FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK KELOPAK BUNGA ROSELA (Hibiscus sabdariffa L.) DENGAN BASIS MANITOL

(1)

SKRIPSI

NURUL FARISA

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK KELOPAK

BUNGA ROSELA (

Hibiscus sabdariffa

L.)

DENGAN

BASIS MANITOL

(Pengaruh Kadar Pengikat HPMC 2910 3 cps Terhadap

Mutu Fisik Tablet)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

(2)

Lembar Pengesahan

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK KELOPAK

BUNGA ROSELA (

Hibiscus sabdariffa

L.)

DENGAN

BASIS MANITOL

(Pengaruh Kadar Pengikat HPMC 2910 3 cps Terhadap

Mutu Fisik Tablet)

SKRIPSI

Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammdiyah Malang 2010

Oleh:

NURUL FARISA NIM : 06040002

Disetujui Oleh:

Pembimbing I Pembimbing II

(3)

Lembar Pengujian

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK KELOPAK

BUNGA ROSELA (

Hibiscus sabdariffa

L.)

DENGAN

BASIS MANITOL

(Pengaruh Kadar Pengikat HPMC 2910 3 cps Terhadap

Mutu Fisik Tablet)

SKRIPSI

Telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 22 Juli 2010

Oleh:

NURUL FARISA NIM : 06040002

Tim Penguji

Penguji I Penguji II

Drs. Achmad Inoni, Apt. Drs. Bambang Widjaja, Apt., M. Si.

Penguji III Penguji IV

(4)

KATA PENGANTAR

Segala puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, atas rahmat dan

karuniaNya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan dengan sebaik-baiknya. Dengan

selesainya skripsi yang berjudul “FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK

KELOPAK BUNGA ROSELA (Hibiscus sabdariffa L.) DENGAN BASIS MANITOL (Pengaruh Kadar Pengikat HPMC 2910 3 cps Terhadap Mutu Fisik Tablet)” ini, perkenankanlah saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Drs. Achmad Inoni, Apt., sebagai Pembimbing Utama dan Drs. Bambang

Widjaja, Apt., M.Si., sebagai Pembimbing Serta yang dengan tulus dan

penuh kesabaran membimbing dan memberi dorongan baik moril maupun

materiil kepada saya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan.

2. Dra. Uswatun Chasanah, Apt., dan Siti Rofida, S. Si., Apt., sebagai penguji

yang memberikan saran, masukan, dan kritik yang membangun terhadap

skripsi yang telah saya kerjakan.

3. Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang, Tri

Lestari Handayani, M.Kep., Sp.Mat., atas dukungannya dalam pelaksanaan

program sarjana.

4. Dra. Lilik Yusetyani, Apt., Sp.FRS., sebagai Kepala Laboratorium Kimia

Terpadu dan Laboratorium Teknologi Sediaan Farmasi yang telah

memberikan kesempatan untuk menggunakan fasilitas laboratorium dalam

menyelesaikan skripsi saya.

5. Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS., sebagai Dosen Wali yang

senantiasa memberikan bimbingan dan nasehat selama mengikuti

pendidikan di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.

6. Seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah

Malang yang telah mendidik dan mengajarkan ilmu pengetahuan selama

saya menempuh pendidikan di Program Studi Farmasi Universitas

(5)

7. Para laboran Laboratorium Kimia Terpadu dan Laboratorium Teknologi

Sediaan Farmasi: Mbak Nila, Mbak Susi, dan Mbak Sri yang telah

membantu saya dalam menyelesaikan skripsi.

8. Bu Sovia A.B., Bu Dian E., dan Pak Luqman, terimakasih yang sebesar –

besarnya atas masukan, nasehat, bimbingan, dan semangat dalam

perkuliahan saya sampai saat saya menyelesaikan skripsi ini.

9. Keluarga tercinta, kedua orang tuaku Parius Musni dan Nurhadisah, serta

adik-adikku Desti dan Kiba, yang penuh kesabaran selalu memberikan

dukungan moril dan materiil sehingga saya dapat menyelesaikan skripsi ini.

10.Teman-teman seperjuangan dalam penyusunan skripsi Tablet Hisap Rosela:

Bagas, Tya, dan Daus, terima kasih atas semangat, saran, masukan, bantuan

dan kerjasamanya.

