M EKAN I SM E TERJAD I N YA N YERI KEPALA PRI M ER D AN PROSPEK PEN GOBATAN N YA
H ASAN SJAH RI R
Fa k u lt a s Ke dok t e r a n Un iv e r sit a s Su m a t e r a Ut a r a
Assalam u'alaik um Wr. Wb. Yang t er horm at ,
Bapak Ket ua dan anggot a Dew an Penyant un Univ er sit as Sum at er a Ut ar a Bapak Rekt or dan pem bant u Rekt or Univer sit as Sum at er a Ut ar a
Anggot a Senat Univ er sit as Sum at er a Ut ar a
Pim pinan Fakult as dan Lem baga di lingkungan Univer sit as Sum at er a Ut ar a Dir ekt ur Rum ah Sakit t em pat Pendidik an Neurologi di Medan
Sej aw at segenap Civit as Akadem ica Univer sit as Sum at er a Ut ar a Par a undangan dan hadir in yang saya m uliakan,
Pada kesem pat an yang ber bahagia ini per k enankan saya m em anj at kan puj i syukur kepada Allah SWT yang m elim pahkan r ahm at dan kar unia- Ny a kepada kit a sekalian sehingga kit a dapat ber kum pul ber sam a dalam keadaan sehat w al 'afiat pada har i ini, yang m er upakan saat yang ber bahagia bagi saya sekeluar ga. Ber sam a ini saya m engucapkan t er im a kasih kepada Pem er int ah Republik I ndonesia yang t elah m em ber ikan keper cayaan kepada saya unt uk m endapat kan j abat an Gur u Besar Tem p bidang Neuroiogi di Univer sit as Sum at era Ut ar a.
I j inkanlah saya m enyam paikan pidat o m engenai beber apa hal kem aj uan di bidang ilm u penyakit safar yang ber hubungan dengan penyakit yang paling ser ing dikeluhkan sehar i- har i dar i m asy arak at y ait u m asalah nyeri k epala y ang berj udul: Mek anism e t erj adiny a Ny eri Kepala Prim er dan prospek pengobat anny a
Pa r a h a dir in y a n g sa y a m u lia k a n ,
Sebahagian besar or ang per nah m engalam i nyer i kepala( sefalgi) pada sepanj ang hidupnya, t er bukt i dar i hasil penelit ian populat ion base di Singapor e dar i Ho dkk7 didapat i prevalensi life t im e nyer i kepala penduduk Singapor e adalah pr ia 80% , w anit a 85% ( p= 0.0002) . Angka t er sebut ham pir m irip dengan hasil penelit ian pendahuluan Sj ahr ir dk k7 di Medan t er hadap m ahasiswa Fakult as Kedokt er an USU m endapat i hasilpr ia 78% sedangkan w anit anya 88% . Dari basil pengam at an j enis penyakit dar i pasien yang ber obat j alan di pr ak t ek sor e penulis selam a t ahun 2003, t er nyat a nyer i kepala m enduduki pr opor si t em pat yang t er at as, sekit ar 42% dar i keselur uhan pasien neur ologi.35 Maka dar i it u per lu dilakukan per hat ian yang serius dan secara k ont inyu t erhadap perkem bangan k em aj uan ilm u perihal ny eri k epala ini.
t abu m engenai hal m ek anism e t er j adinya suat u penyak it , m aka lebih t abu pula kit a m engenai pr ospek pengobat annya unt uk m asa m endat ang.
Pa t ofisiologi N y e r i k e pa la .
Pada ny eri k epala, sensit isasi t erdapat di nosisept or m eningeal dan neur on t r igem inal sent r al. Fenom ena pengur angan nilai am bang dari k ulit dan kut aneus allodynia didapat pada pender it a yang m endapat ser angan m igr en dan nyer i kepala kr onik lain yang disangkakan sebagai r efleksi pem ber at an r espons dar i neur on t rigem inalsent ral.3
lner vasi sensor is pem buluh dar ah int r akr anial sebahagian besar ber asal dar i ganglion t r igem inal dar i didalam ser abut sensor is t er sebut m engandung neur opept id dim ana j um lah dan per anannya adalah yang paling besar adalah CGRP( Calcit onin Gene Relat ed Pept ide) , k em udian diik ut i oleh SP( subst ance P) , NKA( Neurok inin A) , pit uit ary adeny lat e cy clase act iv at ing pept ide ( PACAP) nit ricox ide ( NO) , m olek ul pr ost aglandin E2 ( PGEJ2) bradik inin, serot onin( 5- HT) dan adenosin t riphosphat ( ATP) ,
m engakt ivasi at au m ensensit isasi nosisept or 2. Khusus unt uk nyer i kepala klast er clan chr onic par ox- ysm al headache ada lagi pelepasan VI P( vasoact ive int est ine pept ide) yang ber per an dalam t im bulnya gej ala nasal congest ion dan rhinor r hea.10,14
Mark er pain sensing nerv es lain y ang ber per an dalam pr oses nyer i adalah opioid dynor phin, sensor y neuron- specific sodium channel( Nav 1.8) , purinergic
r esept or s( P2X3) , isolect in B4 ( I B4) , neur opept ide Y , galanin dan art em in r esept or (
GFR-∝3 = GDNF Glial Cell Deriv ed Neourot rophic Fact or fam ily r ecept or-∝3) . 29 Sist em ascending dan descending pain pat hw ay yang berper an dalam t r ansm isi dan m odulasi nyer i t er let ak dibat ang ot ak. Bat ang ot ak m em ainkan per anan yang paling pent ing sebagai dalam pem baw a im puls nosisept if dan j uga sebagai m odulat or im puls t ersebut . Modulasi t ransm isi sensoris sebahagian besar ber pusat di bat ang ot ak ( m isalnya per iaquaduct al gr ey m at t er , locus coer uleus, nukleus r aphe m agnus dan ret icular form at ion) , ia m engat ur int egrasi ny eri, em osi dan respons ot onom ik yang m elibat kan konver gensi ker j a dar i kor t eks som at osensor ik, hipot alam us, ant er ior cyngulat e cor t ex, dan st r ukt ur sist em lim bik lainnya. Dengan dem ikian bat ang ot ak disebut j uga sebagai generat or dan m odulat or sefalgi.25
St im uli elek t rode, at au deposisi zat besi Fe yang ber lebihan pada per iaquaduct gr ey( PAG) m at t er pada m idbrain dapat m encet uskan t im bulnya nyer i k epala sepert i m igren ( m igraine lik e headache) .Pada penelit ian MRI ( Magnet ic Resonance I m aging) t er hadap ket er libat an bat ang ot ak pada pender it a m igr en, CDH( Chr onic Daily Headache) dan sam pel kont r ol yang non sefalgi, didapat bukt i adanya peninggian deposisi Fe di PAG pada pender it a m igr en dan CDH dibandingk an dengan kont rol.15
Pat ofisiologi CDH belum lah diket ahui dengan j elas .Pada CDH j ust r u yang paling berperan adalah proses sensit isasi sent r al. Ket er libat an akt ivasi r esept or NMDA( N- m et il- D- Aspar t at ) , pr oduk si NO dan super sensit ivit as akan m enaikkan pr oduksi neur opept ide sensor is yang ber t ahan lam a. Kenaikan nit r it Likuor ser ebr ospinal t er nyat a ber sam aan dengan kenaik an kadar cGMP( cyt oplasm ic Guanosine Mono phosphat ) di lik uor. Kadar CGRP, SP m aupun NKA j uga t am pak m eninggi pada likuor pasien CDH.26
