LAMPIRAN
Lampiran 1. Perhitungan viskositas larutan alginat
Pengukuran viskositas menggunakan viskosimeter Broookfield a. Larutan alginat 80-120 cP konsentrasi 4,5%
No spindle : 64
Speed : 12
Faktor koreksi : 500 Skala yang terbaca : 28,5
Viskositas : Skala yang terbaca x Faktor koreksi 28,5 × 500 = 14250 cP
b. Larutan alginat 300-400 cP konsentrasi 4,5%
No Spindle : 64
Speed : 1,5
Faktor koreksi : 4000 Skala yang terbaca : 12,5
Lampiran 2. Penentuan spesifikasi cangkang kapsul
1. Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul alginat tanpa bahan polimer dan dengan penambahan polimer (khusus untuk panjang dan diameter sama)
2. Pengukuran ketebalan cangkang kapsul alginat 2.1 Cangkang kapsul alginat 80-120 cP
A. Badan cangkang kapsul
No.
Lampiran 2. (lanjutan)
B. Tutup cangkang kapsul
No.
Pengukuran ketebalan (mm) Tebal cangkang kapsul rata-rata
2.2 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP A. Badan cangkang kapsul
No.
Lampiran 2. (lanjutan) B. Tutup cangkang kapsul
No.
Pengukuran ketebalan (mm) Tebal cangkang kapsul rata-rata
2.3 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang mengandung PEG 2% A. Badan cangkang kapsul
No.
Lampiran 2. (lanjutan)
B. Tutup cangkang kapsul
No.
Pengukuran ketebalan (mm) Tebal cangkang kapsul rata-rata
3. Penimbangan berat cangkang kapsul 3.1 Cangkang kapsul alginat 80-120 cP
No. Berat tutup
Lampiran 2. (Lanjutan)
3.3 Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang menggunakan PEG 2%
No. Berat tutup kapsul (mg)
4. Pengukuran volume cangkang kapsul (untuk semua formula kapsul sama)
No. Volume cangkang kapsul (ml)
Lampiran 3. Kurva serapan larutan indometasin
a. Kurva serapan larutan indometasin dalam medium lambung buatan pH 1,2
Lampiran 3. (lanjutan)
Lampiran 6. Pengukuran Kurva Kalibrasi Larutan Indometasin dengan Berbagai Konsentrasi pada Panjang Gelombang 266,2 nm dalam Medium Usus Buatan pH 6,8.
Lampiran 7. Contoh perhitungan persen kumulatif Data disolusi kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2
Perhitungan pada menit ke-5 dalam medium pH 7,2 *[] dalam 5 ml = []mcg/ml x 5 ml x fp
= 0,039 mcg/ml x 5 ml x 5 = 0,975 mcg
*[] dalam 900 ml = [] mcg/ml x 900 ml x fp = 0,039 mcgml x 900 ml x 5 = 175,5 mcg
*Faktor penambahan = Faktor penambahan + [] dalam 5 ml = 0 + 0,975
= 0,0975
*[] yang terlarut = F. penambahan + [] dalam 900 ml = 175,5 mcg
*Persen kumulatif = [] yang terlarut/ jumlah obat yang ditimbang x 100% = 175,5 mcg/25.000 mcg x 100%
Lampiran 13. Contoh perhitungan AUC
* Data persen kumulatif disolusi 3 kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2 Perhitungan AUC pada 20-30 menit
Jumlah sisi sejajar (persen kumulatif) x tinggi (menit) 2
(0,378 + 0 )x (30-20) 2
1,89%.menit AUC =
Lampiran 14. Data AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat a. kapsul alginat 80-120 cP pH 7,2
Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)
0-5 menit 0.00 0.00 0.00
150-165 menit 1540.35 1310.84 1295.70
165-180 menit 1550.45 1392.13 1333.88
180-210 menit 3142.74 2853.15 2706.15
210-240 menit 3203.07 2895.89 2756.25
240-270 menit 3232.22 2953.91 2804.40
270-300 menit 3232.22 3058.33 2847.00
Total 17153.24 15789.42 15550.66
Rata-rata 16164.44
150-165 menit 1239.53 745.34 844.07
165-180 menit 1282.27 1120.17 1181.92
180-210 menit 2600.99 2570.22 2667.65
210-240menit 2626.23 2608.92 2862.65
240-270 menit 2649.91 2631.02 2928.78
270-300 menit 2682.29 2669.90 2952.27
Total 14094.88 12648.10 13878.53
Lampiran 14. (lanjutan)
c. kapsul alginat 300-400 cP pH 7,2
Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)
0-5 menit 0.00 0.00 0.00
150-165 menit 1259.76 939.01 1278.59
165-180 menit 1359.53 1250.23 1359.91
180-210 menit 2894.54 2766.41 2806.06
210-240 menit 2945.36 2838.81 2830.87
240-270 menit 2982.59 2867.25 2865.73
270-300 menit 3019.68 2889.02 2904.74
Total 15670.17 14116.67 14657.34
Rata-rata 14814.73
d. kapsul alginat 300-400 cP pH 6,8
Waktu AUC1(%.menit) AUC2(%.menit) AUC3(%.menit)
0-5 menit 0.00 0.00 0.00
180-210 menit 1865.88 2157.42 1461.10
210-240 menit 2037.02 2499.36 1653.03
240-270 menit 2131.84 2807.50 1952.64
270-300 menit 2393.18 2845.11 2252.78
Total 10307.76 12311.82 8876.18
Lampiran 14. (lanjutan)
150-165 menit 1451.61 1404.48 1144.94
165-180 menit 1508.34 1467.54 1418.79
180-210 menit 3098.27 2973.23 2919.52
210-240 menit 3122.18 2996.13 2937.85
240-270 menit 3148.01 3017.17 2971.85
270-300 menit 3172.01 3035.26 3021.08
Total 16723.22 16400.07 15608.61
Lampiran 15. Uji Independent Sample T-Test AUC disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP
Ho : Tidak ada perbedaan disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP
H1 : Ada perbedaan disolusi indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan
300-400 cP
Group Statistics
Perlakuan N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
AUC Total Kapsul alginat 80-120 cp 3 16164.4400 864.60723 499.18122
Kapsul alginat 300-400 cp 3 14814.7267 788.61809 455.30886
Ttabel :T0.05, 4= ±2,776
Thitung< Ttabel = Ho diterima. Jadi, tidak ada perbedaan profil disolusi
indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan 300-400 cP dengan konsentrasi 4,5 %.
Ho : Tidak ada pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan disolusi indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
H1 : Ada pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan disolusi
indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
Ttabel :T0.05, 4= ±2,776
Thitung< Ttabel = Ho diterima. Jadi, tidak ada pengaruh penambahan PEG 2%
terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
Ho : Tidak ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP
H1 : Ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap
pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP
Group Statistics
Perlakuan N Mean Std. Deviation
Std. Error Mean
AUC Total Kapsul alginat 80-120 cp pH 6.8
3 13540.5033 780.37787 450.55137
Kapsul alginat 80-120 cp pH 7.2
3 16164.4400 864.60723 499.18122
Ttabel :T0.05, 4= ±2,776
Thitung > Ttabel = Ho ditolak. Jadi, ada pengaruh signifikan perbedaan pH
medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP
Ho : Tidak ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
H1 : Ada pengaruh perbedaan pH medium usus buatan terhadap
pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
Group Statistics
Perlakuan N Mean Std. Deviation
Std. Error Mean
AUC Total Kapsul alginat 300-400 cp pH 6.8
3 10498.5867 1725.75104 996.36283
Kapsul alginat 300-400 cp pH 7.2
3 14814.7267 788.61809 455.30886
Ttabel : T0.05, 4 = ±2,776
Thitung < Ttabel = Ho ditolak. Jadi, ada pengaruh perbedaan pH medium usus
buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
A. Alat pencetak kapsul
B. Lemari pengering kapsul
b. larutan buffer
keterangan:
untuk cangkang kapsul kosong
a. Kotak akrilik dengan ukuran cm b. Pipa plastik dengan diameter 3 cm dan tinggi 10 cm
c. Anak timbangan 50 g dengan diameter 1,8 cm dan tinggi 2,8 cm
Keterangan:
Untuk cangkang kapsul berisi
a. Kotak akrilik dengan ukuran cm
b. Anak timbangan 2 kg dengan diameter 5,8 cm dan tinggi 11,2 cm
Lampiran 25. Gambar alat uji spesifikasi cangkang kapsul
a
b
c
a. jangka sorong
b. mikrometer
DAFTAR PUSTAKA
Ansel, H.C. (2005). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi Keempat. Jakarta: UI Press. Halaman 217-218, 287-298.