11.Teman-teman satu Kalimantan Barat di Asrama Putri Dara Djuanti yang

senantiasa memberikan dukungan moril dalam penyelesaian skripsi.

12.Semua teman-teman Angkatan 2006 atas bantuan, semangat, dan

kebersamaannya selama di Program Studi Farmasi Universitas

Muhammadiyah Malang.

13.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih atas

bantuan dan dorongan moril yang telah diberikan dalam penyelesaian

skripsi ini.

Akhir kata, semoga Allah SWT membalas kebaikan Bapak, Ibu, dan saudara

sekalian. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat dalam perkembangan bidang keilmuan

farmasi.

Malang, 6 Agustus 2010

Penyusun

(6)

DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR………... iv

RINGKASAN……… vi

ABSTRAK……….. viii

DAFTAR ISI…….………... ix

DAFTAR TABEL………... xii

DAFTAR GAMBAR ………. xiii

DAFTAR LAMPIRAN………. xiv

BAB 1 PENDAHULUAN ………. 1

1.1Latar belakang……… 1

1.2Rumusan masalah………. 4

1.3Tujuan penelitian ………... 4

1.4Hipotesis………... 4

1.5Manfaat penelitian……….... 5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA……… 6

2.1 Tablet Hisap... 6

2.2 Metode Pembuatan Tablet Kempa……… 8

2.2.1 Granulasi... 8

2.2.2 Granulasi basah... 8

2.3 Bahan Pengikat... 10

2.4 Karakteristik Granul……… 11

2.4.1 Moisture Content (Kandungan Lengas)... 11

2.4.2 Kecepatan Alir dan Sudut Diam... 11

2.5 Tinjauan Mutu Fisik Tablet………... 11

2.5.1 Kekerasan Tablet………... 12

2.5.2 Kerapuhan Tablet………... 12

2.5.3 Waktu Melarut Tablet…………... 12

(7)

2.6.1 Rosela ... 13

2.6.2 Ekstrak... 15

2.6.3 Metode Ekstraksi... 15

2.6.4 Manitol... 16

2.6.5 HPMC 2910 3 cps... 17

2.6.6 Microcrystalline Cellulose... 18

2.6.7 Magnesium Stearat... 19

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL……….. 20

3.1 Uraian Kerangka Konseptual... 20

3.2 Alur Kerangka Konseptual... 21

BAB 4 METODE PENELITIAN………. 22

4.1 Desain Penelitian... 22

4.2 Populasi... 22

4.3 Sampel... 22

4.3.1 Teknik Sampling... 22

4.3.2 Besar Sampel... 23

4.4 Variabel dan Definisi Operasional... 23

4.4.1 Variabel... 23

4.4.2 Definisi Operasional... 23

4.5 Analisis Statistik... 24

4.6 Bahan... 24

4.7 Alat... 24

4.8 Metode Penelitian………. 25

4.8.1 Rancangan Formula... 25

4.8.2 Pembuatan Ekstrak Kelopak Rosela... 26

4.8.3 Pembuatan Tablet... 27

4.8.4 Pemeriksaan Mutu Fisik Granul... 28

4.8.5 Pemeriksaan Mutu Fisik Tablet………… 30

(8)

BAB 5 HASIL PENELITIAN……….. 32

5.1 Hasil Pemeriksaan Mutu Fisik Granul... 32

5.2 Hasil Pemeriksaan Mutu Fisik Tablet... 33

5.3 Analisis Mutu Fisik Tablet... 33

5.4 Analisis Statistik Pengaruh Penyimpanan Terhadap Mutu Fisik Tablet... 38

BAB 6 PEMBAHASAN………... 42

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN……… 48

(9)

[image:9.612.114.464.153.691.2]

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II.1 Hubungan Sudut Diam dan Daya Alir ………... 11