Resept or opioid di dow n r egulat ed oleh penggunaan konsum si opioid analget ik yang cenderung m enaik set iap har inya. Pada saat ser angan akut m igr en, t erj adi disregulasi dari sist em opoid endogen, akan t et api dengan adanya analgesic ov erusedm ak a t erj adi desensit isasi y ang ber per an dalam per ubahan dar i m igr en m enj adi CDH.15
m elepas/ m engasingk an m et abolit hist am in, ser ot onin, prost aglandin dan ar achidonic acid dengan k em am puan m elak ukan sensit isasi t erm inal sel saraf. Pada saat proses inflam asi, t erj adi proses upregulasi beber apa r esept or ( VR1, sensor y specific sodium / SNS, dan SNS- 2) dan pept ides( CGRP, SP) .14.24
Pa t ofisiologi M igr e n
Cut aneous allodynia( CA) adalah nafsu nyer i yang dit im ibulk an oleh st im ulus non noxious t erhadap kulit nor m al 14.27 Saat serangan/ m igren 79% pasien m enunj uk k an cut aneus allodynia( CA) di daer ah kepala ipsilat er al dan kem udian dapat m enyebar kedaer ah kont r alat er al dan kedua lengan.27
Allodynia biasanya t er bat as pada daer ah ipsilat eral k epala, y ang m enandak an sensit iv it as yang m eninggi dar i neur on t r igem inal sent r al( second- or der ) yang m ener im a input secar a konver gen. Jika allodynia lebih m enyebar lagi, ini disebabkan kar ena adanya kenaik an sem ent ara dar ipada sensit iv it as t hird order neuron y ang m enerim a pem usat an input dari kulit pada sisi yang berbeda, seper t i sam a baiknya dengan dar i dur am at er m aupun kulit y ang sebelum ny a.14
Ada 3 hipot esa dalam hal pat ofisiologi m igren y ait u:27
Pada m igr en yang t idak disert ai CA, berart i sensit isasi neuron ganglion t rigem inal sensor is yang m eng iner vasi dur am at er
Pada m igr en yang m enunj ukkan adanya CA hanya pada daer ah r efer r ed pain, ber ar t i t erj adi sensit isasi perifer dari resept or m eninggal( first order) dan sensit isasi sent ral dar i neur on kom u dor salis m edula spinalis( second or der ) dengan daerah r esept ifper ior bit al.
Pada m igr en yang diser t ai CA yang m eluas keluar dar i ar ea r efer r ed pain, t er dir i at as penum pukan dan per t am bahan sensit isasi neuron t alam ik( t hir d or der ) yang m eliput i daer ah r esept if selur uh t ubuh.
Pada penderit a m igr en, disam ping t er dapat nyeri int rakranial j uga disert ai peninggian sensit iv it as k ulit . Sehingga pat ofisiologi m igren diduga bukan hanya adany a irit asi pain fiber perifer y ang t erdapat di pem buluh dar ah int r akr anial, ak an t et api j uga t erj adi k enaik an sensit isasi set safar sent r al t er ut am a pada sist em t rigem inal, y ang m em proses inform asi y ang ber asal dar i st r ukt ur int r akr anial dan k ulit27
Fase sent ral sensit isasi padam igren, induk si nyeri dit im bulk an oleh k om ponen inflam asi yang dilepas dar i dur a, seper t i oleh ion pot asium , pr ot ons, hist am in, 5HT( serot onin) , bradikin, prost aglandin Edi pem buluh darah serebral, dan serabut safar yang dapat m enim bulkan nyer i kepala. Pengalih k om ponen inflam asi t ersebut t er hadap r esept or C fiber di m eningens dapat diham bat dengan obat 2an NSAI Ds( non st er oid ant i inflam m at ion dr ugs) dan 5- HT 1B/ 1D agonist , yang m em blokade r esept or
v anilloid dan resept or acid- sensit t iv e ion channel yang j uga ber per an m elepask an unsur pr ot ein inflam at or ) 27
Fase ber ik ut nya dar i sensit isasi sent ral dim ediasi oleh ak t iv asi resept or pr esinap NMDA pur iner gic yang m engik at adenosine t r iphosphat ( r esept or P2X3) dan
r esept or 5- HT I B/ I D pada t erm inal sent ral dari nosisept or C t iber . Nosisept or C- fiber
m em per banyak pelepasan t r ansm it t er . Jadi obat 2an yang m engurangi pelepasan t r ansm it t er seper t i m u- opiat e, adenosine dan 5- HT I B/ I D r esept or agonist , dapat m engur angi induksi daripada sensit isasi sent r al.
Proses sensit isasi di resept or m eningeal per ivaskuler m engakibat kan hiper sensit ivit as int r akr anial dengan m anifest asi sebagai per asaan nyer i yang dit im bulkan oleh ber bat uk, r asa m engik at dikepala, at au pada saat m enolehkan k epala. Sedangk an sensit iv it as pada sent ral neuron t rigem inal m enerangk an proses t im bulnya nyer i t ekan pada daer ah ekt r akr anial dan cut aneus allodynia. Sehingga ada pendapat bahw a adanya cut aneus allody nia ( CA) dapat sebagai m ar ker dar i adany a sent ral sensit isasi pada m igren.
Pada pem ber ian sum apt r ipt an m aka akt ivit as bat ang ot ak akan st abil dan m enyebabkan gej ala m igr enpun akan m enghilang sesuai dengan pengur angan akt ivasi di cingulat e, audit ory dan visual associat ion cor t ical. Hal it u m enunj ukkan bahw a pat ogenesis m igr en sehubungan dengan adanya akt ivit as yang im balance ant ar a br ain st em nuclei r egulat ing ant inocept ion dengan vascular cont r ol. Juga diduga bahw a adanya akt ivasi bat ang ot ak yang m enet ap it u ber kait an dengan dur asi ser angan m igr en dan adanya ser angan ulang m igr en sesudah efek obat sum at r ipt an t er se but m enghilang.15
Kr uit MC34 dalam lapor an penelit iannya yang dim uat pada The Jour nal of Am er ican Medical Associat ion Januar i 2004 vot 291 m engenai gam baran MRI yang super sensit if pada 161 pasien m igr en dibandingkan dengan 141 or ang t anpa m igr en. Tem uan ini t elah m engubah pandangan t er hadap m igren y ang selam a ini dianggap sebagai suat u episodic disor der dengan gej ala t r ansient m enj adi suat u chronic pr ogr essive disor der yang m engakibat kan per ubahan per m anen dar i par enkhim ot ak. Pada suby ek kont r ol t anpa m igr en didapat i 38% adanya t iny brain lesion. Penelit i m endapat kan adanya lesi diot ak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasien w anit a m igr en 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secar a signifikan. Pasien yang lebih ser ing m endapat ser angan m igr en dan j uga diser t ai aur a lebih banyak m enunj uk kan lesi infar k dibandingk an t anpa aur a.
Pa t ofisiologi Te n sion Ty pe H e a da ch e .
Pada penderit a Tension t ype headache didapat i gej ala y ang m enonj ol yait u nyer i t ekan yang ber t am bah pada palpasi j ar ingan m iofascial per ik ranial. I m puls nosisept if dar i ot ot per ikranial yang m enj alar kekepala m engakibat kan t im bulnya nyer i kepala dan nyer i yang ber t am bah pada daer ah ot ot m aupun t endon t em pat insersiny a28.