Bangun, H. (2002). The Preparation of Indometacin Capsules Without Gastrointestinal Side Effect. The 32 nd Korean Society Annual Meeting Pharmaceutics in Asia. 28-29 November.
Bangun, H., Simanjuntak, M.T., dan Khairiah. (2005). Perbandingan Disolusi Obat Pada Kapsul Alginat Dengan Kapsul Gelatin. Media Farmasi. 13(2): 182-188.
Bangun, H., Khairiah, Simanjuntak, M.T., dan Hadisahputra, S. (2007). Cangkang Kapsul Alginat Mencegah Efek Iritasi Lokal Indometasin Pada Mukosa Lambung Tikus. Media Farmasi.15(1): 1-8.
Bangun, H. (2012). Preparation, Physical Properties, and Application of Hard Alginate Capsules. International Symposium of 6thIndividualized Pharmaceutics for Optimized Drug Delivery.Korean Society of Pharmaceutics, Seoul National University, Seoul (Korea).17-18 Mei.
Belitz, H.D., dan Grosch, W. (1987). Food Chemistry. Terjemahan dari Edisi Kedua. Berlin: Springer-Verlag. Halaman 45-56.
Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia. Edisi Keempat. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 2, 461, 1066, 1084, 1085, 1143, Cangkang Kapsul Alginat. Skripsi. Medan: Fakultas Farmasi USU. Insel, P.A. (1990). In Pharmacological Basis of Therapeutics. Editor: Alfred
Goodman Gilman, Alan S. Nies, dan Palmer Taylor. New York: Pergamon Press. Halaman 639-681.
Kontny , M.J., dan Mulski, C.A. (1989). Gelatin capsule brittleness as a function of relative humidity at room temperature. Int J Pharm. 54: 79– 85.
Martin, A., Swarbrik, J., dan Cammarata, A. (1993). Dasar – dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik. Alih Bahasa Yoshita. Edisi Ketiga. Jakarta: UI Press. Halaman 924-950, 1255.
Margareth, R.C., Marques, C.E., Kruep, D., Gray, V., Murachanian, D., dan Brown, W.E. (2009). Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum. 35(4): 1032-1033.
Meghal, A.K., Chaudhari, P.S., dan Mathur, V.B. (2011). Formulation and Evaluation of Enteric Coated HPMC Capsule of Diclofenac Sodium. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2(2): 790 – 791.
Nagata, S. (2002). Advantages to HPMC Capsules: A New Generation's. Pharm Tech. 2(2): 5-10.
Niazi, S. (1979). Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. New York: Appleton-Century-Crofts. Halaman 7-32.
Podczeck, F., dan Jones, B.E. (2004), Pharmaceutical Capsules. Edisi Kedua. London: Pharmaceutical Press. Halaman 18-19.
Rao, Y.S., Chowdary, K.P.R., dan Deepthi, K.S. (2009). Mucoadhesive Microcapsules of Indomethacin: Evaluation for Controlled Release and Ulcerogenic Activity. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research.1(2): 74-79.
Robert II, L.J., dan Morrow, J.D. (2007). Senyawa Analgetik-Antipiretik dan Antiradang serta Obat-Obat yang Digunakan Dalam Penanganan Pirai: Dasar Farmakologi Terapi. Edisi Ke-10.Volume 1. Editor: Alfred Goodman Gilman. Jakarta: EGC. Halaman 684-685.
Rowe, C.R., Sheskey, P.J., dan Weller, P,J. (2003). Handbook of Pharmaceutical Excipients. Edisi Ke-4. London: Pharmaceutical Press. Halaman 652,690.
Shiraishi, S., Imai, T., Iwaoka, D., dan Otagiri. (1991). Improvement of Absorption Rate of Indometacin and Reduction of Stomach Irritation by Alginate Dispersion. J. Pharm. Parmacol. (43): 615-620.
Tan, H.T., dan Rahardja, K.(2007). Obat-Obat Penting. Edisi Ke-6. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo. Halaman 333.
Thom, D., Grant, G.T., Morris, E.R., dan Ress, D.A. (1980). Characterisation of Cation Binding and Gelation of Polyguluronates by Circular Dichroism.Carbohydrate Research. 100: 29-42.
United States Pharmacopoeia. (2009). The National Formulatory. Edisi Ke-32. NF 27. Volume 1. Maryland: United Book Press. Halaman 553, 560. United States Pharmacopoeia. (2009). The National Formulatory. Edisi Ke-32.
NF 27. Volume 2. Rockville: The United States Pharmacopoeia Convention XXX. Halaman 2124-2127, 2632-2633.
Voight, R. (1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Edisi Kelima. Yogyakarta: UGM Press. Halaman 357-358, 607-608.
BAB III
METODE PENELITIAN
Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah metode eksperimental, percobaan dilakukan di dalam laboratorium.
3.1 Alat-alat
Alat disolusi metoda dayung (Yamato), spektrofotometer (UV-1800 Shimadzu Spectrophotometer), neraca listrik (Boeco), pH meter (Hanna), viskometer Brookfield, termometer, anak timbangan 50 g dan 2 kg, jangka sorong (Tricle), mikrometer (Delta), alat pencetak kapsul yang terbuat dari batang stainless steel berbentuk silindris dengan panjang 10 cm serta berdiameter 6,0 mm untuk bagian badan cangkang kapsul dan 6,2 mm untuk bagian tutup cangkang kapsul, cincin disolusi, stopwatch, kamera digital, labu tentukur 1000 ml (Pyrex), labu tentukur 25 ml (Pyrex), gelas beker 1000ml (Pyrex), mat pipet 5 ml (Pyrex), gelas ukur 1000 ml (Pyrex), pipet tetes, bola karet, botol dan alat-alat laboratorium yang biasa digunakan.
3.2 Bahan-bahan
3.3`Prosedur Penelitian
3.3.1 Pembuatan pereaksi
3.3.1.1 Larutan natrium hidroksida 0,2 N
Natrium hidroksida sebanyak 8 gram dilarutkan dalam akuades bebas CO2 sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).
3.3.1.2 Larutan kalsium klorida 0,15 M
Kalsium klorida dihidrat (CaCl2.2H2O) sebanyak 22,05 gram dilarutkan
dalam akuades bebas CO2 hingga 1000 ml(Ditjen POM, 1995). 3.3.1.3 Medium cairan lambung buatan (medium pH 1,2)
Natrium klorida sebanyak 2 gram dilarutkan dalam akuades secukupnya lalu ditambahkan 7 ml asam klorida pekat dan dicukupkan dengan akuades sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).
