1 BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit jantung koroner (PJK) telah menjadi penyebab utama kematian dewasa ini. Badan Kesehatan Dunia (WHO) mencatat lebih dari 117 juta orang meninggal akibat PJK di seluruh dunia pada tahun 2002. Angka ini diperkirakan bertambah 11 juta orang pada tahun 2020. Di Indonesia, kasus PJK semakin sering ditemukan karena pesatnya perubahan gaya hidup. Hasil survey kesehatan nasional tahun 2001 menunjukkan tiga dari 1.000 penduduk Indonesia menderita PJK (Depkes, 2004).
Aterosklerosis pembuluh darah koroner merupakan penyebab penyakit jantung koroner (PJK) yang ditandai penimbunan lipid dan jaringan fibrosa dalam arteri koronaria, sehingga secara progresif mempersempit lumen pembuluh darah dan disertai dengan terjadinya disfungsi endotel. Bila lumen menyempit maka resistensi terhadap aliran darah akan meningkat dan membahayakan aliran darah miokardium (Libby, 2002; Libby et al, 2009).
2
Penelitian terdahulu telah menyebutkan bahwa inflamasi memainkan peranan yang utama pada coronary artery disease sebagai manifestasi dari aterosklerosis (Hansson, 2005). Sel imun memiliki peranan pada setiap fase aterosklerosis (Hansson and Libby, 2006; Libby et al. 2002). Retensi LDL merupakan penyebab utama cedera yang kemudian berlanjut sebagai disfungsi endotel arteri yang ditandai dengan peningkatan permeabilitas terhadap monosit dan lipid darah. Selanjutnya terjadi pelepasan sitokin-sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 yang pada akhirnya akan semakin menginduksi inflamasi (Introna and Mantovani, 1997; Davis,
2005). Dislipidemia terbukti juga mengganggu fungsi endotel dengan
meningkatkan produksi radikal bebas oksigen. Apabila terjadi dislipidemia kronis, lipoprotein akan tertimbun dalam lapisan subendotel pada tempat yang mengalami defek reseptor LDL, disfungsi endotel, dan shear stress tinggi (Napoli and Lerman, 2001; Spagnoli et al., 2007). Pajanan radikal bebas terhadap LDL menyebabkan terjadinya LDL yang teroksidasi yang dapat mempercepat timbulnya plak ateromatosa (Hansson, 2009).
3
pro-inflamasi utama yang menginduksi sintesa dan ekspresi molekul adhesi ICAM-1 (Frank and Lisanti, 2008).
Dewasa ini penelitian tentang inflamasi sebagai target terapi aterosklerosis sedang banyak dikembangkan. Target potensial dalam pencegahan aterosklerosis adalah dengan menghambat aktivasi nuclear factor kappa B (NF-κB) yang mengatur regulasi gen inflamasi (Libby, 2002; Mach, 2005). Salah satu yang diteliti adalah kulit buah manggis (Garcinia mangostana Linn). Kulit buah manggis dari hasil suatu penelitian diketahui mengandung 50 xanthone dari sekitar 200 xanthone di alam, yaitu zat yang terbentuk dari isolasi kulit buah manggis yang memiliki aktivitas anti inflamasi ( Huang et al., 2001; Pedraza-Chaverri, 2008).
Penelitian sebelumnya membuktikan bahwa xanthone dari manggis menghambat aktivitas ROS intraselular (Pedraza-Chaverri, 2008). Inhibisi aktivitas ROS intraselular diduga akan menginhibisi aktivitas IκB kinase (IKK) yang merupakan enzim yang menfosforilasi ikatan IκB dengan NF-κB, yang akan mengaktifkan NF-kB untuk translokasi ke dalam nukleus dan
meregulasi mediator pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 (Ndengele et al., 2005; Wolfrum, 2007).