TTH adalah kondisi st r ess m ent al, non- physiological m ot or st ress, dan m iofasial lok al y ang m elepask an zat ir it at if at aupun k om binasi dar i k e t igany a y ang m enst im uli per ifer kem udian ber lanj ut m engakt ivasi st r ukt ur per sepsi supr aspinal pain, kem udian ber lanj ut lagi k e sent ral m odulasi y ang m asing2 individu m em punyai sifat self lim it ing y ang berbeda bedaa dalam hal int ensit as ny eri k epalany a.13
Penguk ur an t ekanan palpasi t er hadap ot ot perik ranial dilak uk an dengan alat palpor net er ( yang diket er nukan oleh At kins, 1992) sehingga dapat m endapat kan skor nyer it ek an t er hadap ot ot t er sebut .
Langem ark & Olesen t ahun 1987 ( yang dikut ip oleh Bendt sen28) t elah m ener nukan m et ode palpasi m anual unt uk penelit ian ny eri k epala dengan cara palpasi secar a cepat bilat er al dengan car a m em ut ar j ar i ke2 dan ke 3 ke ot ot yang diper iksa, ny er i t ekan yang t er induksi dinilai dengan sk or Tot al Tenderness Scoring syst em . Yait u suat u sist em skor dengan 4 point penilaian kom binasi ant ar a r eaksi behaviour dengan r eaksi ver bal dar i pender it a:28
Pada penelit ian Bendt sen t abun 1996 t er hadap pender it a chr onic t ension t ype headache ( y ang dik ut ip oleh Bendt sew 8) t ery at a ot ot yang m em puny ai nilai Local t ender ness scor e t er t inggi adalah ot ot Trapezeus, insersi ot ot leher dan ot ot st er nocleidom ast oid. 28 Ny eri t ek an ot ot perik ranial secara signifik an berk orelasi dengan int ensit as m aupun fr ekw ensi ser angan t ension t ype headache kr onik . Belum diket ahui secar a j elas apakah nyer i t ekan ot ot t er sebut m endahului at au sebab ak ibat daripada ny eri kepala, at au ny eri k epala y ang t im bul dahulu bar u t im bul ny er i t ekan ot ot . Pada m igr en dapat j uga t er j adi nyer i t ekan ot ot , akan t et api t idak selalu ber kor elasi dengan int ensit as m aupun fr ekw ensi ser angan m igr en.
Nyer i m iofascial adalah suat u nyer i pada ot ot ber gar is t er m asuk j uga st r ukt ur fascia dan t endonnya.35 Dalam keadaan norm al nyeri m iofascial di m ediasi oleh ser abut kecil ber m yelin ( Aoc) dan ser abut t ak berm y elin ( C) , sedangk an serabut t ebal yang ber m yelin ( A∝ dan AB) dalam keadaan norm al m engant ar kan sensasi yang r ingan/ t idak m er usak ( inocuous) . Pada r angsang noxious dan inocuous event , sepert i m isalny a proses isk em ik , st im uli m ekanik, m aka m ediat or kim iaw i t er angsang dan t im bul pr oses sensit isasi ser abut Aa dan ser abut C yang ber per an m enam bah r asa nyer i t ekan pada t ension t ype headache.
Pada zam an dekade sebelum ini dianggap bahw a kont raksi dar i ot ot kepala dan leher y ang dapat m enim bulkan iskem ik ot ot sangat lah ber per an pent ing dalam t ension t ype headache sehingga pada m asa it u ser ing j uga disebut m uscle cont r act ion headache. Akan t et api pada akhir 2 ini pada beber apa penelit ian2 yang m enggunakan EMG( elekt r om iogr afi) pada pender it a t ension t ype headache t er nyat a hanya m enunj ukkan sedikit sekali t er j adi akt ifit as ot ot , yang t idak m engakibat kan iskem ik ot ot ,j ik a m eskipun t er j adi kenaik an akt ifit as ot ot m aka akan t er j adi pula adapt asi pr ot ekt if t er hadap nyer i. Peninggian akt ifit as ot ot it upun bisa j uga t er j adi t anpa adanya nyer i kepala.
Nyeri m yofascial dapat di didet eksi dengan EMG j arum pada m iofascial t r igger point yang ber ukur an kecil beber apa m ilim et er saj a ( t idak t er dapat pada sem ua ot ot )28 Mediat or kim iaw i subst ansi endogen seper t i ser ot onin( dilepas dar i plat elet ) , br adikinin( dilepas dar i belahan pr ecur sor plasm a m olekul kallin) dan Kalium ( y ang dilepas dar i sel ot ot ) , SP dan CGRP dar i aferens ot ot ber per an sebagai st im ulan sensit isasi t erhadap nosisept or ot ot skelet . Jadi dianggap yang lebih sahih pada saat ini adalah per an m iofascial t er hadap t im bulnya t ension t ype headache.
Unt uk j enis TTH episodik biasany a t erj adi sensit isasi perifer t erhadap nosisept or , sedang yang j enis kronik ber lak u sensit isasi sent ral. Proses k ont rak si ot ot sefalik secar a involunt er , ber kur angnya supr aspinal descending pain inhibit or y act ivit y, dan hiper sensit iv it as supraspinal t er hadap st im uli nosisept if am at ber per an t er hadap t im bulnya nyer i pada Tension t ype Headache. Sem ua nilai am bangpr essur e pain det ect ion, t herm al & elect r ical det ect ion st im uli ak an m enurun di sefalik m aupun ekst rasefalik28
Pada suat u penelit ian dengan PET Scan, t er nyat a m em bukt ikan bahw a kecepat an biosint esa ser ot onin pada pr ia j auh lebih cepat 52% dibandingkan dengan w anit a. Dengan bukt i t er sebut di asum sikan bahw a m em ang t er buk t i bahw a angka kej adian depr esi pada w anit a lebih t inggi 2- 3 kali dar i pr ia.32.36
CGRP
CGRP im m unor eact ive fibr es ber m ula dari ganglion t rigem inal y ang m enginer vasi pem buluh dar ah ser ebr al bagian kr anial. Ter let ak di ser abut safar per ivaskuler yang m ensupply sebahagian art eri serebr al besar ( seper t i m isalnya ar t er i t er npor alis super fisial) dan pial ar t er iole diper m ukaan kor t eks.
CGRP didapat i dalam j um lah yang t er banyak ( 40% dar i sel body sem ua sel neur on) ber sam aan dengan SP( 18% ) , dan neur ot r ansm it t er lain NOS( 15% ) , dan PACAP( 20% ) di serabut sensoris t rigem inal per iv ask uler. 2,10
Fungsi CGRP di neur on sensor is belum lah j elas sekali, diduga ber fungsi sebagai vasodilat or at au " ant i- vasokonst rik t or " .11 St im uli pada ser abut safar
sensor is t er sebut m engakibat kan pelepasan CGRP sehingga m enyebabkan vasodiiat asi ser ebr al t er ut am a ar t er i ser ebr i m edia. CGRP j uga ber per an sebagai m ediat or dalam pr oses inflam asi neurogenik dan CGRP j uga ber pengar uh m enur unkan t ekanan dar ah .Pada saat ser angan m igr en dat ang t er nyat a CGRP m eninggi dalam dar ah didaer ah vena j ugular is ekst em a ( cephalic r elease) yang kem udian m engalir ke daer ah j ar ingan ekst r akr anial seper t i pada dur am at er dan ganglion Gasser i, sedangkan didaer ah ekst rak ranial lain t idak m eninggi .2
CGRP bukan hanya dapat ber per an sebagai penyebab t im bulnya proses nyer i kepala sek et ika, akan t et api ber per an m enginduksi t im bulnya m igr en. CGRP akan m eninggi pada penderit a m igren m aupun nyer i kepala klast er 10,12 Sehingga pept ide CGRP ini m enj adi suat u m ark er bagi penderit a m igren.Sedangkan VI P m enj adi suat u m ar ker bagi akt ifit as par asem at ik . Pada saat ser angan m igr en kadar SP t idak m eninggi, sehingga diduga bahw a SP t idak ikut ber per an dalam bagian pr oses nosisepsi vaskular .