3.3.1.4 Medium cairan usus buatan (medium pH 7,2)
Kalium dihidrogen fosfat sebanyak 6,8 gram dilarutkan dalam 250 air suling bebas CO2, lalu ditambahkan natrium hidroksida 0,2 N sebanyak 173,5
ml, lalu ditambahkan air suling bebas CO2 hingga volumenya 1000 ml (Ditjen
POM, 1995).
3.3.1.5 Medium cairan usus buatan (medium pH 6,8)
Kalium dihidrogen fosfat sebanyak 6,8 gram dilarutkan dalam 250 air suling bebas CO2, lalu ditambahkan natrium hidroksida 0,2 N sebanyak 112
ml, lalu ditambahkan air suling bebas CO2 hingga volumenya 1000 ml (Ditjen
3.3.2 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan lambung buatan (pH 1,2)
3.3.2.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin
Indometasin ditimbang sebanyak 2 mg dan dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml, kemudian ditambahkan etanol 15 ml, diaduk sampai larut kemudian dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 20 ppm (mcg/ml).
3.3.2.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin
Larutan induk baku dipipet 10 ml, dimasukkan ke dalam labu tentukur 25 ml, dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Konsentrasi indometasin adalah 8 ppm (mcg/ml).
3.2.2.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin
Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,2; 0,6; 1,6; 4; 6; 8; 12; 14 dan 16 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,25; 0,75; 2; 5; 7,5; 10; 15; 17,5 dan 20 ml dimasukkan ke dalam labu tentukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 261,4 nm.
3.3.3 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan usus buatan (pH 7,2)
3.3.3.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin
dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 50 ppm (mcg/ml).
3.3.3.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin
Larutan induk baku dipipet 5 ml, dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Konsentrasi indometasin adalah 10 ppm (mcg/ml).
3.3.3.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin
Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,3; 1; 4; 8; 10; 12; 14; 16 dan 18 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,15; 0,5; 2; 4; 5; 6; 7; 8 dan 9 ml dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 7,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 266,6 nm.
3.3.4 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium cairan usus buatan (pH 6,8)
3.3.4.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin
Indometasin ditimbang sebanyak 25 mg dan dimasukkan ke dalam labu ukur 500 ml, ditambahkan medium pH 6,8, dikocok selama 30 menit kemudian dicukupkan dengan medium pH 6,8 sampai garis tanda. Konsentrasi indometasin adalah 50 ppm (mcg/ml).
3.3.4.2 Pembuatan kurva serapan larutan indometasin
3.3.4.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan indometasin
Dari larutan induk baku tersebut dibuat larutan indometasin dengan berbagai konsentrasi yaitu: 0,3; 1; 4; 8; 10; 12; 14; 16 dan 18 ppm dengan memipet larutan induk baku masing-masing 0,15; 0,5; 2; 4; 5; 6; 7; 8 dan 9 ml dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml kemudian dicukupkan dengan medium pH 6,8 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapannya dengan spektrofotometer uv pada panjang gelombang 266,2 nm.
3.3.5 Pembuatan larutan natrium alginat
a. Formula I :
Natrium alginat 80-120 cP 4,5 g
Gliserin 2 g
Natrium metabisulfit 0,1 g
Nipagin 0,25 g
TiO2 0,4 g
Akuades ad 100 ml b. Formula II :
Natrium alginat 300-400 cP 4,5 g
Gliserin 2 g
Natrium metabisulfit 0,1 g
Nipagin 0,25 g
TiO2 0,4 g
c. Formula III :
Natrium alginat 300-400 cP 4,5 g
Gliserin 2 g
Natrium metabisulfit 0,1 g
Nipagin 0,25 g
TiO2 0,4 g
PEG 6000 2 g
Akuades ad 100 ml
Gelas beker dikalibrasi 100 ml. Terlebih dahulu dimasukkan sedikit akuades ke dalam wadah (± 5 ml), lalu ditaburkan natrium alginat dan ditambahkan gliserin, natrium metabisulfit, PEG, dan TiO2 yang telah
dilarutkan dalam akuades. Kemudian tambahkan nipagin yang telah dilarutkan dalam air panas. Kemudian dicukupkan dengan akuades hingga batas kalibrasi. Diamkan selama 24 jam dan homogenkan dengan menggunakan batang pengaduk.
3.3.6 Pengukuran viskositas larutan natrium alginat
oleh jarum kemudian dikalikan dengan faktor koreksi sehingga didapatkan viskositas larutan natrium alginat.
3.3.7 Pembuatan cangkang kapsul alginat
Badan dan tutup cangkang kapsul dibuat dengan cara mencelupkan alat pencetak kapsul yang dibuat dari bahan stainless steel dengan panjang 12,5 cm diameter 6,0 mm ke dalam larutan natrium alginat sedalam 3 cm, kemudian batang stainless steel yang ujungnya telah dilapisi larutan natrium alginat tersebut direndam dalam larutan kalsium klorida 0,15 M selama ±35 menit. Setelah itu cangkang kapsul yang telah mengeras direndam dalam akuades selama 24 jam untuk menghilangkan kalsium yang menempel pada cangkang kapsul dan selanjutnya dikeringkan pada alat pengering kapsul.
3.3.7.1 Pengeringan cangkang kapsul alginat
Cangkang kapsul alginat yang telah dibuat, dikeringkan dengan menggunakan kipas yang ada di dalam lemari pengering selama 3-4 jam.
3.3.8 Penentuan spesifikasi cangkang kapsul
3.3.8.1 Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul
Panjang dan diameter cangkang kapsul diukur menggunakan jangka sorong.
3.3.8.2 Pengukuran ketebalan cangkang kapsul
3.3.8.3 Penimbangan berat cangkang kapsul
Berat cangkang kapsul ditimbang menggunakan neraca listrik.
3.3.8.4 Pengukuran volume cangkang kapsul
Pengukuran volume cangkang kapsul dilakukan menggunakan mat pipet 1 ml dimana badan kapsul diisi dengan air sampai penuh.
3.3.8.5 Pengisian indometasin dalam kapsul alginat
Sebanyak 25 mg Indometasin ditimbang dengan tepat menggunakan neraca listrik, kemudian dicampur homogen dengan 125 mg laktosa, lalu diisikan ke dalam bagian badan cangkang kapsul alginat melalui bagian ujung yang terbuka lalu ditutup dengan bagian tutup cangkang kapsul dengan mendorong ke bagian badan cangkang kapsul yang terbuka sehingga bagian tutup kapsul dengan bagian badan kapsul menyatu dengan baik. Kemudian diberi perekat larutan natrium alginat pada kapsul.
3.3.9 Uji kerapuhan
Uji kerapuhan dilakukan pada kapsul kosong dan kapsul berisi dengan menggunakan alat capsule shell impact tester, yaitu dengan melihat perubahan bentuk yang terjadi pada cangkang kapsul setelah dijatuhkan beban. Kapsul dikatakan rapuh apabila setelah dijatuhkan beban, cangkang kapsul retak atau pecah (Nagata, 2002).
3.3.9.1 Cangkang kapsul kosong
Diamati kerapuhan cangkang kapsul. Uji ini dilakukan terhadap 6 cangkang kapsul.
3.3.9.2 Cangkang kapsul berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)
Cangkang kapsul yang berisi indometasin dan laktosa diletakkan dalam kotak akrilik, kemudian ditekan dengan beban 2 kg, dimana beban 2 kg diibaratkan sebagai tekanan yang mungkin terjadi selama proses pengisian sampai dengan pengemasan kapsul. Diamati kerapuhan cangkang kapsul. Uji ini dilakukan terhadap 6 cangkang kapsul.