IV.1 Formula Tablet Hisap Ekstrak Kelopak Bunga Rosela... 25

V.1 Hasil Pemeriksaan Mutu Fisik Granul Tablet Hisap

Ekstrak Kelopak Bunga Rosela………... 32

V.2 Distribusi Ukuran Partikel……….... . 32

V.3 Hasil Pemeriksaan Mutu Fisik Tablet Hisap Ekstrak

Kelopak Bunga Rosela………... 33

V.4 Hasil Uji HSD Kekerasan Tablet Hisap Ekstrak

V.5 Hasil Uji HSD Kerapuhan Tablet Hisap Ekstrak

V.6 Hasil Uji HSD Waktu Melarut Tablet Hisap Ekstrak

V.7 Data Hasil Pemeriksaan Pengaruh Penyimpanan

Terhadap Kekerasan Tablet………... 38

V.8 Hasil Uji t Kekerasan Tablet Hisap Ekstrak Kelopak

Bunga Rosela………... 39

Terhadap Kerapuhan Tablet………... 39

V.10 Hasil Uji t Kerapuhan Tablet Hisap Ekstrak

Terhadap Waktu Melarut Tablet………... 40

V.12 Hasil Uji t Waktu Melarut Tablet Hisap Ekstrak Kelopak

(10)

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Rosela (Hibiscus sabdariffa L)………... 13

2.2 Struktur Manitol... 16

2.3 Struktur HPMC... 17

2.4 Struktur Microcrystalline Cellulose... 18

2.5 Struktur Magnesium Stearat... 19

3.1 Alur Kerangka Konseptual... 21

4.1 Alat Penentu Sifat Alir dan Sudut Diam... 29

5.1 Diagram Hubungan Kadar HPMC 2910 3 cps (%) vs Kekerasan Tablet (Kg)………. 34

5.2 Diagram Hubungan Kadar HPMC 2910 3 cps (%) vs Kerapuhan Tablet (%)………. 36

(11)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Daftar Riwayat hidup... 52

2. Surat Pernyataan... 53

3. Determinasi Tanaman... 54

4. Perhitungan Dosis Tablet Hisap Kelopak bunga Rosela... 55

5. Perhitungan Penimbangan Bahan... 56

6. Perhitungan Uji Fisik Granul... 58

7. Perhitungan Uji Mutu Fisik Tablet... 64

8. Hasil Uji Mutu Fisik Granul……….... 66

9. Hasil Uji Mutu Fisik Tablet Satu Hari………... 67

10. Hasil Uji Mutu Fisik Tablet Satu Minggu……….... 68

11. Hasil Analisis Statistik Dengan Program SPSS………... 69

(12)

DAFTAR PUSTAKA

Alderborn, Goran. 2002. Tablet and Compaction. In: Aulton, Michael E (Eds).

Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, Second Edition. London: Churchill Livingstone. p. 408; 405.

Andayana, N. 2009. Pembuatan Tablet. 12 Januari 2009.

http://andayana.wordpress.com/2009/01/12/pembuatan-tablet.html. Diakses

18/01/2010.

Ansel, H. C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi Ke-4, Terjemahan:

Farida Ibrahim. Jakarta: Penerbit Universitas Indonesia (UI-Press), hal. 605; 255-264.

Aulton, Michael. 2002. Drying. In: Aulton, Michael E (Eds). Pharmaceutics The

Science of Dosage Form Design, Second Edition. London: Churchill Livingstone. p. 381, 382.

Banker, G. S., Anderson, N. R., 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, Philadelpia: Lea & Febiger, pp. 293-343.

Carstensen, J. T., P. C. Chan., 1997. Flow Rate and Respose Angels of Wet Processed Granulation, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1235-1238; 210; 147

Council Of The Royal Pharmaceutical Society Of Great Britain. 1989. Martindale “The Extra Pharmacopeia”, 29th Ed. London: The Pharmaceutical Press, p. 1435

Dahiru, D., Obi, O. J., Umaru, H. 2003. Effect Of Hibiscus sabdariffa Calyx Extract On Carbon Tetrachloride Induced Liver Damage. Biokemistri, 15 (1): 27 – 33

Departemen Kesehataan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI, pp. 7; 12

Depkes RI. 2000. Parameter Standar Umum Ekstrak Tumbuhan Obat. Jakarta Departemen Kesehatan RI, Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, Direktorat Pengawasan Obat Tradisional. Hal 10-11

(13)

Heyne, K. 1987. Tumbuhan Berguna indonesia, Jilid ke-3. Badan Litbang Departemen Kehutanan, p. 1311

King, Robert E. 1980. Tablets, Capsules, and Pills. In: Osol A., Chase G. D., Gennaro A. R., Gibson M. R., Granberg C. B., Harvey S. C., King R. E., Martin A. N., Swinyard E. A., Zink G. L (Eds). Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Volume 2. Easton: Mack Publishing Company. p. 1563.

