TESIS
HUBUNGAN LAMANYA PEMAKAIAN ASAM VALPROAT TERHADAP PERUBAHAN PARAMETER METABOLISME TULANG PADA PENDERITA
EPILEPSI IDIOPATIK
HERVINA SARI NASUTION 107103029 / IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK – SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2015
ii HUBUNGAN LAMANYA PEMAKAIAN ASAM VALPROAT TERHADAP PERUBAHAN PARAMETER METABOLISME TULANG PADA PENDERITA
EPILEPSI IDIOPATIK
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Kesehatan Anak / M.Ked (Ped) pada Fakultas kedokteran
Universitas Sumatera Utara
HERVINA SARI NASUTION 107103029 / IKA
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK – SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2015
ii Judul Tesis : Hubungan Lamanya Pemakaian Asam Valproat
Terhadap Perubahan Parameter Metabolisme Tulang Pada Penderita Epilepsi Idiopatik
Nama Mahasiswa : Hervina Sari Nasution Nomor Induk Mahasiswa : 107103029
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak
Menyetujui Komisi Pembimbing
Ketua
dr. H. Hakimi, SpA (K)
dr. Yazid Dimyati, MKed(Ped), SpA(K)
Anggota
Sekretaris Program Magister Dekan
dr. Murniati Manik, MSc,SpKK, SpGK
NIP.195307191980032001 NIP 19540220198011 1001
Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD,KGEH
Tanggal lulus : 2 September 2015
iii Telah diuji pada
Tanggal: 2 september 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : dr. H. Hakimi, Sp.A(K) …...
Anggota: 1. dr. Yazid Dimyati, MKed(Ped), SpA(K) ………...
2. Dr.dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD ...
3. Prof. dr Hj. Rafita Ramayati Sp.A(K) ………
4. dr. Selvi Nafianti, MKed(Ped), Sp.A(K) ………
iv PERNYATAAN
HUBUNGAN LAMANYA PEMAKAIAN ASAM VALPROAT TERHADAP PERUBAHAN PARAMETER METABOLISME TULANG PADA PENDERITA EPILEPSI IDIOPATIK
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis dijadikan acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka
Medan, Agustus 2015
Hervina Sari Nasution
v UCAPAN TERIMA KASIH
Assalamualaikum Wr. Wb
Puji dan syukur kehadirat Allah S.W.T yang telah melimpahkan rahmat, karunia dan hidayah-Nya sehingga memberikan kesempatan kepada penulis untuk menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Pembimbing utama dr.H. Hakimi, SpA (K) dan dr. Yazid Dimyati MKed(Ped),SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, koreksi, bantuan serta saran yang sangat berharga dan dukungan moril kepada penulis dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.
2. dr. Hj. Melda Deliana,M.Ked,(Ped),SpA (K) dan dr. Siska Mayasari Lubis M.Ked,(Ped) Sp.A selaku staff dari Divisi Endokrinologi yang telah memberikan
vi bimbingan, bantuan serta saran yang sangat berharga kepada penulis dalam penyelesaian tesis ini.
3. dr. Hj. Melda Deliana, M.Ked,(Ped),Sp.A(K) selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK USU, dan dr. Beby Syofiani Hasibuan, M.Ked(Ped), Sp.A, sebagai Sekretaris Program Studi yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Rektor Universitas Sumatera Utara, serta Rektor Universitas Sumatera Utara sebelumnya Prof. DR. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K) dan Dekan FK-USU Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH, FInaSIM yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK-USU.
5. Prof. dr. H. Munar Lubis, Sp.A (K) selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini.
6. DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, Prof. dr. Hj. Rafita Ramayati, Sp.A(K),
Dr. Selvi Nafianti, M.Ked(Ped), SpA(K)yang telah menguji, memberikan koreksi, saran dan perbaikan pada penulis dalam menyelesaikan tesis ini
7. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.