3.3.10 Uji disolusi
3.3.10.1 Medium disolusi
Medium : Cairan lambung buatan pH 1,2 Cairan usus buatan pH 7,2 ; pH 6,8 Kecepatan pengadukan : 100 rpm
Volume medium : 900 ml
Suhu medium : 37 + 0,5oC
Metode : dayung
Sampel : 1. Cangkang kapsul alginat 80-120 cP yang berisi indometasin
2. Cangkang kapsul alginat 300-400 cP yang berisi indometasin
3.310.2 Prosedur uji disolusi
Dimasukkan 900 ml medium ke dalam wadah disolusi dan diatur suhu 37 + 0,5oC dan kecepatan pengadukannya 100 rpm. Ke dalam wadah disolusi dimasukkan sampel uji. Pada 2 jam pertama medium yang digunakan adalah cairan lambung buatan pH 1,2 dengan interval pengambilan cuplikan 5’, 10’, 15’, 20’,30’, 45’, 60’, 90’, dan 120’ dipipet 5 ml kemudian diganti dengan
cairan usus buatan dengan interval pengambilan cuplikan 125’, 130’, 135’,
140’, 150’, 165’, 180’,210’, 240’, 270’, 300’ dan dipipet sebanyak 5 ml.
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Viskositas Larutan Natrium Alginat
Viskositas larutan natrium alginat diukur dengan menggunakan viskometer brookfield. Dari hasil pengukuran diperoleh bahwa viskositas larutan alginat 80-120 cP adalah sebesar 14250 cP dan viskositas larutan alginat 300-400 cP adalah sebesar 50000 cP. Larutan alginat tersebut mempunyai sifat alir dan kekentalan yang sesuai untuk dapat dicetak menjadi cangkang kapsul.
4.2 Spesifikasi Cangkang Kapsul Alginat
Pengukuran ketebalan dilakukan terhadap badan dan tutup cangkang kapsul tersendiri. Sedangkan pengukuran volume hanya dilakukan terhadap badan cangkang kapsul, karena umumnya bahan obat hanya diisikan ke dalam badan cangkang kapsul sebelum ditutup dengan tutup kapsul. Dan air yang digunakan untuk mengukur volume cangkang kapsul hanya diisikan sampai meniskus atas air menyentuh ujung kapsul untuk mencegah kelebihan pembacaan volume cangkang kapsul.
Tabel 4.1 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 80-120 cP
Tabel 4.2 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP
No Spesifikasi Tutup cangkang ketebalan cangkang kapsul alginat dengan viskositas yang lebih tinggi (300-400 cP) menghasilkan cangkang kapsul yang lebih tebal dibandingkan dengan cangkang kapsul alginat dengan viskositas yang lebih rendah (80-120 cP) dengan masing- masing tebal kapsul yaitu 0,136 mm dan 0,095 mm.
No Spesifikasi Tutup cangkang Badan cangkang
Tabel 4.3 Spesifikasi cangkang kapsul alginat 300-400 cP dengan penambahan PEG 2%
No Spesifikasi Tutup cangkang
Tabel 4.4 Spesifikasi cangkang kapsul ukuran no.1 menurut Pfizer Inc. Capsugel Division
Ukuran kapsul
Tutup kapsul Badan kapsul Panjang cangkang kapsul
Tabel 4.5 Data volume isi kapsul menurut Capsugel Multistate dan Shionogi Qualicaps Capsule Technical
Ukuran Volume Badan (ml)
4.3 Uji Kerapuhan
Untuk uji kerapuhan dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu cangkang kapsul kosong dan cangkang kapsul yang berisi bahan obat dimana masing-masing kelompok terdiri dari 6 cangkang kapsul.
4.3.1 Cangkang kapsul kosong
Uji kerapuhan untuk masing-masing 6 cangkang kapsul kosong pada berbagai formula kapsul tidak menunjukkan kerapuhan yang berarti, tetapi pipih pada lokasi tertentu. Dapat dilihat pada Gambar 4.1-4.3.
(a) (b)
Gambar4.1 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong (alginat 80-120 cP) (a) Sebelum uji kerapuhan (b) Sesudah uji kerapuhan
(a) (b)
(a) (b)
Gambar 4.3 Uji kerapuhan cangkang kapsul kosong (alginat 300-400 cP +PEG2%)
(a) Sebelum uji kerapuhan (b) Sesudah uji kerapuhan
4.3.2 Cangkang kapsul berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)
Uji kerapuhan untuk masing-masing 6 cangkang kapsul berisi pada berbagai formula kapsul tidak menunjukkan kerapuhan yang berarti, tetapi pipih pada lokasi tertentu. Dapat dilihat pada Gambar 4.4- 4.11.
(a) (b)
Gambar 4.4 Uji kerapuhan kapsul alginat 80-120 cP berisi indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan)
(a) sebelum uji kerapuhan (b) sesudah uji kerapuhan
(a) (b)
Gambar 4.5 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP berisi indometasin (uji ketahanan terhadap tekanan)
(a) (b)
Gambar 4.6 Uji kerapuhan kapsul alginat 300-400 cP + PEG2% berisi (uji ketahanan terhadap tekanan)
(a) sebelum uji kerapuhan (b) sesudah uji kerapuhan
4.4 Uji Pelepasan Indometasin dari Kapsul Alginat
4.4.1 Pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat
Pengaruh viskositas natrium alginat terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat dapat dilihat pada Gambar 4.7.
Gambar 4.7 Pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari kapsul
usus buatan pH 7,2. Sedangkan indometasin yang terlepas dari kapsul alginat 300-400 cP adalah 0,1% selama 2 jam dalam cairan lambung buatan pH 1,2. Cangkang kapsul mulai pecah pada menit ke 15 dan melepaskan indometasin sebesar 34,74 dalam 20 menit setelah berada di dalam cairan usus buatan pH 7,2.
Pada pengujian ini cangkang kapsul alginat tidak pecah di dalam lambung, disebabkan karena ion kalsium yang berikatan dengan guluronat (sebesar 47,5% dari jumlah kalsium dalam kapsul) menyebabkan kapsul alginat tidak pecah dalam cairan lambung buatan (Bangun, 2012).
Dari hasil disolusi menunjukkan pelepasan indometasin sedikit lebih cepat dari kapsul alginat 80-120 cP daripada kapsul alginat 300-400 cP. Hal ini terjadi karena perbedaan viskositas berpengaruh terhadap ketebalan cangkang kapsul. Semakin tinggi viskositas, semakin tebal pula cangkang kapsul dan menyebabkan semakin lama obat terlepas dari cangkang kapsul.
AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cP adalah 16164,44%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP adalah 14814,73%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test (α = 0,05) menunjukkan tidak ada perbedaaan signifikan antara pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dan kapsul alginat 300-400 cP.
4.4.2 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
Pada Gambar 4.8 terlihat bahwa indometasin tidak terlepas dari kapsul alginat 300-400 cP tanpa maupun dengan penambahan PEG 2% selama 2 jam dalam medium pH 1,2. Setelah diganti dengan medium pH 7,2 pelepasan indometasin adalah sebesar 34,74 dalam 20 menit untuk kapsul tanpa PEG 2% dan 71,69% untuk kapsul dengan penambahan PEG 2%.
Gambar 4.8 Pengaruh penambahan PEG 2% terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp
Data tersebut menunjukkan bahwa penambahan PEG sedikit mempercepat pelepasan indometasin dari kapsul. PEG menyebabkan cangkang kapsul lebih bersifat hidrofilik sehingga menyerap air dan kapsul lebih cepat pecah.
AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cp tanpa PEG 2% adalah 14814,73%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cp dengan PEG 2% adalah 16243,96%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05)
menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara keduanya.
4.4.3 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat
4.4.3.1 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2
Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul Alginat 80-120 cP dapat dilihat pada Gambar 4.9.
pH 6,8 pelepasan indometasin mencapai 80% yaitu 85,05% dalam 60 menit. Sedangkan pelepasan indometasin dalam medium pH 7,2 mencapai 80% yaitu 82,43% dalam 20 menit
Gambar 4.9 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP
Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP menunjukkan bahwa indometasin yang terlepas selama 2 jam dalam cairan lambung buatan adalah 1,78%. Cangkang kapsul mulai pecah pada menit ke 20 di dalam cairan usus buatan pH 6,8 dan melepaskan 92,91% selama 3 jam. Sedangkan untuk pelepasan indometasin dalam cairan usus buatan pH 7,2 mencapai 102,68% selama 3 jam. Pelepasan indometasin dalam medium pH 7,2 lebih cepat dibandingkan dalam medium pH 6,8 karena semakin tinggi pH semakin cepat
indometasin melarut dan kapsul juga lebih cepat pecah pada pH yang lebih tinggi.
AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 adalah 13540,50%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 7,2 adalah 16164,44%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan
95% (α = 0,05) menunjukkan adanya perbedaan signifikan pelepasan
indometasin dari kapsul alginat 80-120 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2.
4.4.3.2 Uji pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2
Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cp dalam medium usus buatan pH 6,8 dapat dilihat pada Gambar 4.10.
Gambar 4.10 Pengaruh pH medium usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari kapsul alginat 300-400 cP
indometasin sebesar 87,17% selama 3 jam. Sedangkan untuk pelepasan indometasin dalam medium usus buatan pH 7,2 sebesar 98,32% selama 3 jam. Hal ini menunjukkan bahwa pelepasan indometasin sedikit lebih cepat pada pH 7,2 daripada pH 6,8.
AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 adalah 10498,59%menit sedangkan AUC dari disolusi kapsul alginat 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 7,2 adalah 14814,73%menit. Secara statistik menggunakan Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05) menunjukkan ada perbedaan signifikan.
Perbandingan pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cp dan kapsul alginat 300-400 cp yang dipengaruhi oleh perbedaan pH medium usus buatan dapat dilihat pada Tabel 4.6 di bawah ini.
Tabel 4.6 Pengaruh perbedaan pH medium cairan usus buatan terhadap pelepasan indometasin
Jenis cangkang kapsul
Kumulatif di cairan usus buatan selama 3 jam (%)
Dari hasil pengujian-pengujian di atas dapat dilihat bahwa pelepasan indometasin berbeda-beda tergantung dari jenis viskositas natrium alginat alginat, pH medium usus buatan dan adanya penambahan PEG yang digunakan dalam pembuatan cangkang kapsul alginat.
Menurut USP Edisi 32, syarat sediaan lepas tunda (delayed release) adalah jumlah obat yang terlepas di cairan lambung buatan tidak lebih dari 10% selama 2 jam dan tidak kurang dari 80% di cairan usus buatan selama 20 menit. Dari Tabel 4.7 di bawah dapat disimpulkan bahwa kapsul alginat 80-120 cp memenuhi persyaratan sebagai sediaan lepas tunda karena melepaskan indometasin di dalam cairan lambung buatan tidak lebih dari 10% yaitu 1,63% selama 2 jam, dan tidak kurang dari 80% yaitu 82,43% selama 20 menit sedangkan kapsul alginat 300-400 cp tanpa PEG dan dengan PEG tidak memenuhi syarat.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
1. Perbedaan viskositas natrium alginat terhadap pelepasan indometasin menunjukkan tidak ada perbedaaan signifikan secara statistik menggunakan metode Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05).
2. Penambahan PEG 2% pada pembuatan cangkang kapsul alginat 300-400 cP tidak berbeda signifikan terhadap pelepasan indometasin secara statistik (α = 0,05).
3. Pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP da kapsul alginate 300-400 cP dalam medium usus buatan pH 6,8 dan medium pH 7,2 menunjukkan adanya perbedaan signifikan secara statistik (α = 0,05). 4. Cangkang kapsul alginat dengan viskositas 80-120 cP memenuhi
persyaratan sebagai sediaan lepas tunda dari indometasin.
5.2 Saran
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Indometasin
2.1.1 Uraian umum indometasin (Ditjen POM, 1995)
Rumus Bangun :
Gambar 2.1 Rumus bangun indometasin Rumus Molekul : C19H16ClNO4
Berat Molekul : 357.79
Nama Kimia : Asam 1-(p-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metilindola- asetat [53-86-1]
Pemerian : Serbuk hablur, polimorf kuning pucat hingga kuning kecoklatan; tidak berbau atau hampir tidak berbau. Peka terhadap cahaya; meleleh pada suhu lebih kurang 162o.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam metanol, dalam kloroform dan dalam eter.
2.1.2 Farmakologi indometasin
Indometasin merupakan derivat indol-asam asetat. Obat ini sudah dikenal sejak 1963 untuk pengobatan arthritis reumatoid dan sejenisnya. Walaupun obat ini efektif tetapi karena toksik maka penggunaan obat ini dibatasi (Wilmana dan Gan, 2007).
Indometasin mempunyai sifat antiradang yang menonjol dan sifat analgesik-antipiretik yang mirip dengan turunan salisilat. Efek antiradang indometasin terlihat jelas pada pasien arthritis rheumatoid dan arthritis tipe lain, termasuk pirai akut (Robert dan Morrow, 2007).
Absorpi indometasin setelah pemberian oral cukup baik; 92-99% indometasin terikat pada protein plasma. Metabolismenya terjadi di hati. Indometasin diekskresi dalam bentuk asal maupun metabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plasma kira-kira 2-4 jam (Wilmana dan Gan, 2007).
Efek samping indometasin tergantung dosis dan insidennya cukup tinggi. Pada dosis terapi, sepertiga pasien menghentikan pengobatan karena efek samping. Efek samping saluran cerna berupa nyeri abdomen, diare, dan pendarahan lambung. Indometasin bersifat nonselektif sehingga jika digunakan dalam jangka lama dilaporkan dapat menyebabkan agranulositosis, anemia aplastik dan trombositopenia (Wilmana dan Gan, 2007).
Indometasin tidak boleh digunakan pada wanita hamil dan ibu menyusui. Indometasin juga dikontraindikasikan pada individu yang mengalami penyakit ginjal atau lesi ulser pada lambung atau usus (Robert dan Morrow, 2007). Penggunaannya kini dianjurkan hanya bila AINS lain kurang berhasil misalnya pada arthritis pirai akut dan osteortritis tungkai. Dosis indometasin yang lazim ialah 2-4 kali 25 mg sehari. Untuk mengurangi gejala reumatik di malam hari, indometasin diberikan 50-100 mg sebelum tidur (Wilmana dan Gan, 2007).
2.2 Modifikasi Pelepasan Bentuk Sediaan
pelepasan diperpanjang (extended release) adalah dua jenis bentuk sediaan dengan pelepasan termodifikasi (USP XXXII, 2009).
Controlled release, prolonged action, dan sustained release digunakan sebagai sinonim dari pelepasan diperpanjang (extended release) (USP XXXII, 2009).
Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat (Ansel, 2005).
1. Bentuk pelepasan terkendali (Controlled release)
Bentuk sediaan controlled release menyampaikan obat ke dalam tubuh pada laju yang terkendali dan direncanakan (Ansel, 2005). Sediaan controlled release ditujukan untuk mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam level terapi yaitu di antara MEL (level efek minimum) dan MSL (level aman maksimum). Contoh: Profenid CR.