4
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dapat menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6, ICAM-1 dan NF-κB (marker inflamasi) tikus putih (Rattus norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik ?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1Tujuan Umum
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) sebagai anti inflamasi terhadap tikus putih (Rattus
norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.3.2Tujuan Khusus
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dalam menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6, ICAM-1 dan NF-κB tikus putih (Rattus norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademik
Sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut tentang agen anti inflamasi.
1.4.2 Manfaat Klinis
Mengetahui manfaat ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) sebagai anti inflamasi yang dapat menjadi terapi
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA 08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA 08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
12 Oktober 2011
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K)
Pembimbing II
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RP Salva Reverentia Yurista ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 12 Oktober 2011.
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K) Ketua
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes Anggota
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat-Nya, penulis telah berhasil menyelesaikan usulan penelitian yang berjudul “Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana Linn)
sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model Aterosklerotik”. Dalam penyelesaian
karya tulis akhir ini tidak lepas dari bimbingan dan bantuan dari semua pihak, untuk itu penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas kesabaran dan ilmu yang diberikan kepada penulis.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran UMM yang telah membekali ilmu hingga terselesaikannya karya tulis akhir ini.
3. dr. Fathiyah Safithri, M.Kes selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran UMM sekaligus pembimbing II atas bimbingan, ilmu, dukungan, dan saran yang telah diberikan dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
4. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan III Fakultas Kedokteran UMM yang terus memberi semangat dan ilmu bagi penulis. 5. Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku pembimbing I
6. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI selaku penguji yang telah banyak memberikan waktu, ilmu, arahan, dan saran demi kesempurnaan karya tulis akhir ini.
7. dr. Mochamad Bahrudin, Sp.S selaku dosen wali atas saran, ilmu, dan arahan studi yang diberikan selama ini.
8. Seluruh dosen Fakultas Kedokteran UMM yang telah membekali penulis berbagai ilmu hingga terselesaikannya karya tulis ini.
9. Papa Dr. RP Henky, SH, MH dan mama yang tidak pernah berhenti memberikan dukungan dan doa bagi penulis. Terimakasih telah menjadi orang tua yang sempurna.
10.Kakak, adik, dan seluruh keluarga besar S. Hadikoesumo.
11.Ir. Adlis Achir Abdullah, MS dan keluarga atas segala bantuan dan dukungan yang diberikan kepada penulis.
12.Staf TU dan para laboran FK UMM yang telah banyak membantu penulis. 13.Seluruh staf CVCU RSU dr. Saiful Anwar Malang dan staf Laboraturium
Farmakologi FK Universitas Brawijaya yang telah memberikan banyak bantuan bagi penulis.
14.Dicky dan Elok selaku tim terbaik.
15.Teman-teman terbaik angkatan 2008 yang selalu memberikan motivasi bagi penulis.
Karya tulis akhir ini masih jauh dari kesempurnaan. Dengan kerendahan hati penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya dan mengharapkan saran dan kritik yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan dan bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, Oktober 2011
ABSTRAK
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia mangostana Linn) sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model Aterosklerotik. Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP (K) , (2) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes.
Latar Belakang: Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi yang ditandai dengan peningkatan aktivitas imunologis, dimana respon imun berperan pada setiap fase aterosklerosis. Hal terpenting pada aterogenesis adalah nuclear factor-κB (NF- κB) yang meregulasi aktivasi molekul adhesi (ICAM-1) dan sekresi sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF-α) interleukin-1 (IL-1), dan interleukin-6 (IL-6)
Tujuan : Membuktikan aktivitas anti inflamasi dari esktrak kulit manggis pada tikus model aterosklerotik.
Metode : Sampel penelitian ini menggunakan 30 ekor tikus putih (Rattus novergicus Strain wistar), dibagi dalam 5 kelompok dengan enam tikus di masing-masing kelompok. Kelompok I merupakan kelompok normal; Kelompok II merupakan kelompok tikus yang diberi diet aterosklerotik selama 90 hari; kelompok III, IV, dan V merupakan kelompok perlakuan tikus yang diberi diet aterosklerotik dan ekstrak kulit manggis per oral (200mg/kg; 400 mg/kg, 800 mg/kg) selama 90 hari. Setelah 90 hari perlakuan, dilakukan pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan kadar TNF-α dan IL-1 menggunakan metoda Elisa. Pengambilan jaringan aorta juga dilakukan untuk mengamati ekspresi NF-kB, ICAM-1, dan IL-6 menggunakan teknik immunohistokimia.