8. Seluruh teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU terutama PPDS periode Januari 2011, Sandro Kurnia, Nezman Nuri, Emil Salim, Arjuna, Wahyu Ningsih Lestari,
vii Angreiny WS Lubis, Mega Oktariena, Melati Mandasari, Ratna Dewi, Ifrah Ayuna Siregar, Siti Habsyah, Masri, Rika Yunita, Dewi Sandi Laila, dan Riri Virzan Putri yang telah membantu dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
9. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan 10. bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.
Kepada kedua orang tua yang saya cintai dan hormati Alm. H. Muhammad Hatta Nasution, SH dan Hj Rosliana Hasibuan serta mertua saya Alm. Bustammam Pasaribu B.A dan Nurleni Lubis atas jerih payah, usaha, doa, dan motivasi yang sangat besar dalam mendidik saya, jasa-jasanya tidak dapat saya gantikan dengan apapapun serta dukungan moril dan materiil yang diberikan selama menjalani pendidikan kepada saya.
Terima kasih juga buat adik saya Siti Rahmadani Nasution, SST,M.Kes dan Chairunnisa Nasution Amd yang memberikan semangat dan dukungannya selama menjalani pendidikan ini.
Teristimewa untuk suami tercinta, H. Adlan Mufarriz Pasaribu dan Putri – putri tercinta Adelina Mufarriz Pasaribu dan Rahmadina Mufarriz Pasaribu, terimakasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengorbanan yang telah diberikan selama saya menempuh pendidikan.
Kepada para kerabat dan saudara yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih atas doanya selama ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.
viii Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin.
Wassalamualaikum Wr. Wb.
Medan, Agustus 2015
Hervina Sari Nasution
ix DAFTAR ISI
Lembar Persetujuan Pembimbing ii
Lembar Pernyataan iv
Ucapan Terima Kasih v
Daftar Isi ix
Daftar Tabel xi
Daftar Gambar xii
Daftar Singkatan xiii
Daftar Lambang xiv
Abstrak xv Abstract
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang 1
1.2. Perumusan Masalah 3
1.3. Hipotesis 3
1.4. Tujuan Penelitian 3
1.4.1. Tujuan Umum 3
1.4.2. Tujuan Khusus 3
1.5. Manfaat Penelitian 4
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Metabolisme Tulang 5
2.2. Epilepsi 9
2.3. Asam Valproat Sebagai Obat Antiepilepsi 10
2.3.1Farmakokinetik 11
2.3.2Farmakodinamik 12
2.4. Mekanisme Asam Valproat Mempengaruhi 12 Metabolisme Tulang
2.5. Faktor Risiko Untuk Terjadinya Gangguan 14 Metabolisme Tulang
2.6. Manifestasi klinis gangguan metabolisme 15 Tulang dengan penggunaan asam valproat
2.7. Pencegahan dan tatalaksana gangguan 16 Metabolisme tulang.
2.8. Kerangka Konseptual 19
BAB 3. METODOLOGI
x
3.1. Desain 20
3.2. Tempat dan Waktu 20
3.3. Populasi dan Sampel 20
3.4. Perkiraan Besar Sampel 21
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 22
3.5.1. Kriteria Inklusi 22
3.5.2. Kriteria Eksklusi 22
3.6. Persetujuan / Informed Consent 22
3.7. Etika Penelitian 22
3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 24
3.9. Identifikasi Variabel 25
3.10. Definisi Operasional 25
3.11. Rencana Pengolahan dan Analisis Data 26
BAB 4. Hasil Penelitian 27
BAB 5. Pembahasan 31
BAB 6. Kesimpulan Dan Saran 35
Daftar Pustaka 37
Lampiran
1. Personil Penelitian 35
2. Biaya penelitian 35
3. Jadwal Penelitian 36
4. Penjelasan dan Persetujuan Kepada Orang Tua 37
5. Kuesioner Penelitian 40
6. Anamnese penyakit 41
xi DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Anjuran asupan kalsium perhari 17 Tabel 2.2 Anjuran asupan vitamin D perhari 18 Tabel 4.1 Karakteristik sampel penelitian 27 Tabel 4.2 Hasil analisis profil tulang 28 Tabel 4.3 Lama pemakaian asam valproat dengan kalsium,