Lachman, L., Liberman, H. A. 1980. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol. 1. New York: Marcel Dekker, Inc., pp. 147-164; 109-141.

Mardiyah, Ir., Rahayu, Ir. Arifah., Ashadi, Dr. R. W., H, Sawarni, Ir. 2009. Budi Daya dan Pengolahan Rosela: Si Merah Segudang Manfaat. Jakarta: Agromedia Pustaka, hal.9-17.

Martin, A., Swarbick, J., Cammarata, A. 1993. Physical Pharmacy, Terjemahan:

Yoshita, Farmasi Fisik, Edisi ke-3, Jilid ke-2. Jakarta: Universitas

Indonesia, p. 845-846; 1255-1256.

Maryani, Dra, Herti., Kristiana, Lusi, Apt. 2005. Khasiat dan Manfaat Rosela, Revisi. Jakarta: Agromedia Pustaka, pp.27-28; 2-3.

Parrot, E. L. 1970. Pharmaceutical Technology, Fundamental Pharmaceutics, 3rd Ed, Miniapolis USA: Burges Publishing Company, p. 86;82;77;72.

Parrot, Eugene L. 2007. Penggerusan. Dalam: Lachman L., Lieberman H. A., dan

Kanig J. L (Editor). Teori dan Praktek Farmasi Industri Volume 1, Edisi

Ketiga. Jakarta: Universitas Indonesia Press. Hal: 54 – 57.

Peter, D. 1980. Medication Lozenges. In: Lieberman H. A., Lachman L., and

Schwart, L. B (Eds). Pharmaceutical Dosage Form Tablet, Volume 1. New York: Marcel Dekker Inc. p. 431-442; 339; 113-115.

Peters, D., 1980. Medicated Lozenges. In : Lieberman. H. A., Lachman. L. And

Schwart.I.B.Eds., Pharmaceutical Dosage Form, Tablet, Vol 1,2 nd Ed

Revisied And Expanded, Marcel Dekker. Inc, New York, P : 543-576; 405; 419.

(14)

Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Weller, P, J. 2007. Handbook of Pharmaceutical Excipient, 4th Ed. London: The Pharmaceutical Press and The American Pharmaceutical Association, pp. 596-599; 297-300; 354-357; 108-111; 161-164.

Sugiyono. 2009. Metode Penelitian Kuantitatif, Kualitatif, dan R & D. Bandung: Penerbit Alfabeta. p. 91; 80 – 82; 72; 39.

Swarbrick, James. 2005. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2nd

Edition. In: Bryan J. Ennis (Eds). Theory of Granulation: An Engineering Perspective. Research Triangle Park, North Carolina, U.S.A: Synthon Pharmaceuticals Inc, p.2-3.

Swarbrick, James. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd Edition. Research Triangle Park, North Carolina, U.S.A: Synthon Pharmaceuticals Inc, pp.3693; 3646; 990.

Swarbrick, James. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd Edition. In: Robert W. Mendes and Hridaya Bhargava (Eds). Lozenges. Research Triangle Park, North Carolina, U.S.A: Synthon Pharmaceuticals Inc, pp. 2231-2235.

Swarbrick, James. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd Edition. In: Saeed A. Qureshi. Tablet Testing. Research Triangle Park, North Carolina, U.S.A: Synthon Pharmaceuticals Inc, pp. 3709-3707.

Voight, R. 1971. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Terjemahan: Dr.rer.nat.

Soendani Noerono Soewandhi., Apt., Editor: Prof. Dr. Moch. Samhoedi Reksohadiprodjo., Apt. Jogjakarta: Gajah Mada University press, p. 577; 219-226; 165-179.

Wahana Komputer. 2009. Panduan Praktis: SPSS 17 untuk Pengolahan Data Statistik. Yogyakarta: Penerbit Andi. p.201 – 214.

Wells, J.L. 1988. Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Substances. London: Churchill Livingstone, p. 209-212.

Wells, J.L., Aulton, M. E. 1988. Preformulation. In: Aulton, M. E (Ed).

Pharmaceuticals The Sciences of Dosage Form Design. London: Churchill Livingstone, p. 365-413; 247-248.