Hasil : Pemberian ekstrak kulit manggis (800 mg/kg) signifikan menurunkan kadar TNF-α, dan IL-1, serta menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, dan IL-6. Kesimpulan: Ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) memiliki aktivitas anti inflamasi dengan menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, and IL-6 yang mencegah perkembangan aterosklerosis.
ABSTRACT
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Effect of Extract from Pericarp of Mangosteen (Garcinia Mangostana Linn) as Anti-Inflammatory Agent in Rat Models with Atherosclerosis. Faculty of Medicine, University of Muhammadiyah Malang. Advisors: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP (K), (2) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Background : Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by intense immunological activity, which immune responses participate in every phase of atherosclerosis. On fundamental importance in atherogenesis is nuclear factor-κB (NF- κB) that regulates activation of adhesion molecules (ICAM-1) and secretion of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α) interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6).
Objectives : The extract from pericarp of mangosteen (Garcinia mangostana Linn ) were carried out to investigate for anti-inflammatory activity in rat models with atherosclerosis.
Methods: The subjects of the study were 30 albino rats of (Rattus novergicus Strain wistar), divided into 5 groups with six rats in each group. Group I comprises normal healthy rats remains untreated for 90 days; Group II comprises of high cholesterol diet induced atherosclerotic rats for 90 days; Group III, IV, and V comprise of high cholesterol diet induced atherosclerosis and were administered extract from pericarp of mangosteen orally (200mg/kg; 400 mg/kg, 800 mg/kg) daily for 90 days. After 90 days treatment, rats were decapitated and blood was sample collected from the aorta for determination level of TNF-α and IL-1 by ELISA. Aorta was taken to observe the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6 using immunohistochemical techniques.
Results : Oral administration (800 mg/kg) of the extract from pericarp of mangosteen significantly decreased the level of TNF-α, and IL-1 and also reduced the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6.
Conclusion: These results suggest that the extract from pericarp of mangosteen (Garcinia mangostana Linn) possess anti-inflammatory actions by reducing level of TNF-α, IL-1, and also reduce the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6 that prevent the development of atherosclerosis.
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
ABSTRAK. ... vii
ABSTRACT.. ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR. ... xiv
DAFTAR SINGKATAN. ... xvi
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.3.1 Tujuan Umum ... 4
1.3.2 Tujuan Khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.4.1 Manfaat Akademik ... 4
1.4.2 Manfaat Klinis ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Aterosklerosis ... 5
2.1.2 Patogenesis Aterosklerosis ... 7
2.1.3 Dislipidemia dan Aterosklerosis ... 8
2.1.4 Proses Inflamasi pada Aterosklerosis karena Peningkatan LDL ... 12
2.1.5 Peran Makrofag pada Pembentukan Plak Aterosklerosis ... 14
2.1.6 Aktivasi Sel T dan Aterogenesis ... 17
2.1.7 Peran Nuclear Faktor kappa B (NF-κB) pada Disfungsi Endotel ... 20