Phospor dan alkali fosfatase 28
xii DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Metabolisme Vitamin D 8
Gambar 2.2. Rumusan kimia dari asam valproat 11 Gambar 3.1. Hubungan PXR dengan metabolisme Vitamin D 14
Gambar 3.2 Kerangka konseptual 19
Gambar 3.3 Alur penelitian 24
Gambar 4.1 Grafik scatterplot korelasi lama pemakaian
Asam valproat dengan kalsium serum 29 Gambar 4.2 Grafik scatterplot korelasi lama pemakaian
Asam valproat dengan phospor serum 30 Gambar 4.3 Grafik scatterplot korelasi lama pemakaian
Asam valproat dengan alkali fosfataseserum 30
xiii DAFTAR SINGKATAN
ALP : Alkali fosfatase
BB : Berat badan
EEG : Elektro
ILAE : Internasional Leaque Against Epilepsy OAE : Obat antiepilepsi
PTH : Hormon paratiroid PTR : Pregnane X reseptor SB : Simpang baku
TB : Tinggi badan
Th1 : sel T helper 1
Th2 : sel T helper 2
TB : tinggi badan
WHO : World Health Organization
xiv DAFTAR LAMBANG
Zα : deviat baku normal untuk α Zβ : deviat baku normal untuk β dl : desiliter
IU : internasional unit mg : miligram
L : liter
p : tingkat kemaknaan n : jumlah sampel
xv ABSTRAK
Latarbelakang. Penggunaan obat anti epilepsi jangka panjang, salah satunya asam valproat yang luas dipergunakan saat ini, bisa menimbulkan efek samping terhadap metabolisme tulang dan kepadatan tulang sehingga bisa terjadi rakhitis, osteomalasia dan fraktur tulang. Penelitian sebelumnya menemukan bahwa pengobatan jangka panjang dengan asam valproat dapat menimbulkan hipokalsemia, hipofosfatemia dan peningkatan serum alkali fosfatase.
TujuanUntuk mengetahui efek lamanya pemberian asam valproat terhadap kalsium, fosfor dan serum alkali fosfatase pada anak penderita epilepsi.
MetodePenelitian cross sectional dilakukan di poliklinik Divisi Neurologi Anak dan ruang rawat jalan anak RSUP. H. Adam Malik Medan pada bulan Maret sampai Mei 2015.
Sebanyak 20 orang anak penderita epilepsi yang mendapat pengobatan dengan asam valproat ikut dalam penelitian. Seluruh subyek dilakukan peneriksaan profil tulang (kalsium, fosfor dan alkali fosfatase). Data dianalisa dengan uji korelasi Spearman dengan tingkat kepercayaan 95% dan kemaknaan p<0.05.
Hasil Dari pemeriksaan ditemukan rerata usia subyek adalah 7.21 tahun dan rerata lama pemakaian asam valproat 11.9 bulan. Hasil pemeriksaan profil tulang menunjukkan rerata serum kalsium 8.9 mg/dL, rerata fosfor serum 4.4 mg/dL dan rerata serum alkali fosfatase serum 171.65 IU/L. Dari uji korelasi Spearman ditemukan lama pemakaian asam valproat berkorelasi sedang (r=0.52) dan bermakna dengan fosfor serum (p=0.01), namun tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan kalsium dan serum alkali fosfatase (p>0.05).
KesimpulanLama pemakaian asam valproat memiliki hubungan yang bermakna dengan kadar fosfor serum namun tidak memiliki hubungan dengan kadar kalsium dan alkali fosfatase.
Kata kunci :asam valproat, epilepsi, profil tulang, anak
xvi ABSTRACT
Background. Long-term use of anti epileptic drugs such as valproic, could have side effects to the bone metabolisme and density which finally can cause rachitis, osteomalacia and fracture. Recent studies found that long-term used of valproic acid can cause hipocalcemia, hipophosphatemia and the increased of alkaline phosphatase serum in epileptic children.
Objective. To determine the effect of long-term use of valproic acid to the calcium, phosphate and alkaline phosphatase serum levels in epileptic children.