(15)

ÿ

121ÿ4ÿ

56782927ÿ ÿ

ÿ ÿÿ1ÿ

ÿ !ÿ"ÿ#$%ÿ "#ÿ&#'($!ÿ)%(&*ÿ("(ÿ"(ÿ#ÿ +ÿ"#,#ÿ ÿ'#,ÿ $*ÿ'#,ÿ"&% $"%#ÿ$#$%ÿÿ&($ÿ$ÿ#)$(ÿ !(#ÿ"&ÿ&$$-ÿÿÿ$&$&#'ÿ"$.$%#ÿ$#$%ÿ!#,+#ÿ( ÿ+%ÿ $ÿ#/% ÿ&$$ÿ$ÿ#,,+(+%#*ÿ!ÿ"!ÿ.$,ÿ&#,#"$#,ÿ#ÿ%/ÿ '#,ÿ"$.$%#ÿ$#$%ÿ +( ÿ &%ÿ ÿ"#-ÿ0(%(%ÿ"(ÿ.# ÿ ÿ#ÿ"ÿ1ÿ&(%ÿ"%ÿ#)$(*ÿ%#ÿ!ÿ"!ÿ&($ÿ )(ÿ &ÿ"#ÿ%+##'$-ÿ2"!ÿ&$#,%#ÿÿ#ÿ"%ÿ( ÿ$ÿ%#ÿ($ ÿ "(ÿ( ÿ'#,ÿ#%-ÿ3#ÿ%/#'ÿ"!ÿ($!ÿ#&%(+*ÿ# %ÿ+%ÿ $#$%ÿ %ÿ#,,+(+%#*ÿ#ÿ(+&%*ÿ(*ÿ"%+#, #*ÿ45678ÿ:6;;<=::>?@ÿ !"ÿ(,ÿ"#ÿ$%ÿAB+,*ÿCDECFÿ21(()%*ÿGHHEI-ÿÿ

J"ÿ"$ÿ&)&ÿÿ !ÿ'$ÿK><LÿM>?LNÿO5P=?7=:ÿAQRSIÿ$ÿ ! ÿ"#ÿM5T;<=::=LÿU>VW=@ÿO5P=?7=:ÿARSIÿ$ÿ(+) -ÿÿÿ !ÿ'#,ÿ "$ÿ"#,#ÿ)(ÿ$#,ÿ&#,,$#%#ÿ#ÿ" (ÿ $ÿ" $ÿ"#,#ÿ ! *ÿ "#,%#ÿÿ !ÿ%&!ÿ"#,#ÿ#ÿ" (ÿ $ÿÿ" $ÿ(+) ÿ AX!0 ÿYZ*ÿCDD[I-ÿÿ !ÿ'#,ÿ"$ÿ"#,#ÿ&+"ÿ%+&!( ÿ AM5T;<=::=LÿU>VW=@ÿO5P=?7=:Iÿ&#, %#ÿÿ'#,ÿÿ%( ÿ"(!"ÿ ÿ%+#\# +#ÿ"#ÿ&##,%%#ÿ%&&!$#ÿ&($ÿ )(ÿ!(#ÿ"&ÿ (+#,,ÿ&$$-ÿ]"ÿ" (#'ÿÿ !ÿ("ÿ"#,#ÿÿ%+#\# +#ÿ %(#ÿÿ !ÿ"%ÿ&#,,$#%#ÿ"#,(#ÿ"#ÿ&#,,$#%#ÿ#ÿ" (ÿ ,$ÿ'#,ÿ"!ÿ&&!(&ÿ&($#'ÿÿ !ÿ"#,#ÿ.#ÿ&#'$&ÿ !+(ÿ&$ÿ!&#$%#ÿ($#ÿ!%ÿ #,,ÿ(ÿ"!ÿ"&ÿ"/$ #'ÿ%ÿ ,#ÿ"&ÿ-ÿAX!0 ÿYZ*ÿCDD[FÿB+,*ÿCDECFÿ21(()%*ÿGHHEI-ÿ

]"ÿ!&$#ÿÿ !ÿ"!($%#ÿ#ÿ!#'$ $#ÿ !(ÿ!"ÿ

ÿ ÿ'$ÿ#ÿ%/*ÿ!#,*ÿ!#,%*ÿ$(%#*ÿ!( *ÿ!1(#ÿ%)$ÿ "#,(#-ÿ0%( #ÿÿ !ÿ&($!%#ÿ/%+(ÿ'#,ÿ&##$%#ÿ #,,ÿ