2.1.8 Peran TNF-α, IL-1, dan IL-6 pada Disfungsi Endotel ... 22
2.1.9 Inflamasi sebagai Target Terapi Aterosklerosis ... 24
2.2 Manggis (Garcinia mangostana Linn) ... 25
2.2.1 Taksonomi ... 25
2.2.2 Morfologi Tanaman ... 26
2.2.3 Komponen Manggis (Garcinia mangostana Linn) ... 27
2.2.4 Penelitian Mengenai Manfaat Kulit Manggis ... 30
2.2.5 Peran Manggis sebagai Anti Inflamasi Alami ... 31
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 34
3.1 Kerangka Konsep ... 34
3.2 Hipotesis ... 35
BAB 4 METODE PENELITIAN ... 36
4.1 Rancangan Penelitian ... 36
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 36
4.3 Populasi dan Sampel ... 36
4.3.2 Sampel ... 36
4.3.3 Estimasi Besar Sampel ... 36
4.3.4 Karakteristik Sampel Penelitian ... 38
4.4 Bahan dan Alat Penelitian ... 38
4.4.1 Bahan ... 38
4.4.2 Alat ... 39
4.5 Variabel dan Definisi Operasional ... 40
4.5.1 Variabel ... 40
4.5.2 Definisi Operasional ... 41
4.6 Alur Penelitian ... 43
4.7 Prosedur Penelitian ... 44
4.7.1 Pembagian Kelompok Tikus ... 44
4.7.2 Adaptasi ... 44
4.7.3 Pemberian Diet Aterosklerotik... 44
4.7.4 Pemberian Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana Linn) ... 45
4.7.5 Proses Anastesi dan Pembedahan Hewan Coba ... 47
4.7.6 Pemeriksaan Pemeriksaan Kadar IL-1, IL-6 dan TNF-α ... 48
4.7.7 Pengamatan ekspresi ICAM-1 ... 49
4.7.8 Pengamatan Hasil ... 52
4.7.9 Analisis Data ... 52
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISA DATA. ... 54
5.1 Pemeriksaan Kadar IL-1 . ... 55
5.3 Pengamatan Ekspresi IL-6... 59
5.4 Pengamatan Ekspresi ICAM-1. ... 61
5.5 Pengamatan Ekspresi NF-κB ... 63
BAB 6 PEMBAHASAN. ... 67
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN. ... 73
DAFTAR PUSTAKA. ... 74
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman 5.1 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
IL-1(pg/ml) ... 55 5.2 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
TNF-α (pg/ml) ... 57 5.3 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi IL-6 (sel/
lapang pandang) ... 59 5.4 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi ICAM-1
(sel/lapang pandang) ... 61 5.5 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap eskpresi NF-κB
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Komposisi Selular Plak Aterosklerosis ... 6
2.2 Karakteristik Kelas Lipoprotein Utama. ... 9
2.3 Klasifikasi Lipoprotein ... 10
2.4 Klasifikasi Fraksi Lipid menurut NCEP ATP III 2001... 11
2.5 Dislipidemia dan Aterosklerosis ... 11
2.6 Penyakit yang Terkait dengan Aktivasi NF-κB ... 14
2.7 Rekruitmen dan Aktivasi Sel Imun ... 15
2.8 Peran Makrofag pada Inflamasi Arteri... 17
2.9 Efek Aktivasi Sel T pada Inflamasi Plak ... 19
2.10 Peran Translokasi NF-κB pada Aterogenesis ... 20
2.11 Struktur NF-κB/DNA complex : p50 dan p65 ... 21
2.12 Skema NF-κB pada Inflamasi ... 21
2.13 Ilustrasi NF-κB pathways terhadap respon LPS,TNF dan Antigen ... 22
2.14 Peran Agen Inflamasi pada Disfungsi Endotel ... 23
2.15 Kaskade Sitokin ... 24
2.16 Target Terapi Aterosklerosis ... 25
2.17 Buah Manggis ... 26
2.18 Struktur Buah dan Pohon Manggis ... 26
2.19 Kandungan Nutrisi Manggis. ... 28
2.20 Struktur Kimia Xanthone pada Kulit Manggis ... 29
2.21 Isolasi Xanthone pada Kulit Manggis. ... 30