Methods. A cross sectional study was conducted at Pediatric Neurology Outpatient Clinic, Haji Adam Malik Hospital Medan, from March until Mei 2015. Twenty epileptic children who were treated with valproic acid were enrolled. Calcium, phosphor and alkaline phosphatase serum levels were performed to all subjects. Data analyzed using Spearman correlation test with 95% CI and P<0.05.
Results. Mean age of the subject was 7.21 yeas old, and the mean time of using valproic acid was 11.9 month. Bone profile measurement showed that mean level of calcium was 8.9 mg/dL, phosphor was 4.4 mg/dL and serum alkaline phosphatase was 171.65 IU/L.
Spearman correlation test showed that long-term use of valproic acid had a strong enough correlation with level of phosphor ( r = -0.52 P = 0.01), and no correlation with level of calcium (r= -0.42, P= 0.05) and alkaline phosphatase serum (r = -0.01, P= 0.93 ).
Conclusion. Long-term used of valproic acid had a strong enough correlation with the phosphor serum level but had no correlation with calcium and alkaline phosphatase serum levels.
Keywords : valproic acid, epilepsy, bone profile, children.
1 BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Epilepsi adalah penyakit saraf yang sering didapat pada masa kecil, ditandai dengan kejang berulang dan kadang-kadang dengan efek besar pada sosial, perilaku dan perkembangan kognitif.1 Epilepsi merupakan suatu kondisi yang ditandai dengan adanya bangkitan kejang yang berulang tanpa provokasi.
Kejang epileptik merupakan akibat pelepasan aktivitas listrik otak yang berlebihan sehingga terjadi suatu fenomena abnormal yang mendadak namun transient yang meliputi perubahan kesadaran, aktivitas motorik, sensorik, otonom atau psikis.2 Epilepsi sering dijumpai pada anak, dengan insiden 50 kasus baru pada setiap 100000 populasi. Sekitar 75 % kasus epilepsi timbul sejak masa anak-anak. 3
International Leaque Against Epilepsy (ILAE) mengklasifikasikan epilepsi kedalam dua kelompok yaitu berdasarkan lokasi lesi (lokal atau umum) dan dugaan penyebab (idiopatik, simtomatik).4 Tatalaksana epilepsi memiliki cakupan luas yang multidisiplin disamping mengatasi dan mencegah kejang berulang. Pasien epilepsi membutuhkan pengobatan dengan obat antiepilepsi (OAE) jangka panjang.5,6
Penderita epilepsi diberikan obat antiepilepsi (OAE) seperti fenobarbital, asam valproat, karbamazepin, fenitoin, primidone dan yang baru oxcarbazepin.7 Penggunaan obat antiepilepsi jangka panjang bisa menimbulkan berbagai efek samping yang dapat mempengaruhi
2 metabolisme tulang dan mengurangi kepadatan tulang seperti terjadinya rakhitis, osteomalacia dan fraktur pada tulang.8 Beberapa obat anti epilepsi sudah diketahui memiliki mekanisme yang jelas dalam mempengaruhi metabolism tulang dan mengurangi kepadatan tulang antara lain karbamazepin, fenitoin, fenobarbital yang mengakibatkan peningkatan katabolisme vitamin D dan metabolik aktif dapat menginduksi sitokrom P450 sistem enzim di hati.3,9-11 Selain obat-obatan tersebut, asam valproat sebagai obat antiepilepsi yang luas di pergunakan saat ini juga memiliki efek terhadap metabolisme tulang dan mengurangi kepadatan tulang. Dalam suatu penelitian, menemukan bahwa pengobatan jangka panjang dengan asam valproat dapat mempengaruhi metabolisme kalsium, hipokalsemia, peningkatan serum alkali fosfatase.3,12 Pada penelitian di Turki mengatakan seperampat dari pasien yang menerima obat antiepilepsi asam valproat mengalami hipokalsemia dan setengah pasien mengalami hipophosphatemia.7 Kruse melaporkan bahwa 15% dari penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat dari x- ray menunjukkan bukti osteomalacia, disertai dengan hipokalsemia, hipophosphatemia dan meningkatnya serum alkali fosfatase. Beberapa faktor risiko yang di duga sebagai penyebab gangguan metabolisme tulang dan kepadatan tulang adalah dengan lama penggunaan asam valproat pada penderita epilepsi selama enam bulan atau lebih.12,13
3 1.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan yaitu : Apakah lamanya pemberian asam valproat memberikan efek terhadap kalsium, alkali fosfatase, phospor pada pasien penderita epilepsi.