Kelebihan-kelebihannya termasuk:
a. Aktivitas obat diperpanjang di siang dan malam hari b. Mampu untuk mengurangi terjadinya efek samping c. Mengurangi frekuensi pemberian obat
2. Bentuk pelepasan diperpanjang (Sustained release)
Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8-12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis (Ansel, 2005). Contoh: Isoptin SR.
3. Bentuk pelepasan tertunda (delayed release)
Pelepasan obat dari bentuk sediaannya dapat dengan sengaja diperlambat supaya obat dapat sampai pada usus mengingat beberapa alasan. Diantara alasan-alasan ini, mungkin kenyataaannya bahwa obat dirusak oleh cairan lambung atau dapat juga menimbulkan rangsangan (iritasi) yang berlebihan pada lambung atau obat yang menimbulkan rasa mual atau mungkin obat lebih baik diabsorbsi dalam usus daripada dalam lambung. Kapsul dan tablet disalut sehingga tetap utuh dalam lambung dan baru melepaskan obatnya pada usus, disebut juga salut enterik (Ansel, 2005). Contoh: Tablet lepas tunda aspirin.
2.3 Kapsul
cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk hewan. Umumnya ukuran 00 adalah ukuran terbesar yang dapat diberikan kepada pasien (Ditjen POM, 1995).
Kapsul tidak berasa, mudah pemberiannya dan mudah pengisiannya. Fleksibilitasnya lebih menguntungkan daripada tablet. Beberapa pasien menyatakan lebih mudah menelan kapsul daripada tablet, oleh karena itu lebih disukai bentuk kapsul bila memungkinkan. Pilihan ini telah mendorong pabrik farmasi untuk memproduksi sediaan kapsul dan di pasarkan, walaupun produknya sudah ada dalam bentuk sediaan tablet (Gennaro, 2000).
Kapsul biasanya dikehendaki secepat mungkin larut didalam lambung dan melepaskan isinya, tetapi untuk tujuan tertentu kapsul dirancang untuk melewati lambung dan larut di dalam usus. Produk seperti itu dikenal dalam berbagai istilah, termasuk gastric-resistant, entero-soluble, dan enteric. Produk- produk ini pertama kali diusulkan diproduksi pada tahun 1840-an sebagai metode pemberian terhadap obat-obatan yang mengiritasi mukosa lambung (Podczeck, dkk., 2004).
2.3.1 Kapsul delayed release
menunda pelepasan dari bahan obat hingga kapsul melewati lambung (USP XXXII, 2009).
2.4 Natrium Alginat
Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang diekstraksi dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah. Natrium alginat larut dengan lambat dalam air, membentuk larutan kental, tidak larut dalam etanol dan eter. Alginat ini diperoleh dari spesies Macrocystis pyrifera, Laminaria, Ascophyllum dan Sargassum (Belitz, dkk., 1987).
Gambar 2.2 Struktur G: - L asam guluronat dan M: - D asammannuronat
Gambar 2.3 Struktur alginat
Gambar 2.3 Struktur alginat
C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk., 1980).
Asam alginat tidak larut dalam air, karena itu yang digunakan dalam industri adalah dalam bentuk garam natrium dan garam kalium. Salah satu sifat dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan membentuk gel dengan penambahan larutan garam-garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Thom, dkk., 1980).
Gambar 2.4 Pembentukan khelat alginat dan kalsium
disimpan dingin dan dilindungi dari cahaya dalam wadah tertutup baik (Voight, 1995).
2.5 Kapsul Alginat
Di Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU dalam beberapa tahun terakhir telah dikembangkan kapsul yang tahan terhadap asam lambung. Cangkang kapsul ini dibuat dari natrium alginat dengan kalsium klorida menggunakan cetakan. Telah terbukti bahwa cangkang kapsul alginat tahan atau tidak pecah dalam cairan lambung buatan (pH 1,2). Kapsul mengembang dan pecah dalam cairan usus buatan (pH 4,5 dan pH 6,8).
Komponen cangkang kapsul alginat terdiri kalsium yang terperangkap (10,5%) dan kalsium yang berikatan dengan alginat (89,5%). Utuhnya cangkang kapsul kalsium alginat di dalam medium pH 1,2 disebabkan komponen penyusun cangkang alginat yaitu kalsium guluronat masih utuh, sedangkan pelepasan kalsium kemungkinan berasal dari kalsium yang terperangkap dalam kapsul dan terikat dengan manuronat saja (52,5%). Hal itu berarti kalsium guluronat yang bertanggung jawab terhadap keutuhan kapsul di dalam medium pH 1,2 (Bangun, dkk., 2005).
Reaksi antara kalsium alginat dengan HCl dari cairan lambung buatan pH 1.2: Ca Alg + 2HCl CaCl2 + 2Asam Alg
(manuronat) (cairan lambung) (tidak larut) Ca Alg + HCl
(47.5% guluronat) Kapsul tidak pecah
Reaksi antara kalsium alginat dengan Na+ dari cairan usus buatan pH 4,5 atau lebih tinggi/ cairan usus:
Asam Alg + Na+ Na Alg (cairan usus)
Ca Alg + Na+ Na Alg
Natrium Alginat mengembang dan melarut sehingga menyebabkan kapsul menjadi pecah (Bangun, 2012).
Pembentukan natrium alginat pada kapsul dapat menyebabkan kapsul bersifat hidrofilik, sehingga mudah menyerap air, mengembang dan pecah (Bangun, dkk., 2005).
2.6 Polimer
2.6.1 Polietilen glikol (PEG)
rata-rata. Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. Umumnya PEG dengan bobot molekul 1500-20000 yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat. Kebanyakan PEG yang digunakan memiliki bobot molekul antara 4000 dan 20000, khususnya PEG 4000 dan 6000 (Rowe, dkk., 2003).
Cangkang kapsul dengan menggunakan basis polietilenglikol memiliki beberapa keuntungan karena sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur (Martin, dkk., 1993).
2.7 Viskositas
Viskositas (kekentalan) merupakan pernyataan tahanan dari suatu cairan untuk mengalir dari suatu system di bawah stress yang digunakan. Maki tinggi viskositas, akan makin besar tahanannya. Makin kental suatu cairan, makin besar kekuatan yag diperlukan untuk digunakan supaya cairan tersebut dapat mengalir dengan laju tertentu (Martin, et.al., 1993).
2.8 Kerapuhan
Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif secara fisika atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat/melepaskan uap air. Sebagai akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009).
mikroba. Jika kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi rapuh, dan sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak (Kontny dan Mulski, 1989). Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul gelatin berkisar 15-300C
dan 30%-60% kelembaban relatif (RH). (Margareth, dkk., 2009).
2.9 Kadar Uap Air Dalam Cangkang Kapsul
Handi (2010), telah melakukan penelitian sebelumnya mengenai pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong dan cangkang kapsul berisi yang dapat dilihat pada Tabel 2.1 dan 2.2.