5.1 Grafik Rerata Kadar IL-1 pada Berbagai Kelompok. ... 55 5.2 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar IL-1. ... 56 5.3 Grafik Rerata Kadar TNF-α pada Berbagai Kelompok. ... 57 5.4 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar TNF-α. ... 58 5.5 Grafik Rerata Ekspresi IL-6 pada Berbagai Kelompok ... 59 5.6 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi IL-6 .... 60 5.7 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ... 61 5.8 Grafik Rerata Ekspresi ICAM-1 pada Berbagai Kelompok. ... 62 5.9 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
ICAM-1. ... 63 5.10 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ... 64 5.11 Grafik Rerata Ekspresi NF-κB pada Berbagai Kelompok. ... 64 5.12 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
DAFTAR SINGKATAN
AGE : Advance glycation endproduct APC : Antigen presenting cell
ATP : Adenosine triphosphat BSA : Bovine serum albumin CD40 : Cluster of differentiation 40 CD40L : CD40 ligand
CD154 : Cluster of differentiation 154 COX : Cyclooxygenase
CRP : C-reactive protein CXCL : CXC-chemokine ligand CX3CR-1 : CX3-chemokine receptor-1
DAB : Diamino benzidine DNA : Deoxyribonucleic acid
ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay HSP : Heat-shock protein
HRP : Horseradish peroxidase
ICAM-1 : Intracellular adhesion molecule-1 IFN- : Interferon gamma
IKK α : Inhibitor kappa B kinase alpha IKK : Inhibitor kappa B kinase beta IkB : Inhibitor kappa B
IDL : Intermediate density lipoprotein IL-1 : Interleukin-1
IL-4 : Interleukin-4 IL-6 : Interleukin-6 IL-10 : Interleukin-10
iNOS : inducible nitric oxide synthase IP-10 : Inducible protein-10
ITAC-11 : IFN-inducible T-cell α-chemoattractant
kDa : kilo Dalton
LDL : Low density lipoprotein
LOX-1 : Lectin-like receptor for oxidized LDL LPS : Lipopolysaccharide
M-CSF : Macrophage colony-stimulating factor mRNA : messenger RNA
MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 Mig : Monokine induced by IFN-
NO : Nitric oxide
ox-LDL : Oxidized low density lipoprotein PBS : Phosphate buffered saline PGE2 : Prostaglandins E2
RANTES : Regulated and T-cell expressed secreted ROS : Reactive oxygen species
TF : Tissue factor
TG : Trigliserida
TGF- : Transforming growth factor- Th1 : Type 1 helper cell
Th2 : Type 2 helper cell TLR : Toll-like receptor TMB : Tetra methyl benzidine TNF-α : Tumor necrosis factor alpha Treg : regulatory T cell
VCAM : Vascular cell adhesion molecule VLA4 : Very late antigen 4
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Analisis Kadar IL-1 ... 80
2. Analisis Kadar TNF-α ... 83
3. Analisis Ekspresi IL-6 ... 86
4. Analisis Ekspresi ICAM-1 ... 89
5. Analisis Ekspresi NF-κB ... 92
6. Confirmation Dr.Salva Reverentia FK Muhammadiyah ... 95
7. Indonesian Oral Acceptance Letter ... 96
DAFTAR PUSTAKA
Assman, G., Cullen, P., Fruchart, J-C., Greten, H., Riesen, W., Eckardstein, A.V. 2004. Treatment guidelines for dyslipidemia. In : Task Force Symposium. Zürich : International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Bai, X.C., Lu, D., Liu, A.L., Zhang, Z.M., Li, X.M., Zou, Z.P., Zeng, W.S.,
Cheng, B.L., Luo, S.Q. 2005. Reactive oxygen species stimulates receptor activator of NF-κB ligand expression in osteoblast. J Biol Chem. 280(17): 44975-44987.
Baldwin, Jr. A.S. 2001. The transcription factor NF-κB and human disease. J Clin Invest. 107(1): 1-6.
Bandyopadhyay, U., Das, D., Banerjee, R.K. 1999. Reactive oxygen species: Oxidative damage and pathogenesis. Curr Sci. 77(5): 658-666.
Blanco-Vaca, F., Escola-Gil, J.C.., Martin Campos, J.M., Julve, J. 2001. Role of apoA-II in lipid metabolism and atherosclerosis:advances in the study of an enigmatic protein. J Lipid Res. 42: 1727-1739.