!&#ÿ#ÿ!#,%ÿ&#."ÿ ÿ $ÿ% !#ÿÿ'#,ÿ!##,ÿ"&ÿ

(16)

ÿ

1232456ÿ82824919ÿ824939ÿ9ÿ985ÿ2945ÿ99ÿ49ÿ5ÿ99ÿ

ÿ62249ÿÿ

99ÿ326895ÿ 9ÿ1246ÿ639896ÿ58ÿ!4916ÿ5925ÿ6193ÿ999ÿ

"#$%&'())&*(ÿ+,-.ÿ256ÿ1212ÿ,/,ÿ2956ÿ989169ÿ9ÿ96 9ÿ +648163436ÿ2561212ÿ999ÿ199ÿ195ÿ99ÿ326895ÿ 9ÿ524646ÿ946ÿ

1ÿ25816ÿ9ÿ1ÿ01+648163436ÿ-99199ÿ5632ÿ+,-.ÿ999ÿ

0ÿ00ÿ02ÿ9ÿ0ÿ,24299 9ÿ399ÿ831616ÿ1ÿ25816ÿ9ÿ

1ÿ+648163436ÿ32986ÿ566ÿ461816591ÿ+,-.ÿ989ÿ82939 9ÿ

12996ÿ326895ÿ12986ÿ566ÿ,99ÿ81254916ÿ95949ÿ0156ÿ7#$%&'())&*(ÿ

+,-.ÿ9395ÿ6989ÿ12996ÿ326895ÿ99ÿ5925ÿ968ÿ399ÿ34121ÿ

49916ÿ919ÿ93ÿ49916ÿ8246ÿ+,-.ÿ5632ÿ0ÿ999ÿ5632ÿ 9ÿ

1246ÿ6989ÿ12996ÿ326895ÿ89429ÿ945ÿ99ÿ32945ÿ4968ÿ2416!95ÿ 6245ÿ1596ÿ524993ÿ3991ÿ99 9ÿ949ÿ12459ÿ23 96ÿ49596ÿ3989ÿ 9ÿ

9395ÿ2258ÿ5925ÿ29ÿ82824919ÿ566ÿ9ÿ824939ÿ429ÿ+,-.ÿ

0ÿ999ÿ34362ÿ68ÿ2524ÿ946ÿ2561219ÿ 9ÿ29ÿ0196ÿ

1ÿ25816ÿ9ÿ:106ÿ1ÿ+648163436ÿ;2ÿ(<ÿ>)ÿ0ÿÿ

?925ÿ6193ÿ9395ÿ2989ÿ99ÿ32616ÿ249161ÿ9ÿ959ÿÿ

9ÿ224939ÿ9161ÿ9ÿ 9ÿ1246ÿ6989ÿ999ÿ1465ÿ965ÿ@ 65ÿ

!48519ÿ9ÿ96 9ÿ99ÿ32616ÿ 9ÿ6989ÿ99ÿ3226569ÿ!4916ÿ

5925ÿ6193ÿ2815498ÿ82398ÿ9ÿ4129ÿ66ÿ999ÿ965ÿ 9ÿ243989ÿ

199ÿ195ÿ9161ÿÿ9ÿ-965ÿ9395ÿ6989ÿ12996ÿ32616ÿ99ÿ252ÿ

49916ÿ919ÿ9ÿ2598ÿ91ÿ 9ÿ6366ÿ89429ÿ23 96ÿ4919ÿ961ÿ

9ÿ5698ÿ2689589ÿ8994ÿ9ÿ99ÿ949ÿ-965ÿ945ÿ99ÿ964ÿÿAÿ

2ÿ945ÿ99ÿ259ÿ56ÿÿAÿ9ÿ945ÿ99ÿ61246ÿÿAÿÿ945ÿ99ÿ

3439101ÿÿAÿÿ945ÿ99ÿ98961ÿ3498561ÿ5698ÿ945ÿ99ÿ2524ÿ-965ÿ

9ÿ6989ÿ12996ÿ32616ÿ5925ÿ29ÿ81254916ÿ1ÿ6Bÿ

-252ÿ834216ÿ 9ÿ6829ÿ999ÿ49916ÿ919ÿ49916ÿ8246ÿ9ÿ2598ÿ 91ÿC58ÿ5925ÿ6193ÿ26ÿ968ÿ6989ÿ49916ÿ919ÿ;2ÿ(<ÿ>)ÿ