N OS & PACAP
per anan NO pada sist em sensor is belum j elas benar , kan t et api diduga kuat bahw a NO berpat isipasi dalam pat ogengenisis t im bulny a sefalgi prim er .10,13
No j uga ber per an sebagai m ediat or pelepasan CGRP unt uk m enginduksi ny er i Kepala. NO m em punyai sifat ot oinduksi dim ana akan t er j adi pr oduksi NO yang ber lam a. Trannm it t er 2 t er sebut dilepas pada r uang per ivaskuler dan kem udian m engalir difus kedar ah vena.2
OS ( Nit r ic Oxyde Synt hesa) ser abut sar af per ivascular t er ut am a disir kulasi seber al pem buluh dar ah besar dan didaer ah sphenopalat ina dan ganglia ot icucum .10,12
Adanya NOS I m m unureact ivy didalam sel bodi sar af t r igem inal m enunj ukan bahw a NO ber per an dalam induksi t im bulnya m igr en, TTH dan nyer i kepala klast er .10,13 NO dilepas dari endot el at au dari sar af per ivaskuler , dan m engak t ifkan sist em guanylat e cyclase pada sel ot ot polos. Kej adian ini m engakibat kan penurunan kadar Ca+ +int raseluler, v asodilat asi dan ini akan m engak t iv asi st ruk t ur pain sensit if disekit ar pem buluh dar ah kr anial10
Diduga pada t ension t ype headache akt ivasi t er hadap brain st em int er neur on lebih sedikit sedikit dibandingkan dengan m igr en 3. Keadaan t er sebut diat as m enyokong t eori bahw a nyeri kepala disebabkan akt ivit asi bat ang ot ak.
VI P.PACAP ber per an pent ing sebagai neurom odulat or di sist em sensor ik dan ot onom ik. PACAP m em buat dilat asi dan kenaikan ceber al blood flow10
SP & N EUROKI N I N
Subst ance ( SP) adalah suat u neuropept ide pain t r ansm it t er yang ber fungsi sebagai nosisepsi m odulat or, inflam si neur ogenik dan m enj adi suat u bagian int egr al CNS pat hw ay dar i st r ess psikologis4.Juga Subst ance P ber fungsi sebagai vasodilat or yang pot ensial10. Jika t im bul suat u st r ess m aka Subt ance P akan dilepas sebagai r espon t er hadap st r ess at au depr esi t er sebut .
Subst ance P adalah t er m asuk salah sat u j enis fam ili neurok inin. HANy a j enis r esept or Neur okinin 1 ( NK1) yang m em punyai afinit as kuat dengan subst ance P. SUbst ance P j uga ber per an sebagai t r ansm it t er nosisept if pr im er di ser abut sar af afer en sensor is ( C Fiber s) . pada beber apa penelit ian diduga bahw a SP t erlibat dalam ekst r apasasi plasm a dar i post – capit allary venules di dur am at er pada saat ser angan nyeri kepla prim er10.
SP- I m m unor eact ive ner ve fiber s ber asal dar i ganglion t rigem inal, dij um pai banyak ber lebihan di pem buluh dar ah ant er ior dar ipada Sirk ulus Willisiii, t erut am a ar t er i ser ebr i ant er ior dan j uga disebahagian vena ser ebr al. Ser abut sar af per ivakular t er sebut j ug ber ada di ganglia radik s dorsalis serv ek alis superior10
SP dan NK1 bany ak k onsent rasinya k ornu dorsalis m edula spinalis ak an t et api t er dapat j uga beber apa t em pat SSP ( Sist em Sar af Pusat ) yait u di sist em lim bik, t er m asuk di hipot alam us, am ygdala yang m engur us behaviour em osional. Subst ance P m engat ur regulasi t ransm isi sinapt ik di Kor nu dor salis dan set er usnya m em proses inform asi nox ious sensory cut aneous k e ot ak,t erint egrasi dalam sem ua proses ny eri, st r ess, ansiet as, m unt ah2, t onus k ar diov ask uler , st im ulasi sekr esi saliva, kont raksi ot ot polos, dan vasodilat asi.4
Se r ot on in da n n or - e pin e fr in
Ser ot onin( 5- HT) dan nor - epinefr in( NE) adalah neur ot r ansm it t er yang ber per an dalam pr oses nyer i m aupun depr esi, yang m engur us m ood dan depr esi t er let ak di kor t eks pr efr ont al dan sist em lim bik, sedangkan yang m engur us painm odulat ing cir cuit t er let ak di am ygdala, per iaquaduct al gr ay( PAG) , dor solat er al pont ine t egm ent um ( DLPT) , dan r ost r ovent r al m edulla( RVM) . Modulasi efek serot onin di ot ak m enunj ukkan efek im pulsif, m odulasi sexual behaviour ; appet it e dan agresi. Sedang NE sist em m enunj ukkan m odulasi w aspada, sosialisasi, ener gi, dan m ot ivasi. Kalau keduanya ber sam aan m aka ia akan m em odulasi ansiet as, irit abilit as, ny eri, m ood, em osi dan fungsi kognit if. Pada pender it a depr esi dij um pai adanya defisit kadar ser ot onin dan nor ad r enalin di ot aknya20.22.23
Plat elet m em punyai kem ir ipan fungsi, bent uk, biokim iaw i m aupun farm akologikal dengan serot oner gic ner ve ending. Plat elet sendiri t idak m ensint esa 5HT, akan t et api hanya t em pat m enum puknya 5HT yang berasal dari sirkulasi di plasm a dan t er ut am a yang ber asal dat i ent er ochrom affin t issue dar ipada t r akt usgast roint est inal 28
5HT adalah suat u neurot r ansm it t er pent ing yang ber per an dalam m odulasi ny eri secar a k om plek s. Yait u sebagai ant inocicept iv e pat hw ay ascending m aupun descending dar i br ain st em ke spinal cor d. Efek ant inosept if dari 5 HT dim ediasi oleh beber apa m acam subt ipe r esept or 5 HT J, 5- HT 2, 5- HT 3 yang diik ut i oleh dengan
peninggian sensit ifit as ny eri pada penderit a TTH k ronik .23 Ser ot onin r esept or j uga berperanan pent ing pada sist em u" igem inov ask uler. Begit u k om plek sny a peran 5 HT, seper t i m isalnya j ika t er j adi akt ifivasi r esept or 5HT1A m em punyai efek aksi fasilit asi
dan inhibisi pr oses nosisept if spinal. Resept or 2 5HT t er sebar di m eningens, beber apa lapis kor t eks, st rukt ur ot ak bagian dalam , dan paling banyak di int i2 di bat ang ot ak.