Boyle, J.J. 2005. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. CurrVasc Pharmacol. 3: 63-8.
Brand, K. and Page, S. 1997. Impaired endothelial and smooh muscle cell function in oxidative stress role of NF-kB in atherogenesis. Exp Physiol. 82: 287-304.
Brown, C.T. 2005. Penyakit Aterosklerotik Koroner. In : Price S.A. and Wilson, L.M. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC, pp: 576-612.
Browne, D., Meeking, D., Shaw, K., Cummings, M. 2003. Endothelial dysfunction and pre-symptomaticatherosclerosis in type 1 diabetes – pathogenesis and identification. Br J Diabetes Vasc Dis. 3: 27-34.
Bumrungpert, Akkarach. 2009. Bioavailability and inhibitory effects on inflammation and insulin resistance of xanthones from Garcinia mangostana l. (mangosteen) in human adipocytes. Mahidol University.
Calcagni, E. and Elenkov, I. 2006. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. N.Y. Acad Sci. 1069: 62-76.
Chen, J. Liu, Y., Liu, H., Hermonat P.L., Mehta, J.L. 2006. Molecular dissection of Angiotensin II–activated human LOX-1 promoter. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26: 1163-1168.
Chen, G-L., Yang, L-L., Wang, C-C. 2007. Anti-inflammatory activity of mangostins from Garcinia mangostana. Food Chem Toxicol. 46: 688-693. Chiba, T., Kondo, Y., Shinozaki, S., Kaneko, E., Ishigami, A., Maruyama, N.,
Umezawa, K., Shimokado, K. 2006. A selected NF-κB inhibitor, DHMEQ, reduced atherosclerosis in ApoE deficient mice. J Thromb Haemost. 13(6): 308-313.
Chomnawang, M.T., Surassmo, S., Nukoolkarn, V.S., Gristnapan, W. 2007. Effect of Garcinia mangostana on inflammation caused by Propionibacterium acnes. Fitoterapia. 78: 401-408.
Collins, T. 2001. NF-κB is pivotal mediator mediator or innocent bystander in atherogenesis. J Clin Invest. 107(03) : 732-735.
Curtiss, L. 2009. Reversing Atherosclerosis?. N Eng J Med. 360 (11) : 1144-1146. Davis, C., Fischer, J., Ley, K., Sarembock, I.J. 2003. The role of inflammation in
vascular injury and repair. J Thromb Haemost. 1: 1699-1709.
Davis, N.E. 2005. Atherosclerosis-an inflammatory process. J Insur Med. 37: 72-75.
Diaz , M.N., Frei, B., Vita, J.A., Keaney, J.F,Jr. 1997.Mechanisms of disease: antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med. 337(6): 408-416. Dwek, A.C. 2003. A review of mangosteen. Chem Pharm Bull. 51: 857-866. Dzau, V.J., Braun-Dullaeus, R.C., Sedding, D.G. 2002. Vascular proliferation and
atherosclerosis: new perspectives andtherapeutic strategies. Nat Med. 8(11): 1249-1256.
Eberlein, M., Scheibner, K.A., Black, K.E., Collins, S.L., Chan-Li, Y., Powell, J.D., Horton, M.R. 2008. Anti-oxidant inhibition of hyaluronan fragment-induced inflammatory gene expression. J Inflamm. 5: 20.
El-Melegy, N.T., Mohamed, N.A., Sayed, M.M. 2008. Oxidative modification of low-density lipoprotein in relation to dyslipidemia and oxidant status in children with steroid sensitive nephrotic syndrome. Pediatric Res. 63(4): 404-409.
Franklin, H. and Epstein,M.D. 1997. Nuclear Factor-κB, a pivotal transcription factor in chronic inflammatory disease. N Eng J Med. 336:1066-1015.
Fruchart, J.C. and Lille. 2003. In : Task Force Symposium. Scuol : International Task Force for Prevention Coronary Heart Disease.