1.3. Hipotesis
Terdapat efek pemberian asam valproat terhadap kalsium, alkali fosfatase dan phospor pada pasien epilepsi idiopatik
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui efek asam valproat terhadap kalsium, alkali fosfatase dan phospor pada penderita epilepsi idiopatik
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui nilai kalsium, alkali fosfatase dan phospor pada pasien penderita epilepsi idiopatik
2. Untuk melihat hubungan pemberian asam valproat terhadap masing- masing kalsium, alkali fosfatase dan phospor pada pasien epilepsi idiopatik
4 1.5 Manfaat Penelitian
1. Di bidang akademik / ilmiah : Meningkatkan pengetahuan peneliti dalam hal pemberian obat asam valproat memiliki efek terhadap kalsium, alkali fosfatase dan phosfor pada penderita epilepsi.
2. Di bidang pelayanan masyarakat : Meningkatkan pemahaman kepada orang tua bahwa pemberian obat epilepsi khususnya asam valproat memberikan efek terhadap kalsium, alkali fosfatase dan phospor, sehingga diperlukan pemantauan atau follow up berkala agar tidak terdapat gangguan tulang di kemudian hari.
3. Di bidang pengembangan penelitian : Memberikan masukan terhadap standar pelayanan kesehatan dibidang neurologi anak, khususnya obat asam valproat jangka panjang memiliki efek samping, salah satunya mempengaruhi metabolisme tulang sehingga diperlukan penelitian terhadap obat-obatan antiepilepsi lainnya.
5 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. METABOLISME TULANG
Tulang adalah jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi yang baik, dengan aliran darah total 200 - 400 mL/menit.14 Sel yang berperan dalam pembentukan dan resorpsi tulang adalah osteoblas dan osteoklas keduanya berasal dari sumsum tulang. Osteoblas sel pembentuk tulang, osteosit memantau tekanan mekanis tulang.3,14 Struktur tulang dipertahankan oleh protein dan mineral dalam jumlah yang adekuat. Protein dan matriks tulang umumnya adalah kolagen tipe 1, yang juga merupakan protein struktural utama di tendon dan kulit.14,15
Tulang terdiri dari dua jenis yaitu tulang kompak atau kortikal, yang menyusun lapisan luar dari hampir semua tulang dan merupakan 80% dari tulang tubuh, dan tulang trabekular atau spongiosa di sebelah dalam tulang kortikal yang menyusun 20% sisa tulang tubuh.14 Tulang merupakan bentuk khusus jaringan ikat yang tersusun oleh kristal mikroskopik fosfat kalsium yang tersusun didalam matriks kolagen.14,16 Karena tingginya kandungan kalsium fosfat, maka tulang berperan dalam homeostasis kalsium.14,17
Homeostasis tulang dikontrol oleh siklus tulang yang berupa suatu proses dua kegiatan antagonis yaitu pembentukan oleh osteoblas dan resorbsi tulang oleh osteoklas.14,18 Proses homeostasis dimulai dengan aktivasi osteoklas yang menggali terowongan kedalam tulang kortikal diikuti pengisian rongga resorbsi tulang oleh osteoblas. Kedua sel ini
6 mensekresikan sejumlah besar kolagen tipe 1, protein matrik tulang lainnya, dan alkali fosfatase.14 Osteoblas mensekresikan alkali fosfatase yang menghidrolisis ester fosfat. Fosfat yang dibebaskan oleh hidrolisis ester akan meningkatkan konsentrasi fosfat disekitar osteoblas dan dapat menyebabkan kalsium fosfat mengendap.14,15
Tulang yang baik dan sehat memerlukan kalsium dan vitamin D.14 Kalsium diabsorbsi di usus dengan proses aktif dan pasif. Proses aktif menjadi lebih penting pada situasi asupan kalsium dibawah optimal.17,18 Kemampuan untuk merespon asupan kalsium terbatas dan absorbsi kalsium secara aktif dapat mengkompensasi asupan kalsium yang rendah tersebut, proses aktif tersebut memerlukan vitamin D.14.18
Fungsi utama vitamin D adalah menjaga keseimbangan kadar normal kalsium dan fosfat. Vitamin D terdiri dari vitamin D2 (ergokalsiferol) dan vitamin D3 (kolekalsiferol), diabsorbsi di usus dari sumber makanan.