Neur ot r ansm it t er m aupun neur okim iaw i lain yang ber per anan pada pr oses ny eri k epala m aupun m igren adalahj enis k at ek olam in sepert i m isalny a noradrenalin / nor epinefr in & dopam in yang t erut am a banyak dij um pai di locus cer uleous. Yang ber per anan sebagai m edia pr oses vasokonst riksi m aupun vasodilat asi dan pelepasan asam lem ak bebas yang ber guna sebagai signal kepada plat elet unt uk m elepaskan ser ot onin.
Nor epinefr ine dan serot onin ber per an sangat pent ing dalam fungsi endogen pain- supr essing descending pr oj ect ion. St r ess yang kr onik m em pr oduksi peninggian akt ivit as t yrosine hydr oxylase, yait u suat u enzy m yang t er libat dalam biosint esa NE di LC. Pada suat u penelit ian t er hadap pasien depr esi t er nyat a didapat i pengur angan kadar NE dan m et abolit nya, dan hom ovanilic acid( m et abolit dar i dopam in) di dar ah v enoart eriai.Kom ponen Dorsal Raphe Nucleus ( DRN) didalam PAG m engir im pancar an ser ot oner gik ke kor t ek s ser ebr i dan pem buluh dar ah, yang dapat m elancar kan neur on ex cit abilit y dan vasom ot or kont r ol. Akt ivit as m et abolik yang abnor m al dar i PAG dapat m enyebabkan ar ea ini m enj adi lebih peka dan m udah rusak t er hadap m odulasi r esept or sesudah penggunaan obat 2an abor t if m aupun analget ikum yang t er lam pau ser ing .15
St im ulasi dari perbagai resept or analgesik di bat ang ot ak m em punyai efek t er hadap 5 HT dan m em punyai efek yang unik bagi pender it a m igr en. Penggunaan analgesik seper t i acet am inophen, m em acu pelepasan 5HT dar i r aphe spinal pat hw ay yang m elakukan upr egulat ion dar i 5HT2A r ecept or . 5HT2A r esept or sebagai m ediat or
bagi neuronal excit abilit y dan m em per kuat t r ansm isi nosisept if. Lebih banyak 5HT 2A resept or m ak a ot ak lebih ex cit able, , dan j at uh dalam k eadaan hiperalgesi, nilai am bang nyer i kepala t ur un, dan frekw ensi m aupun der aj ad kepar ahan nyer i kepala akan ber t am bah.15
Pe n goba t a n fa r m a k ologik u n t u k n y e r i k e pa la pr im e r . Pr ospe k oba t 2 ba r u
• Serot onin agonist , opioids, baclofen( GABAB agonist ) dan clonidine
m enginhibisi pelepasan ant idr om ic SP dengan car a m engakt ivasi pr esinaps.14
• NMDA r esept or m em ainkan per an dalam fenom ena w ind- up dan f sensit isasi
sent r al. Pem ber ian ket am ine secar a sist em ik dapat m engur angi allody nia dan hyper algesia.14 Ket am ine adalah suat u NMDA ant agonis dapat dipakai unt uk m em odulasi ny eri k ronik .11 Akan t et api ber dasar kan penelit ian ak hir t er ny at a golongan NMDA bloker seper t i Ket am ine, dext r ophan, dan m em ant ine t idak ber m anfaat t er hadap m igren, sehingga t idak dir ekom endasikan sebagai obat r m igren 27
past i diident ifik asi. Art em in diProduksi lj uga disepanj ang pem buluh dar ah yang m elayani akson sim pat is29
• Obat 2an non select iv e ser ot onin r eupt ake inhibit or ( NSSRi) sepert i : am it ript ilin secara signifik an dapat sebagai pr ofilak sis t hd ny eri TTH k ronik , m engur angi int ensit as, dur asi dan frekw ensi sekit ar 30% . sedangkan obat ant idepresan lain sepert i highly select iv e SHT reupt ak e inhibit or( cit alopram ) hanya m engur angi 12% saj a secar a t idak signifikan.28
• Ant idepr esan j uga m em punyai efek analget ik secar a langsung dengan m engham bat ser ot onin r eupt ake, t er nyat a am it r ipt ilin m em punyai efek analget ik lebih besar dibandingkan obat 2an SSRI s dan nor adr enaline r eupt ake inhibit or s. Diduga efek analget iknya t er ut am a dar i ,efeknya sebagai NMDA r esept or ant agonis.28Am it r ipt ilin j uga m em punyai fungsi pot ensiasi t er hadap efek opioid endogen. Dibukt ikan bahw a kadar Met - enk ephalin di lik uor serebrospinal penderit a TTH k r onik m eninggi, akan t et api kadar βendor phin nor m al.
• COX- 2 I nhibit or j uga ber per an di m ekanism e nosisept if sent r al. COX 2 I nhibit or dapat m engur angi pr oses neur onal spr eading depr ession dan nocicept ive excit oxicit y yang di m ediasi oleh NMDA.5 Selek t if COX- 2 inhibit or yang dapat m enem bus ot ak j uga m em punyai efek t er apeut ik yang baik .14 COX- 2 inhibit or m em puny ai pot ensi analget ik int i inflam asi y ang sam a dengan indom et asin dan m em puny ai t olerabilit as y ang lebih baik 5
• Capsaicin sist em ik ber per an sebagai neur ot oksin sensor is yang m enur unk an kadar SF- im m unor eact ive ner ve fiber s.dan NKA im m unor eact ive ner v e fibers di cer ebr al vasculat ure. Seper t i diket ahui bahw a let ak SP ber sam a sam a dengan NKA di cer ebr ovascular ner ve fiber s dan di sel bodies dalam ganglion t rigem inal.10 Capsaicin secar a akut at au kr onik dapat m enur unkan neur ot r ansm it t er SP di sensor y fiber s, t er ut am a pem ber ian secar a t opikal.14 Capsaicin olesan m engakt ivasi ger bang r esept or vanilloid( VR- I ) sehingga kat ion dapat m elew at i sel11
• Nit ric Ox ide Sy nt hase( NOS) inhibit or ( L- NAME) t elah t erbuk t i efekt if unt uk
pengobat an m igr en akut dan TTH kr onik?2,12,13
• Pada ak hir2 ini sudah m ulai dibuat per cobaan suat u CGRP bloker unt uk pengobat an m igr en.1
• Sudah dim ulai penelit ian m engenai penggunaan Subst ance P ant agonist , NK 1 ant agonis unt uk pengobat an unt uk m enginhibisi inflam asi neur ogenik , nyer i dan depr esi m aupun anxiet y.4
• Obat 2an 5HT I BI D r esept or agonist seper t i sum at r ipt an dapat m enur unkan kadar CGRP. Jika st im ulasi dar ipada 5- HT I B,I D oleh golt r ipt an m aka dapat m enghilangkan ser angan akut m igren
Gabapent in yang m em punyai st r ukt ur analog dengan GABA ( m eskipun r esept or nya m aupun fungsi biokim iaw inya belum diket ahui dengan j elas) t er nyat a m em punyai efek unt uk pelepasan GABA at aupun sint esa GABA. Sehingga gabapent in dapat digunakan unt uk pengobat an post her pet ik neur algia, neur opat ik pain syndr om a lainnya dan m igr en.14
Valpr oic acid suat u GABA agonist m enaikkan efekt ifit as GABA dengan car a m enginhibisi kat abolism e GABA dan m engham bat ek st r avasasi plasm a didur am at er. Valproat e sekar ang ini dipakai unt uk profilaksis m igr en dan nyer i neur opat ik di USA.14.24
But albit al ( bar bit ur at e yang ber aksi dengan car a pot ensiasi pada GABA r esept or ) j uga digunakan unt uk pengobat an m igr en.14
Topir am at e t elah dit elit i keber hasilannya unt uk pengobat an CDH yang t er dir i at as kronik m igren dan analgesic over used, didapat i dapat m engur angi fr ekw ensi nyer i kepala pasien( p< 0.0007)31
• Mepyr am ine adalah suat u H1 ant agonis yang dapat m eblokade pr oses
hist am ine induced headache, sedangkan unt uk NTG( nit rigly cer ine) induced headache dapat diblokade dengan st er oid yang dapat m enginhibisi iNOS( inducable Nit r ic Oxide Synt hase) sehingga dapat m enur unkan pr oduk si NO inducable,12
Pe n goba t a n m igr e n .