Gareus, R., Kotsaki, E., Xanthoulea, S., van der Made, I., Gijbels, M.J.J., Kardakis, R., Polykratis, A., Kollias, G., de Winther, P.J., Pasparakis, M. 2008. Endothelial Cell-Specific NF-κB Inhibition Protects Mice from Atherosclerosis. Cell Metabolism. 8: 372–383.
Greaves, D.R. and Channon, K.M. 2002. Inflammation and immune responses in atherosclerosis. Trends Immunol. 23(11): 535-541.
Hansson, G.K. 2005. Mechanisms of disease : inflammation, atherosclerosis,and coronary artery disease. N Eng J Med. 352:1685-95.
Hansson, G.K. 2009. Atherosclerosis-an immune disease. Atherosclerosis. 202: 2-10.
Hansson, G.K. and Libby, P. 2006. The immune response inatherosclerosis: a double-edged sword. Nature. 6: 508-519.
Havenoja, T. 2000. Fisiologia do sistema circulatorio. BBA. 1488:189-210.
Hotamisligil, G.S. 2010. Endoplasmic stress and atherosclerosis. Nature med. 16:369-399.
Huang, Y.L., Chen, C.C., Chen, Y.J., Huang, R.L., Shieh, B.J. 2001. Threexanthones anda benzophenone from Garcinia mangostana. J Nat Prod. 64: 903-906.
Introna, M. and Mantovani, A. 1997. Early activation signals in endothelial cells : stimulation by cytokines. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 17:423-428.
Jiang, D.J., Dai, Z., Li, Y.J. 2004. Pharmacological Effects of Xanthones as Cardiovascular Protective Agents. Cardiovasc Drug Rev. 22(2): 91-102. Jung, H.A., Su, B.N., Keller, W.J., Mehta, R.G., Kinghorn, D. 2006.
AntioxidantXanthones from pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen). J Agric Food Chem. 54: 2077-2082.
Karatzis, E.N. 2005. The Role of Inflammatory Agents in Endothelial Function and their Contribution to Atherosclerosis. Hell J Cardiol. 46: 232-239.
Kopins, L. and Lowenstein, C. 2010. In the clinic dyslipidemia. Ann Intern Med. 153(3): ITC2-1-ITC2-16.
Ledebur, H.C. and Parks, T.P. 1995.Transcriptional regulation of intracellular adhesion molecule-1 by inflammatory cytokines in the human endothelial cells : essential roles of a variant NF-κB sites and p65 homodimers. J Biol Chem. 270(2): 933-943.
Libby, P. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 420: 868-874.
Libby, P., Ridker, P.M., Hansson, G.K. 2009. Inflammation in atherosclerosis : from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 54: 2129-38.
Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Circulation. 105:1135-1143.
Lindemann, S., Kramer, B., Seizer, M.P., Gawaz, M. 2007. Platelets, inflammation and atherosclerosis. J Thromb Haemost. 5(1): 203-11.
Mach, F. 2005. Inflammation is a crucial feature of atherosclerosis and a potential target to reduce cardiovascular events. Handb Exp Pharmacol. 170: 697-722. McPherson, R. , Frohlich, J., Fodor, G., Genest J. 2006. Recommendations for the
diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Can J Cardiol. 22(11): 913 – 927.
Muller, W.A. 2003. Leucocyte-endothelial cell interaction in leukocyte transmigration and the inflammatory response. Trends Immunol. 24: 237-334. Naka, T., Nishimoto, N., Kishimoto, T. 2002. The Paradigm of IL-6: from basic
science to medicine. Arthritis Res. 4(suppl 3): S233-S242.
Nakatani, K., Yamakuni, T., Kondo, N., Arakawa, T., Oosawa, K., Shimura, S., Inoue, H., Ohizumi, Y. 2004. Mangostin Inhibits inhibitor kappa B kinase activity and decreases Lipopolysaccharide–induced cyclooxygenase-2 gene expression in C6 Rat Glioma cells. Mol Pharmacol. 66:667-674.