0ÿ

399ÿ195ÿ1 9495ÿ5925ÿ6193ÿ999ÿ26686ÿ82824919ÿ566ÿ9ÿ252ÿ 49916ÿ919ÿ619ÿ226ÿ1 9495ÿ82824919ÿ66ÿ,99ÿ49916ÿ919ÿ99ÿ

(17)

ÿ

12345667ÿ9737597375ÿ247ÿ92177ÿ2745ÿ4ÿ244375ÿ675714ÿ97173ÿ67ÿ

9275ÿ5ÿ229217ÿ75ÿ742ÿ25456775ÿ3214471ÿ75ÿ

21494471ÿ97375ÿ7257ÿ25675ÿ25797375ÿ97375ÿ25647ÿ27ÿ

25297975ÿ742ÿ17456ÿ227ÿ75ÿ2925ÿ675ÿ127ÿ25456775ÿ

414914ÿ21276775ÿ75ÿ742ÿ75ÿ756ÿ2925ÿ374ÿ97ÿ

12345667ÿ256371475ÿ147ÿ74ÿ75ÿ147ÿ3214ÿ756ÿÿ974ÿ2745ÿ4ÿ

675714ÿ97173ÿ77ÿ252673ÿ2417375ÿ525ÿ775ÿ1277ÿ121ÿ

794ÿ !"ÿ#463ÿ$%!$&ÿ

'4ÿ(552147ÿ25665775ÿ127ÿ4ÿ94756ÿ2123775ÿ2756ÿ92ÿ

9264ÿ2ÿ)75ÿ734734ÿ454ÿ4575ÿ9297375ÿ127ÿ74ÿ9757ÿ

4257ÿ1297674ÿ4575ÿ2123775ÿ'4ÿ5267752677ÿ745ÿ2757775ÿ75ÿ

37147ÿ127ÿ77ÿ547ÿ2569775ÿ173ÿ47ÿ71456ÿ764ÿ*7754ÿ+ÿ

,414757ÿ -&ÿ

,755675ÿ25456ÿ756ÿ277ÿ77ÿ27ÿ9567ÿ127ÿ7773ÿ

4625ÿ75147545ÿ756ÿ2925ÿ754ÿ756ÿ92275ÿ1297674ÿ7541475ÿ

.754ÿ127ÿ244ÿ74ÿ751ÿ75ÿ4625ÿ75147545ÿ/5147545ÿ77ÿ

127ÿ 244ÿ 74ÿ 01234543676829:;:4<845=ÿ 5=>?@434543676A>;0<8=ÿ 75ÿ 5=>?@434543676829:;:4<845=ÿ22577ÿ4ÿ751ÿ244ÿ74ÿA<881?=B43ÿ @4:480=B45ÿ75ÿC;=D0=B42ÿ*7473ÿ=Bÿ2>ÿ %&ÿ

F2524475ÿ25756ÿ127ÿ21ÿ9229756ÿ974ÿ756ÿ4775ÿ23ÿ734ÿ

94447ÿ2ÿ75ÿ734ÿ75675ÿF2524475ÿ2129ÿ477375ÿ77ÿ

2524475ÿ525525ÿ447ÿ756ÿ27556ÿ77ÿ976475976475ÿ

75775ÿ127ÿ275777557ÿ5ÿ9297674ÿÿ75675ÿ127ÿ22ÿ

525ÿ447ÿ127ÿ2377ÿ9297674ÿ2574ÿG714ÿ2524475ÿ29475ÿ

9737ÿ525525ÿ447ÿ774ÿ756ÿ277ÿ77ÿ75775ÿ127ÿ

2444ÿ37147ÿ5ÿ252673ÿ9297674ÿ2574ÿ75ÿ77ÿ775ÿ755675ÿ

7541475ÿH35ÿ*(513ÿ74ÿI38B4B;B=ÿ<JÿK<<5ÿL;BD4B4<3ÿ235ÿM;923ÿM=2>B@Nÿ

O288=1ÿP34Q=D84B1Nÿ27547ÿR7ÿ25275ÿ755675ÿ-$Sÿ75147545ÿ75ÿ

(18)