US Headache Consor t ium ( dikut ip dar i Am er ican Academ y of Neur ology 2000) m er ekom endasikan beber apa m acam obat unt uk t er api m igr en akut ber dasar kan dat a ev idens penelit ian paling t idak / sedik it nya ada 2 double blind, placebo cont rolled st udies, plus a posit ive clinical im pr ession of effect sebagai ber ikut 27 :
1. Acet am inophen plus aspir in and caffeine 2. oral aspir in
3. or al ibupr ofen
4. or al napr oxen sodium 5. int r anasal but or phanol
6. dihydr oer got am ine SC, I M, I V
7. dihydr oer got am ine and ant iem et ic I V 8. int r anasal dihydr oer got am ine
9. pr ochlor per azine 10. or al r izat r ipt an 11. or al nar at r ipt an
12. sum at r ipt an SC, int r asanal, or al 13. oral zolm it r ipt an
Di USA saat ini obat t ript an y ang ber edar dan t elah di appr oved oleh FDA( Food and Drug Adm inist rat ion) ialah sum at ript an, zolm it r ipt a nat at ript an, r izat r ipt an, alm ot r ipt an, fr ovat r ipt an, elet r ipt an. Tript an adalah selek t if 5 HT agonist , yait u pada 5HT1B r esept or di ar t er i int r akr anial dan pada 5HT1D r esept or di t r igem inal
ner ve t er m inal ar t er i2. Tr ipt an2 t sb dapat m engham bat pr oses sent r al sensit isasi dan m em blokade per kem bangan CA.27
Oba t 2 a n y a n g se r in g dipa k a i & m e k a n ism e n y a : 2 1
1. Acet am inophen: inhibisi sint esa pr ost aglandin di CNS, inhibisi akt ifit as nosisept if via r esept or 5HT
2. Aspir in: inhibisi sint esa pr ost aglandin dan leukot r iene
4. Caffeine: St im ulasi resept or adenosine, enhanced analgesia, m em per besar pot ensi absor bsi gast r oint est inal
5. Er got s( er got ar nine t ar t r at e, dihydroergot am ine) : suat u selek t if art erial konst r ik t or yang kuat dan m em punyai daya ik at kuat m elalui ot ot dinding ar t er i.
6. Opioids: st im ulasi resept or opioid endogen
7. Tr ipt ans : ber ikat an dengan r esept or 5HT1B, 5HT1D, 5HT1F, m enginhibisi
neur onal dengan car a blokade afer en sensor is pada n.t r igem inal, m em blokade pelepasan vasoact ive pept ide dan j uga pr oses inflam asi neur ovaskuler di dur a m aupun m eningens. Juga m em punyai efek vasokonst r uk si dar i pem buluh darah ser ebr al dan dur al yang m engakibat kan pengar uhnya t er hadap cer ebr al blood flow .
8. st er oids: ant i inflam asi t er hadap neurogenik inflam asi st eril, m engurangi edem a vasogenik, inhibisi t er hadap dor sal r aphe nuclei.
9. Bet abloker : I nhibisi pelepasan NE dengan car a blokade pr e j unct ional bet a r ecept or s, m em per lam bat r eduksi dar i akt iv it as t yr opsine hydr oxylase dalam hal sint esa NE, efek agonis pada 5HT1 r esept or , efek ant agonis pada 5HT2
10. Ca Channel ant agonis : m em pengaruhi Ca influx dalam m encegah vasokonst r uksi dan pelepasan SP
11. Cypr ohept adine: Pot ent 5HT1 & 5HT2 ant agonist
12. Pizot ifen : 5HT2 ant agonist
13. SSRI ant idepr esan: Select ive ser ot onin r eupt ake inhibit or
Pe n goba t a n n on fa r m a k ologik u n t u k n y e r i k e pa la pr im e r . Pe n goba t a n Alt e r n a t if
Zanchin G,dkk8m enelit i penggunaan self- m anipulasi penanggulangan nyer i kepala pr im er pada sekit ar 400 pender it a di dua kot a Padua dan Par m a Headache Cent r es, I t aly. Ter nyat a 65% ( 258 or ang) m enggunakan beber apa 21 j enis self
m anipulasi t er hadap beber apa let ak di kepalanya unt uk m engat asi nyer i kepalanya t er sebut . Yait u 30% m elakukan kom pr esi/ penekanan, 27% kom pr es dingin, 25% m assage/ pij it , 8% kom pr es panas t er hadap daer ah kepalanya yang dir asa sakit . Dar i self m anipulasi t er sebut t er nyat a hanya dapat m engur angi nyer inya secar a t em por er sekit ar 8% saj a. Kelihat an disini bahw a m anipulasi kom pr esi/ penekanan lebih ber m anfaat dibandingkan dengan m anipulasi lainnya. Kom pr esi/ penekanan dilakukan dengan t angan, j ar i at au benda yang padat at aupun dengan diikat dengan saput angan. Kom pr es dingin dengan car a handuk dingin at au dengan ice bag. Massage/ pij it dengan self m assage, pij it sendir i at au di pij it oleh orang lain. Kom pr es panas dengan car a, handuk panas, hair dr yer at au dengan hot shower .
Dj ali D & Sj ahr ir H18 t elah m elak uk an penelit ian pada penderit a ny eri kepala( 285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/ RS HAM Medan, didapat i usaha penanggulangan ny er i kepala paling banyak dengan m em beli obat bebas analget ik ( 20.4% ) , ke dukun ( 17.9% ) , t idur ( 11.6% ) .
Bot u lin u m t ox in A.( BTX A)
Ter api nyer i kepala dengan bot ulinum t oxin A adalaq relat if bar u.Bagaim ana m ekanism e BTX A dapat m engur angi nyer i kepala yang t epat belum lab diket ahui. Diduga BTX A m em puny ai t ar get m enur unkan CGRP m aupun SP, dan sebagai m uscle r elaxant .30
Ever s S dkk19t elah m elak uk an rev iew m et a analisis berdasark an ev idence based m edicine cr it er ia t er hadap beber apa penelit ian m engenai penggunaan bot ulinum t oxin A t er hadap beber apa j enis- j enis k epala pr im er. Unt uk 13 penelit ian pada t ension t y pe headache hany a ada 2 penelit ian yang m em enuhi syarat evidence I dengan hasil yang negat if, unt uk 4 penelit ian pada m igr en didapat i 1 yang posit if dan 1 yang negat if yang m em enuhi syar at ev idence 1 ( w ell design, random ised, cont r olled st udy and sufficient num ber of pat ient s) . unt uk unt uk evidence I I ( w ell designed, r andom ized,cont r olled st udy but insufficient sam ples) hanya 1 yang posit if, sedang yang ev idence I I I ( w ell designed,descr ipt ive st udy) ada 3 st udi yang posit if. Sedangj enis cerv icogenic headache, clust er headache, chronic par oxism al hem icr ania hanya dilapor kan posit if pada lapor an kasus saj a( evidence N) .