Tabel 2.1 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong pada suhu 25oC
No. Kondisi Penyimpanan (RH)
Kadar Uap Air Kerapuhan Alginat Gelatin Alginat Gelatin
1 30% 15,28% 10,86% 100,00% 33,33%
2 45% 15,83% 12,09% 100,00% 0,00%
3 60% 18,44% 13,29% 66,67% 0,00%
4 75% 21,35% 13,90% 0,00% 0,00%
Tabel 2.2 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul berisi pada suhu 25oC
No. Kondisi Penyimpanan (RH)
Kadar Uap Air Kerapuhan Alginat Gelatin Alginat Gelatin
1 30% 13,57% 10,34% 100,00% 66,67%
2 45% 15,28% 13,08% 100,00% 16,67%
3 60% 19,33% 14,56% 50% 0,00%
4 75% 22,35% 15,39% 0,00% 0,00%
5 90% 26,70% 20,30% 0,00% 0,00%
Dari Tabel 2.1 dan 2.2 terlihat bahwa kadar uap air berpengaruh terhadap kerapuhan cangkang kapsul kosong, baik cangkang kapsul alginat maupun gelatin. Hal yang sama juga terjadi dimana kadar uap air juga berpengaruh terhadap kerapuhan cangkang kapsul berisi.
Pada kadar uap air <20%, kapsul alginat rapuh sedangkan kapsul gelatin mulai rapuh pada kadar uap air <10%. Sebaliknya, pada kadar uap air >25%, kapsul alginat mulai melunak, lembab dan berair (tetapi tidak lengket) sedangkan kapsul gelatin mulai lengket dan melunak pada kadar uap air >20% (Handi, 2010).
Untuk kapsul gelatin, hasil ini sesuai dengan hasil penelitian Kontny dan Mulski dimana dengan kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul gelatin cenderung menjadi rapuh dan sebaliknya jika kadar uap air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak (Handi, 2010).
sehingga kapsul menjadi rapuh. Cangkang kapsul alginat juga sebaiknya jangan disimpan pada kelembaban >90%, karena kapsul cenderung akan melunak pada kelembaban tersebut. Di samping itu, dengan kadar uap air yang cukup tinggi, cangkang kapsul alginat dapat ditumbuhi jamur/bakteri (mikroorganisme). Penyimpanan cangkang kaspul alginat direkomendasikan pada suhu kamar dengan RH 75% (Handi, 2010).
2.10 Disolusi
Disolusi adalah proses dimana suatu zat padat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Uji disolusi yaitu uji pelarutan invitro mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam suatu media aqueous dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang terkandung dalam produk obat. Pelarutan obat merupakan bagian penting sebelum kondisi absorbsi sistemik (Shargel dan Andrew, 1988).
2.10.1 Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi
Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu: 1. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi:
a. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat.
2. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi:
a. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah. b. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat
mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi.
3. Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi:
a. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium disolusi.
b. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat.
2.10.2 Metode disolusi
Metode disolusi menurut United States Pharmacopeia (USP) XXXII adalah sebagai berikut:
a. Metode Keranjang (Basket)
Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 37oC. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi.
b. Metode Dayung (Paddle)
Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode basket dipertahankan pada 37oC. Posisi dan kesejajaran dayung
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Indometasin merupakan salah satu Obat Antiinflamasi Non-steroid (OAINS) yang sudah dikenal sejak 1963 untuk pengobatan arthritis rheumatoid dan sejenisnya. Indometasin mempunyai sifat antiradang yang menonjol dan analgesik-antipiretik. Penggunaan indometasin dalam bentuk tablet atau kapsul konvensional dapat menyebabkan efek samping pada saluran cerna berupa nyeri abdomen, diare dan pendarahan lambung (Wilmana dan Gan, 2007). Efek samping lokal indometasin pada saluran cerna disebabkan oleh adanya kontak langsung dalam waktu lama dari indometasin pada saluran cerna sehingga merusak mukosa saluran cerna (Niazi, 1979; Insel, 1990).
Saat ini, di perdagangan terdapat sejumlah produk yang mengandung indometasin dalam kapsul gelatin. Indometasin yang diberikan menggunakan kapsul gelatin menyebabkan iritasi pada mukosa lambung. Beberapa formulasi telah dikembangkan untuk membuat sediaan dari obat yang tidak cocok pelepasannya di lambung. Salah satunya dengan membuat sediaan delayed release dengan salut enterik. Produk salut enterik dirancang untuk tetap utuh dalam lambung kemudian melepaskan zat aktif pada bagian atas usus halus (Meghal, et al., 2011).
mendispersikan indometasin dalam larutan natrium alginat, tetapi hasilnya hanya mengurangi iritasi lambung. Bangun (2002), menginformasikan bahwa enkapsulasi indometasin dengan gel alginat yakni bentuk butir-butir gel yang mengandung indometasin setelah dilakukan uji iritasi akut dan kronis terhadap tikus percobaan terbukti dapat mencegah efek samping penggunaan obat. Selanjutnya, Bangun, dkk., (2007), membandingkan pemberian indometasin dalam cangkang kapsul alginat dan cangkang kapsul gelatin. Indometasin dalam cangkang kapsul alginat tidak menimbulkan iritasi lokal baik pada mukosa lambung maupun usus halus tikus, sedangkan indometasin dalam cangkang kapsul gelatin menyebabkaniritasi lokal pada mukosa lambung. Rao, et al., (2009), menguji aktivitas controlled release dan ulserogen dari indometasin dalam bentuk mikrokapsul mukoadhesif menggunakan penyalut alginat dan polimer mukoadhesif dan menunjukkan bahwa mikrokapsul yang menggunakan kombinasi alginat dengan metilselulosa dan kombinasi alginat dengan CMC Na cocok untuk formula controlled release oral dan dapat menurunkan aktivitas ulserogen dari indometasin. Kar, et al., (2011), mengembangkan tablet matriks berdasarkan formula controlled release dari indometasin dan menunjukkan bahwa kombinasi selulosa asetat phthalat dan etil selulosa dalam dasar matriks efektif dalam pengembangan formula controlled release dan menurunkan kemungkinan terjadinya iritasi lambung
dan efek ulser dari indometasin.
(Phaeophyceae). Alginat berasal dari alam sehingga aman untuk dikonsumsi. Cangkang kapsul alginat telah diuji tidak larut dalam medium lambung buatan (pH 1,2) dan larut dalam medium usus buatan (pH 6,8) sehingga tidak diperlukan penyalutan dalam pembuatan sediaan delayed release dari cangkang kapsul alginat (Bangun, et al., 2005).
PEG (polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut (Martin, dkk., 1993). Dalam penelitian ini digunakan PEG sebagai bahan tambahan yang ditambahkan ke dalam formula pembuatan cangkang kapsul alginat untuk membantu mempercepat pelarutan karena sifatnya yang hidrofilik.
1.2 Kerangka Pikir Penelitian
Secara skematis kerangka pikir penelitian ditunjukkan pada Gambar 1.1.
Variabel bebas Variabel Terikat Parameter
Gambar 1.1 Kerangkapikir penelitian
1.3 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian di atas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:
a. Apakah perbedaan viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) berpengaruh terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat dalam medium pH berganti?
c. Apakah perbedaan pH medium cairan usus buatan berpengaruh terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat?
d. Apakah cangkang kapsul alginat 80-120 cP, 300-400 cP tanpa dan dengan penambahan PEG 2% dapat dijadikan sebagai lepas tunda dari indometasin?
1.4 Hipotesis Penelitian
Berdasarkan rumusan masalah penelitian di atas, maka hipotesis penelitian adalah sebagai berikut:
a. Perbedaan viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) berpengaruh terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat dalam medium pH berganti.
b. Penambahan PEG 2% pada pembuatan cangkang kapsul alginat 300-400 cP berpengaruh terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat.
c. Perbedaan pH medium cairan usus buatan berpengaruh terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat.