Napoli, C. and Lerman, L.O. 2001. Involvement of Oxidation-Sensitive Mechanisms in the Cardiovascular Effects of Hypercholesterolemia. Mayo Clin Proc. 2001. 76:619-631.
Ndengele, M.M., Muscoli, C., Wang, Z.Q., Doyle, T.M. 2005. Superoxide potentiates NF-kB activation and modulates endotoxin-induced cytokine production in alveolar macrophages. SHOCK. 23(2): 186-193.
Packard, R.R.S., Libby, P. 2008. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem. 54(1): 24-38. Pedraza-Chaverri, J., Cardenaz-Rodriguez, N., Orozco-Ibarra, M., Perez-Rojas, J.
2008. Medicinal properties of mangosteen (Garcinia mangostana). Food Chem Toxicol. 46: 3227-3239.
Porth, C.M. 2007. Essential of pathophysiology. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, pp: 254-273.
Read, M.A., Whitley, M.Z. Williams, A.J., Collins, T. 1994. NF-κB and IκBα: an inducible regulatory system in endothelial activation. J Exp Med. 179: 503-512.
Reanmongkol, W. and Wattanapiromsakul, C. 2008. Evaluation of the analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activitiesof the extracts from the pericarp of Garcinia mangostana Linn. inexperimental animals. Songklanakarin J. Sci. Technol. 30 (6): 739-745.
Ross, R. 1999. Mechanism of disease: atherosclerosis-an inflammatory process. N Eng J Med. 340(2): 115-126.
Sargowo, D. 2003. Disfungsi endotel pada penyakit kardiovaskular. Malang : Bayumedia Publishing Malang, pp : 33-50.
Shi, Q., Vandeberg, J.L., Jett, C., Rice, K., Leland, M.M., Talley, L., Kushwaha, R.S., Rainwater, D.L., Vandeberg, J.L., Wang, X.L. 2005. Arterial endothelial dysfunction in baboons fed a high-cholesterol, high-fat diet. Am J Clin Nutr. 82:751–9.
Sonis, S.T. 2002. The biologic role for Nuclear Factor-kappaB in disease and its potential involvement in mucosal injury associated with anti neoplastic therapy. Crit Rev Oral Med. 13(5): 380-389.
Spagnoli, L.G., Bonanno, E., Sangiorgi, G., Mauriello, A. 2007. Role of inflammation in atherosclerosis. J Nucl Med. 48: 1800-1815.
Stocker, R. and Keaney, J.F, Jr. 2004. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev. 84 :1381-1478.
Tak, P.P. and Firestein, G.S. 2001. NF-κB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Invest. 107(1): 6-11.
Tewtrakula, S., Wattanapiromsakul, C., Mahabusarakam, W. 2009. Effects of compounds from Garcinia mangostana on inflammatory mediators in RAW264.7 macrophage cells. J Ethnopharmacol. 121: 379-382.
Vohra, R.S., Murphy, J.E., Walker, J.H., Ponnambalam, S., Homer-Vanniasinkam, S. 2006. TheLOX-1 scavenger receptor and atherosclerotic plaque rupture. FASEB J. 21: 743-7.
Wang, R., Ding, G., Liang, W., Chen, C., Yang, H. 2010. Role of LOX-1 and ROS in oxidized low-density lipoprotein induced epithelial-mesenchymal transition of NRK52E. Lipids in Health and Disease. 9:120.
Wang, S., Kotamraju, S., konorev, E., Kalivendi, S., Joseph, J., Kalyanaraman, B. 2002. Activation of nuclear factor-κB during doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen peroxide. Biochem J. 367: 729–740.
Wolfrum, S., Teupser, D., Tan, M., Chen, K.Y., Breslow, J.L. 2007. The proliferative effect of A20 on atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice is associated with reduced expression of NF-κB target genes. Proc Nat Acad Sci USA. 104(47) : 18601-18606.
