 3365.
Guidelines for management of breast cancer/by WHO Regional Office for the Eastern
Mediterranean (EMRO Technical Publications Series ; 31) , 2006
Haroon, Saroona., Hashmi, Atif Ali., Khurshid, Amna., et al, 2013. Ki67 Index in Breast Cancer: Correlation with Other Prognostic Markers and Potential in Pakistani Patients. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 14: 4353-4357.
Jones, Robin L., Salter, Janine., A Hern, Roger., et al, 2009. The Prognostic Significance of Ki67 Before and After Neoadjuvant Chemotherapy In Breast Cancer. Breast Cancer Res Treat 116: 53-68.
Kaufmann M et al. International expert panel on the use of primary (neo-adjuvant)
systemic treatment of operable breast cancer review and recommendations. Journal
of Clinical Oncology, 2003, 21(13):2600–2608.
Klinkhammer-Schalke, M., Hofstadter, F., Zeman, Practice and Prinsiple of Oncology “Moleculler of breast cancer” hal 1139. In Devita, jr. Vincent T. 2000. Edisi 7, Livincot.
Ramli, Muchlis, 1995. Kanker Payudara. Dalam: Kumpulan Kuliah Ilmu Bedah. Jakarta: Binarupa Aksara, 342-364.
Rumah Sakit Umum Pendidikan H. Adam Malik Medan, 2012. Data Kasus Keganasan Payudara 2008-2011. [Unpublished].
Singletary SE et al. Revision of the American Joint Committee on cancer staging system
for breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2002, 20(17):3628–3636.
Sobin LH, Wittekind CH (eds). TNM classification of malignant tumour. 6th edition. New
York, John Wiley and Sons, 2002.
WHO, 2013. Breast Cancer: Prevention and Control.
Yang, Nerurkar, Ash., Parton, Marina., Reis-Filho, et al,. 2011. High Ki67 Expression is a Poor Prognostic Indicator of 5-Year Survival in Patients with Invasive Breast cancer ( Asian Pasific Journal of Cancer Prevention, Vol 12).
Yerushalmi, R., Woods, R., Ravdin, PM., Hayes, MM. , et al., 2010. Ki67 in Breast Cancer : Prognostic and Predictive Potential. Lancet Oncol, 11: 174-183.
Lampiran 1
Susunan Penelitian
Peneliti
1. Nama lengkap : Melvin Pascamotan Togatorop
2. Fakultas : Kedokteran
3. Perguruan Tinggi : Universitas Sumatera Utara
Pembimbing I
1. Nama lengkap : dr. Kamal Basri Siregar, Sp.B (K) Onk 2. NIP : 19601213 19890 1 1001
3. Jabatan Fungsional : Staf Bedah Onkologi 4. Fakultas : Kedokteran
5. Perguruan Tinggi : Universitas Sumatera Utara 6. Bidang Keahlian : Bedah Onkologi
Pembimbing II
1. Nama lengkap : dr. Suyatno, Sp.B (K) Onk 2. NIP : 19680608 199903 1 010 3. Jabatan Fungsional : Staf Bedah Onkologi 4. Fakultas : Kedokteran
Lampiran 2
Status Pasien Kanker Payudara
Tahun : 2011 s/d 2013
(Data diambil dari Divisi Patologi Anatomi)
37 60 th PNS Batak Toba 3 1 0 III A 27% Over
38 64 th IRT Batak Karo 4c 2 1 IV 18% Over
39 29 th IRT Aceh 2 0 0 II A 24% Over
Lampiran 3
Anggaran Penelitian
No Uraian Jumlah
1. Pengumpulan data & honorarium Rp. 2.800.000,- 2. Pembuatan Proposal dan Laporan Penelitian Rp. 700.000, - 3. Penggandaan Proposal dan Laporan
Penelitian
Rp. 1.500.000,-
4. Pemeriksaan penunjang imunohistokimia Protein Ki-67 @ Rp. 300.000 x 40
Rp. 12.000.000,-
T O T A L : Rp. 18.600.000,-
Lampiran 4
Jadwal Penelitian
APRIL 2014 MEI 2014 JUNI 2014 JULI 2014
PERSIAPAN
PELAKSANAAN
PENYUSUNAN LAPORAN
Lampiran 5
Prosedur Tehnik Pulasan Imunohistokimia Ki-67
Melakukan pulasan imunohistokimia Ki-67 dengan prosedur :
1. Potong block parafine menggunakan mikrotom Leica 2125 RM dengan ketebalan 3 μm, kemudian direkatkan pada gelas obyek yang telah dilapisi dengan poly-L-lysine, merk Sigma, dengan ukuran lebar 1 inchi, panjang 3 inchi dan tebal 1,2 mm.
2. Inkubasi dalam inkubator dengan suhu 37o C selama 1 malam.
3. Deparafineisasi dengan xilol, preparat dicelupkan ke dalam xilol sebanyak 3 kali, masing-masing celupan selama 3 menit.
4. Rehidrasi dengan alkohol bertingkat terdiri dari alkohol absolute 2 kali, alkohol 95%, alkohol 80%, dan alkohol 70%, masing-masing selama 3 menit.
5. Cuci dengan aquadest selama 10 menit.
6. Teteskan H2O2 dalam methanol 3% sampai menutupi seluruh permukaan jaringan selama 15 menit.
7. Cuci dengan aquadest selama 10 menit.
8. Cuci dengan PBS (phosphate buffer saline) sebanyak 2 kali, masing-masing selama 10 menit.
9. Rendam dengan buffer sitrat 0,01 M, pH 6,0. Kemudian panaskan di dalam oven microwave selama 15 menit, mula-mula dengan pemanasan tinggi (80o C) sampai tepat mendidih kemudian dengan pemanasan sedang (50o C) selama 5 menit.
10. Dinginkan pada suhu kamar.
11. Cuci dengan PBS sebanyak 2 kali, masing-masing selama 10 menit.
12. Teteskan 100 μl (blocking) dengan ultra V block atau sniper block selama 10 menit.
13. Teteskan 100 μl antibody primer menggunakan antibody monoclonal Ki-67 dari Dako
yang telah diencerkan (pengenceran 1:100) selama 30 menit pada suhu kamar atau semalam pada suhu 40o C.
14. Cuci dengan PBS sebanyak 2 kali, masing-masing selama 10 menit. 15. Teteskan Biotinylated Anti Polyvalent selama 10 menit.
16. Cuci dengan PBS sebanyak 2 kali, masing-masing 10 menit. 17. Teteskan Streptavidin Peroxidase selama 10 menit.
20. Cuci dengan air mengalir.
21. Counterstain dengan Mayer Hematoksilin selama 2 menit. 22. Cuci dengan air mengalir.
23. Dehidrasi dengan alkohol bertingkat terdiri dari alkohol 70%, alkohol 80%, alkohol 95%, dan alkohol absolut 2 kali, masing-masing selama 3 menit.
24. Celupkan ke dalam xilol sebanyak 3 kali, masing-masing selama 3 menit. 25. Tutup dengan cover glass.