1.5 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah:
a. Meneliti pengaruh viskositas natrium alginat (80-120 cP dan 300-400 cP) terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat dalam medium pH berganti.
b. Meneliti pengaruh penambahan PEG 2% pada pembuatan cangkang kapsul alginat terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat.
c. Meneliti pengaruh perbedaan pH medium cairan usus buatan terhadap pelepasan indometasin dari cangkang kapsul alginat.
d. Meneliti jenis cangkang kapsul alginat yang dapat digunakan sebagai sediaan lepas tunda dari indometasin.
1.6Manfaat Penelitian
Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat Sebagai Sediaan Lepas Tunda dari Indometasin
Abstrak
Indometasin, suatu obat Anti Inflamasi Non streoid (AINS) memiliki aktivitas sebagai antiradang yang menonjol terutama untuk pengobatan arthritis. Indometasin biasanya digunakan dalam bentuk sediaan konvensional dapat menyebabkan efek samping pada saluran cerna berupa nyeri abdomen, diare bahkan perdarahan lambung. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuat cangkang kapsul alginat yang dapat digunakan dalam pembuatan sediaan lepas tunda dari indometasin untuk mencegah terjadinya efek samping tersebut.
Pembuatan cangkang kapsul alginat menggunakan natrium alginat 80-120 cP, natrium alginat 300-400 cP dengan dan tanpa penambahan PEG 2%.
Kapsul alginat yang berisi indometasin dibuat dengan cara mengisi indometasin sebanyak 25 mg dan laktosa 125 mg ke dalam kapsul. Pengujian dalam penelitian ini meliputi uji spesifikasi cangkang kapsul dan uji kerapuhan cangkang kapsul, sedangkan untuk kapsul berisi dilakukan uji pelepasan. Pengujian spesifikasi cangkang kapsul, untuk pengukuran diameter dan panjang cangkang menggunakan jangka sorong, ketebalan diukur menggunakan micrometer delta, dan kerapuhan diuji menggunakan capsule shell impact tester. Pengujian pelepasan dilakukan dengan menggunakan alat disolusi metode dayung dalam medium pH berganti yaitu 2 jam dalam medium pH 1,2 dan dilanjutkan dalam medium pH 6,8 atau pH 7,2 selama 3 jam. Kemudian diukur kadar indometasin dengan spektrofotometer UV pada λ
261,4 nm untuk medium pH 1,2, λ 266,2 nm untuk medium pH 6,8 dan λ 266.6
nm untuk medium pH 7,2.
Hasil pengujian spesifikasi cangkang kapsul menggunakan alginat 300-400 cP lebih tebal (0,136 mm) dibandingkan dengan cangkang kapsul perbedaan siginfikan setelah diuji dengan menggunakan metode Independent Sample T-Test dengan tingkat kepercayaan 95% (α = 0,05) selama 2 jam dalam cairan lambung buatan pH 1,2 dan dalam cairan usus buatan pH 7,2 selama 3 jam. Sedangkan pelepasan indometasin dari kapsul alginat 80-120 cP dalam medium cairan usus buatan pH 6,8 dan pH 7,2 menunjukkan perbedaan signifikan secara statistik.
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa cangkang kapsul alginat 80-120 cP lebih sesuai untuk digunakan dalam pembuatan sediaan lepas tunda dari indometasin.
Preparation of Alginate Capsule Shell as a Delayed Release Dosage Form of Indomethacin
Abstract
Indomethacin, is a Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID) has antiinflamatory activity especially for arthritis treatment. It is usually used in conventional dosage form, which can cause adverse effect on gastrointestinal tract which is stomach irritation, diarrhea, and stomach ulcer. The objective of this study was to determine the type of alginate capsule shell that can be used to produce delayed release dosage form of indomethacin.
The preparation of alginate capsule shell was made by using sodium alginate 80-120 cP, sodium alginate 300-400 cP with and without addition of PEG 2%. Alginate capsule was filled with 25 mg of indomethacin and 125 mg of lactose. The evaluation in this study included specification and brittleness test of capsule shell, while filled capsules were tested for drug release . Capsule shell specification was tested for its diameter and length by long slide, thickness was tested by micrometer delta and brittleness was tested by capsule shell impact tester. The release test was performed using paddle method in changing pH medium, which are 2 hours in pH 1.2 and continued with pH 6.8 and ph 7.2 for 3 hours. Then, The content of indomethacin was assayed by UV-spectrophotometer at λ 261.2 nm for pH 1.2, at λ 266.2 nm for pH 6.8 and at λ 266.6 nm for pH 7.2.
The result showed that capsules shell using sodium alginate 300-400 cP was thicker (0.136 mm) compared to capsules shell using sodium alginate 80-120 cP (0.095 mm). Capsule shell and filled capsul prepared using sodium alginate 80-120 cP, alginate 300-400 cP with and without addition of PEG 2% and did not brittle. The release of Indomethacin from 80-120 cP and 300-400 cP alginate capsule, and 300-400 cP alginate capsule with and without PEG 2% in simulation gastric fluid pH 1.2 for 2 hours and in simulated intestinal fluid
pH 7.2 for 3 hours didn’t show any significant difference by Independent
Sample T-Test statistical method with 95% confidence interval (α = 0,05). While, The release of Indomethacin from 80-120 cP alginate in simulated intestinal fluid pH 6.8 and pH 7.2 statistically showed significant difference.
From the present study, it can be concluded that alginate capsule shell which uses sodium alginate 80-120 cP is more suitable to be used to produce delayed release dosage form of indomethacin.
PEMBUATAN CANGKANG KAPSUL ALGINAT
SEBAGAI SEDIAAN LEPAS TUNDA DARI
INDOMETASIN
SKRIPSI
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmas matera Utara
OLEH:
NADYA NURUL AZRIDA NASUTION
NIM 081501043
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PEMBUATAN CANGKANG KAPSUL ALGINAT
SEBAGAI SEDIAAN LEPAS TUNDA DARI
INDOMETASIN
SKRIPSI
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmas matera Utara
OLEH:
NADYA NURUL AZRIDA NASUTION
NIM 081501043
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PENGESAHAN SKRIPSI
PEMBUATAN CANGKANG KAPSUL ALGINAT
SEBAGAI SEDIAAN LEPAS TUNDA DARI
INDOMETASIN
OLEH:
NADYA NURUL AZRIDA NASUTION
NIM 0815010043
Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Pada Tanggal: 27 April 2013
Pembimbing I, Panitia Penguji,
Dra. Anayanti Arianto, M.Si., Apt. Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP 195306251986012001 NIP 195409091982011001
Pembimbing II, Dra. Anayanti Arianto, M.Si., Apt. NIP 195306251986012001
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt. NIP 195201171980031002 NIP 195504241983031003
Dra. Lely Sari Lubis, M.Si., Apt. NIP 195404121987012001 Medan, Mei 2013
Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara Dekan,
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah melimpahkan rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan
skripsi dengan judul “Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat Sebagai Sediaan
Lepas Tunda Dari Indometasin”. Skripsi ini diajukan sebagai salah satu syarat guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi dari Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
stambuk 2008 atas segala dorongan motivasi dan bantuannya kepada penulis hingga selesainya penulisan skripsi ini.
Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus tiada terhingga penulis ucapkan kepada Ayahanda Azhar Hasan Nasution dan Ibunda Alm. Farida, kakak dan abangku, Tika, Yuli, Faisal, dan Fuadi beserta keponakan-keponakan tersayang, Hanafi dan Habib atas semua doa, kasih sayang, semangat dan cinta yang teramat tulus, dan pengorbanan baik moril maupun materil.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penulisan skripsi ini masih banyak kekurangan dan jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis menerima kritik dan saran demi kesempurnaan skripsi ini. Akhir kata, penulis berharap semoga skripsi ini dapat memberi manfaat bagi kita semua.
Medan, Mei 2013 Penulis,