ÿ

1234567829752123656782ÿ35ÿ6777ÿ5677ÿ1ÿ21ÿÿÿ

ÿÿ

85ÿ!1ÿ8627ÿ627"ÿ675!ÿ5ÿ#2ÿ7"ÿ2364!61ÿ67"7ÿ

67"68582ÿ867$ÿ529ÿ2ÿ823!282ÿ7%52ÿ5ÿ823!282ÿ16$7ÿ

67""77ÿ36!5ÿ7"ÿ8682ÿ627ÿ86ÿ5ÿ132ÿ86ÿ36!5ÿ

237ÿ7ÿ88ÿ5ÿ86%ÿ7"ÿ56828ÿ236!7ÿ866227ÿ127""ÿ

66712ÿ%ÿ7"ÿ56!1ÿ256537ÿ&63'68ÿ()ÿ*+ÿ

,687ÿ1!1!ÿ5686%5ÿ2ÿ58ÿ3ÿ3676!2527ÿ272ÿ2%5ÿ94!82ÿ 5%!65ÿ1283ÿ685ÿ6!43ÿ%7"ÿ486!ÿ67"7ÿ367"282ÿ747ÿ"!ÿ25ÿ7254!ÿ 7ÿ-./ÿ*ÿ0ÿ#38ÿ67"7ÿÿ*1ÿ01ÿ7ÿ+1ÿ86%"2ÿ%17ÿ367"25ÿ

ÿ

234ÿ 67879:;ÿ=:9:>:?ÿ

*ÿ,"27ÿ367"1ÿ-./ÿ*ÿ0ÿ#38ÿ86%"2ÿ%17ÿ367"25ÿ

67"7ÿÿ*1ÿ01ÿ7ÿ+1ÿ5613ÿ6687ÿ6317ÿ7ÿ

$5ÿ6!5ÿ2ÿ5%!65ÿ1283ÿ2ÿ685ÿ6!43ÿ%7"ÿ486!Aÿ

ÿ,63ÿÿ-./ÿ*ÿ0ÿ#38ÿ4352!ÿ7"ÿ35ÿ67"182!7ÿ

5%!65ÿ1283ÿ685ÿ6!43ÿ%7"ÿ486!ÿ67"7ÿ5ÿ9282ÿ7"ÿ

66712ÿ36857Aÿ

ÿ

23Bÿ C7D7:;ÿEF;F>GHG:;ÿ

*ÿ67"6512ÿ367"1ÿ94!82ÿ67"7ÿÿ367""77ÿ-./ÿ *ÿ0ÿ#38ÿ7"ÿ%6%6ÿ86%"2ÿ%17ÿ367"25ÿ5613ÿ5ÿ9282ÿ

5%!65ÿ 1283ÿ 685ÿ 6!43ÿ %7"ÿ 486!ÿ 67"7ÿ #ÿ

6%727"7ÿ6687ÿ6317ÿ7ÿ$5ÿ6!5ÿ

ÿ67"6512ÿÿ-./ÿ*ÿ0ÿ#38ÿ4352!ÿ7"ÿ35ÿ

67"182!7ÿ5%!65ÿ1283ÿ685ÿ6!43ÿ%7"ÿ486!ÿ67"7ÿ5ÿ 9282ÿ7"ÿ66712ÿ36857ÿ

ÿ

23Iÿ JGKLHF9G9ÿ

M!1ÿÿ%17ÿ367"25ÿ-./ÿ*ÿ0ÿ#38ÿ7"ÿ%6%6ÿ

(19)

ÿ

1234ÿ6789ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ

ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ

ÿ

!"ÿ $%&'%%(ÿ*+&+,-(-%&ÿ

8ÿ/ÿÿÿÿÿÿÿÿ

ÿÿ100ÿ0ÿ6789ÿÿÿÿ

ÿÿÿ1ÿÿÿÿ0ÿÿ0ÿ

ÿÿÿ1234ÿ6789ÿÿÿ0ÿÿÿ

ÿÿÿÿ0ÿÿ0ÿÿ

ÿÿ

ÿ

6ÿ/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿ

0ÿ1ÿÿÿ0ÿÿ0ÿÿÿÿ

ÿ100ÿ0ÿ6789ÿÿÿÿÿ

ÿÿ

ÿ