Pada penelit ian Ondo dk k30 pada 60 pasien nyer i kepala kr onik yang diam bil secar a r andom , double blind; placebo cont r olled, par allel st udy t er hadap chr onic t ension headache dan chr onic m igr aine. Pada pasien t er sebut dilakukan penyunt ikan BTX A dan diik ut i selam a t iap 12 m inggu, t er nyat a m enunj ukkan hasil per baikan nyer i kepala sesudah pengobat an dalam 8- 12 m inggu ( p< 0.05) . Ak an t et api dalam t ulisan t er sebut , penelit ij uga m engut ip beber apa penelit ian sebelum nya yang m enunj uk kan bahw a penyunt ikan dengan m em akai air gar am salin, at aupun hanya m enyunt ikkan j ar um sunt ik kosong t er nyat a j uga m enunj ukan hasil per baikan nyer i kepala pada pasien t ension t ype headache.30
Pe n u t u p
Seper t i yang t elah dit er angkan diat as, begit u kom pleks m ekanism e bagaim ana t erj adiny a ny eri k epala prim er yang m elibat kan per ubahan neur okim iaw i dikepala, per ubahan dinding pem buluh dar ah ot ak, akt ivasi ser abut safar t r igem inal dan bat ang ot ak dll nya, yang dapat dit im bulkan oleh pelbagai fakt or pencent us seper t i st r es, depr esi, m akanan t er t ent u, cuaca dll nya. Dan t er nyat a pengobat an nyer i kepala t idak dapat dit anggulangi dengan sat u m acam car a dan sat u m acam obat saj a. Perlu penangangan y ang k om prehensif m ulai dar i ber bagai m acam car a far m akologis m aupun yang non farm akologis, t er m asuk pengobat an alt em at if.
Dem ikianlah sekilas m engenai per kem bangan t er kini m ekanism e dan pengobat an dar i nyer i k epala, dengan adanya t ulisan seper t i diat as m aka dihar apkan sem oga ada m anfaat nya bagi upaya penyem buhan dan m engur angi pender it aan bagi pender it a nyer i kepala pada khususnya,j uga dapat m encegah t im bulnya angka kesakit an ser angan nyer i kepala sehingga dapat m eningkat kan kapasit as sum ber daya m anusia pada m asyar akat I ndonesia pada khususny a.
H a dir in y a n g sa y a m u lia k a n ,
Kepada Rekt or USU, Prof Dr .Chair uddin P Lubis SpA( K) , DTM&H, dan segenap anggot a senat USU, Dekan FK,USU Dr . T.Bahr i Anw ar SpJP beser t a segenap anggot a senat FK.USU y ang t elah m eny et uj ui dan m enerim a say a bergabung dilingk ungan senat , kam i sekeluar ga m enghat urk an t er im a kasih.
Kepada Prof Dr Bacht iar Gint ing MPH( alm ) , m ant an Dekan FK.USU dan Dr .H.H.Ram be SpS( K) m ant an kepala Bagian Neur ologi FK.USU yang pada saat pert am a kali t elah m ener im a saya m enj adi st af pengaj ar di lingkungan Bagian Neur ologi FK.USU, saya m engucapkan t er im a kasih.
m engucapkan t er im a kasih at as bim bingan dan pem ber ian br evet keahlian neur ologi kepada saya.
Kepada par a gur u2 saya, t er ut am a Pr om ot or S3 saya. Pr of.Dr .Sidiar t o Kusum oput r o SpS( K) beser t a ist ri beliau dr .Lily Dj okoset io SpS( K) , dan par a cor om ot or Dr . Tan Tj in Joe PhD, Pr of. Dr Dar w in Dalim unt he PhD beser t a par a penguj i yang t elah dengan sabar hat i m em bim bing say a dalam pendidik an S3 say a, saya m engucapkan t er im a kasih.
Kepada Pr ofDr .Har un R Lubis SpPD- KGH Ket ua Pr ogr am St udi S3 Kedokt er an Pascasar j ana USU dan Pr of DR.Dr .Mar w ali Har ahap SpKK, m ant an Ket ua pr ogr am St udi S3 Kedokt er an Pascasar j ana USU, saya m engucapkan t er im a kasih at as bim bingannya dar i aw al saya dit erim a j adi m urid sam pai say a lulus S3 di USU ini.
Kepada Pr of DR.Dr .Aboe Am ar Joesoef SpS( K) , Kepala Bagian Neur ologi FK.UNAI R Sur abaya, saya m engucapkan t er im a kasih at as bim bingan dan dor ongan m or il bagi saya.
Kepada abangnda dan sahabat saya, sekaligus at asan saya Dr .Dar ulkut ni Nasut ion SpS( K) , Kepala Bagian Neurologi FK.USU bersert a seluruh st af eduk at if dan non eduk at if m aupun par a PPDS di Bagian Neur ologi, saya m engucapkan t er im a kasih at as dukungan dan ker j a sam anya yang t elah diber ikan selam a ini.
Kepada Dir ekt ur RS H.Adam Malik dan RS Pendidik an lainnya beser t a j aj ar an st af- nya, saya m engucapkan t er im akasih at as bant uan dan ker j a sam anya dalam hal pendidik an, penelit ian dan pelayanan m asyarakat selam a ini. Kepada kedua or ang t ua saya R.Soet ar dj o( alm ) dan ibunda RA Soem iat i( alm ) , yam g dengan penuh kasih sayang t elah m engasuh dan m em bim bing saya sej ak kecil sam pai saat penguk uhan ini, ananda m enghat ur kan t er im a kasih yang set ulus2nya, dan ananda ber doa sem oga Allah saw m enem pat kan ar w ah beliau disisi Nya sebaik- baiknya dan m ener im a am al baiknya selam a hidup didunia.Am in.
Khusus unt uk pam anda Pr of.Dr .HR. Soer oso( alm ) beser t a ibunda RA Tien Soer oso yang t elah banyak ber j asa senant iasa m engasuh dan m endidik saya, saya m engucapkan t er im a k asih sehingga saya dapat ber hasil disini m enj adi or ang y ang seper t i didam bakan, sem oga ar w ah beliau m em peroleh t em pat yang layak disisi-Nya. Am in.
Kepada kedua m er t ua saya M.Slam et Sudj anadiw iry a( alm ) & RA Suharien beser t a keluar ga besar Soedj anadiw ir ya dan saudar a2 kandung saya sekeluar ga besar R Soet ardj o yang selalu m em perhat ikan, m em bant u sar a dan m em bina silat urrahim y ang baik , say a m engucapkan t er im a kasih.
Kepada ist r i sar a t er cint a Hj . Endah Sugihar t i dan anak 2 sar a Ast i ( alm ) , Puj i dan Wia, yang t elah dengan sabar m endam pingi saya dengan penuh cint a kasih dalam duka m aupun suka, sar a m engucapkan t er im a kasih dan sem oga m enj adi am alan yang ber pahala.Am in
Tidak lupa saya sam paikan t er im a kasih sar a kepada par a panit ia pengukuhan Gur u besar ini yang t elah beker j a ker as dem i suksesnya acar a ini. Saya m ohon m aaf kepada handai t olan dan par a hadir in sekalian yang t elah m em bant u sar a baik m or il m aupun m at er iil yang nam anya t idak dapat saya sebut kan sat u persat u. Mesk ipun dem ik ian, hal ini t idak m engur angi r asa hor m at saya dan t er im a kasih saya.
Ke pu st a k a a n .
Goadsby PJ. Neur ovascular headache and a m idbr ain vascular m alform at ion: evidence for a r ole of t he br ain st em in chr onic m igr aine. Cephalalgia 2002; 22: 107-
Lassen Lh, Hader sley PA, Jacobson VB, I nver sen HK, Perling B, Olesen J. CGRP m ay Play a Causat ive r ole in m igr aine. Cephalalgia . 2002 ; 22 : 54- 61
Milanov I , Bogdanova D. Trigem ino- cerv ical reflex in pat ient s w it h headache. Cephalalgia 2003; 23: 33- 38
Lindsay DeVane C. Subst ance P: A Er a, a New Role. Pharm acot her apy 2001; 21( 9) : 1061- 1069.
Piovesan EJ, Zuker m an E, Kow acs PA, Wer neck LC. COX- 2 inhibit or for t he t r eat m ent of idiopat hic st abbing headache secondary t o cer ebr ovascular diseases. Cephalalgia 2002; 22: 197- 200.
v on Pet er S, Ting W, Seriv ani S, Kork in E, Ok v at H, Gross M.et al. Surv ey on t he usecom plem ent ar y and alt er nat ive m edicine am ong pat ient s w it h headache syndr om es.Cephalalgia 2002; 22: 395- 400.
Ho KH, Ong BKC. A com m unit y based st udy of headache diagnosis and prevalence in Singapor e. Cephalalgia 2002; 23: 6- 13
Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P, Falco L, Manzoni GC. Self- adm inist ex ed pain- r elieving m anoeuvr es in pr im ar y headaches. Cephalalgia 2001 ; 21 : 718- 726.
Laur it zen M. Cor t ical spr eading depr ession in m igr aine. Cephalalgia 2001; 21: 757-760
Edvinsson L. Sensor y ner ves in m an and t heir role in prim ary headaches. Cephalalgia 2001; 21: 761- 764
Jensen TS. Recent advances in pain r esear ch: im plicat ions for chr onic headache. Cephalalgia 2001.21: 765- 769
I ver sen HK. Hum an m igr aine m odels.Cephalalgia2001; 21: 781- 785
Jensen R. Mechanism s of t ension t ype headache. ; Cephalalgia 2001; 21: 786- 789
Bolay H, Mosk ow it z MA. Mechanism of pain m odulat ion in chronic sy ndrom es. Neur ology 2002; 59( suppl) : S2- S7
Lake I I I AE, Saper JR. Chr onic Headache: New advances in t r eat m ent st r at egies. Neur ology 2002; 59( Suppl 2) : S8- S 13.
Bolay H, Reut er U, Dunn A, Chiarugi A, Boas D, Mosk ow it z M. Meningeal and cent r al t rigem inov ascular act iv at ion follow ing cort ical spreading depression. Cephalalgia 2001 ; 21: 526
Dj ali D, Sj ahrir H. Pola penderit a sefalgia pada poli neurologi FK.USU/ RSHAM Medan. Dibacakan padaPI T/ Muker Per dossi, Malang 1998
Ever s S, Rahm ann A, Vollm er - Hasse J, Husst eds I W. Tr eat m ent of headache w it h bot ulinum t oxin A- a r eview accor ding t o evidence- based m edicine cr it er ia. Cephalalgia 2002; 22: 699- 710.
Gallagher RM. The Pain- Depr ession Conundr um : Br idging t he Body and Mind. 21 st Annual Scient ific Meet ing of t he Am er ican pain Societ y. 2002
Headache Council Philippine Neurological Associat ion: A Guide t o Headache Managem ent in childr en and Adult s. 1 st Edit ion. 2000
Gut m an D, Nem er off CB. The Neur obiology of Depr ession. Labor at or y of Neur opsychophar m acology, Depart m ent of Psychiat r y, Em or y Univer sit y School of
Medicine, At lant a, Georgia. Av ailable from ht t p: / / w w w .m edscape.com / view r ogr am / 2123 pnt CME Medscape 2002.
Hindm arch I . Bey ond t he m onoam ine hy pot hesis: m echanism s, m olecules and m et hods. Eur o Psychiat r y 2002; 17 Suppl 3: 294- 299
Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral and cent ral act iv at ion of t rigem inal pain pat hw ays in m igr aine: dat a from experim ent al anim al m odels. Cephalalgia 2003; 23( Suppl.l) : 1- 4
Cecchini AP, Sandrini, Fok in I V, Moglia A, Nappi G. Trigem inofacial reflex es in pr im ar y headaches. Cephalalgia 2003; 23( Suppl 1 ) : 33- 41
Gallai V, Albert i A, Gallai B, Coppola F, Flor idi A, Sarchielli P. Glut am at e and nit ic ox ide pat hw ay in chronic daily headache: ev idence ft orn cerebrospinal fluid.Cephalagia 2003 ; 23: 166- 174
Landy SH. Migr aine Headache and Allody nia: Ear ly Use of Tr ipt ans t o I m pr ove Out com e. Dir ect or , Wesley Headache Clinic, Mem phis, Tennessee. Depar t of Neur ology Univer sit y ofTennessee.USA. Available fr om
ht t p: / / w w w .m edscape.com / view r ogr am / 464138 pnt CME Medscape Aug 2003
Bendt sen L. Cent ral sensit izat ion in t ension t y pe headache- possible pat hophysiological m echanism s. Cephalalgia 2000; 20: 486- 508
Machelska H, Heppenst all PA, St ein C. Breaking t he Pain Barr ier. Nat Med2003; 9( 11) : 1353- 1354
Ondo WG, Vuong KD, Der m an HS. Bot ulinum t oxin A for chr onic daily headache: a r andom ized, placebo- cont r olled, par allel design st udy. Cephalalgia 2004; 24: 60- 65
Silv est r ini M, Bart olini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Prov inciali I . Topiram at e in t he t r eat m ent of chr onic m igraine. Cephalalgia 2003; 23: 820- 824
Gut m an D, Nem er off CB. The Neur obiology of Depr ession. Labor at or y of Neur opsychophar m acology, Depart m ent of Psychiat r y, Em or y Univer sit y School of
DeNoon D.Migr aine Linked t o Br ain Lesions, dam age w or se w it h m or e fr equent , m or e
sever e m igr aines.2004 WebMD.I nc. available fr om ht t p: / / cont ent .healt h.m sn.com / cont ent / ar t icle/ 81/ 96863.ht m
The I nt er nat ional Classificat ion of Headache Disor ders,2nd Edit ion. Cephalalgia 2004; 42 Supplem ent
Sj ahrir H. I nsidens j enis penyakit pasien yang ber obat j alan dipr akt ek klinik sar af Klinik spesialis Bunda t ahun 2003