Vitamin D3 dibentuk kulit melalui proses fotosintesis 7-dehidrokolesterol dengan bantuan sinar ultraviolet. Pada hati, vitamin D2 dan D3 mengalami hidroksilasi secara enzimatis menjadi 25-Hydroxy vitamin D (25-OHD). Pada ginjal, bentuk ini kemudian akan diubah menjadi 1,25-(OH)2D. Pembentukan 1.25 Dihydroxyl Vitamin D (1.25-(OH)2D) membutuhkan hormon paratiroid (PHT) dan insulin like growth factor-1 (IGF-1). Senyawa 1.25 (HO)2D merupakan metabolit vitamin D yang aktif.15,17
Proses absorsi kalsium dan fosfat usus akan dilepaskan oleh 1.25- (OH)2D.17 Konsentrasi kalsium dan fosfat akan meningkat sampai kadar yang
7 diperlukan untuk mineralisasi osteoid yang baru terbentuk.14 Penurunan tingkat plasma 25-OHD (normal 15 sampai 60 pg/ml) dan 1.25-(OH)2D akibat konsumsi vitamin D dan paparan sinar matahari yang kurang akan menyebabkan penurunan konsentrasi kalsium dan kadar 1.25-(OH)2D tidak adekuat, sehingga menyebabkan absorbsi kalsium usus menurun dan kadar kalsium usus juga menurun (kalsium serum normal 8,5-10,2 mg/dl. Kalsium ion normal 1,18 mmo/L).14,18
Keadaan konsentrasi kalsium serum yang menurun akan merangsang sekresi PTH.14,17 Hormon paratiroid mengatur kadar kalsium dalam ginjal, tulang, dan gastrointestinal. Pada ginjal, PTH mengurangi reabsorbsi fosfat sehingga menurunkan kadar fosfat serum, meningkatkan reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal sehingga meningkatkan kadar kalsium, dan meningkatkan sintesis 1.25-(OH)2D. Pada tulang, PTH merangsang aktifitas osteoklas sehingga dapat terjadi reasorbsi tulang untuk memobilisasi kalsium dan fosfat dari matriksnya. Pada gastrointestinal, PTH meningkatkan absorbsi kalsium.17 Pada keadaan lain seperti konsentrasi magnesium yang rendah dapat menyebabkan nilai PTH rendah dan menurunkan produksi 1.25-(OH)2D.14,16 Penurunan 1.25-(OH)2D di sirkulasi akan menyebabkan gangguan mineralisasi tulang.14,15,18
Hormon pertumbuhan berperan penting dalam densitas mineral tulang melalui kerja IGF-1 pada fungsi osteoblas. Defisiensi hormon pertumbuhan dapat berpengaruh negatif pada metabolisme tulang. Pada
8 anak dan dewasa penurunan densitas mineral tulang merupakan gambaran klinis dari defisiensi hormon pertumbuhan.14,17
Hormon paratiroid dan vitamin D berperan dalam pemeliharan massa tulang dengan mempertahankan homeostasis kalsium dan fosfat. Defisiensi vitamin D dapat mempengaruhi mineralisasi matriks tulang dan kekuatan tulang sehingga menjadi faktor terjadinya massa tulang rendah dan fraktur.3
Gambar 2.1. Metabolisme Vitamin D
9 2.2. Epilepsi
Epilepsi merupakan suatu kondisi klinis di bidang neurologi yang bersifat kronis dengan karakteristik adanya serangan paroksismal berulang dua kali atau lebih tanpa penyebab, akibat lepas muatan listrik di neuron otak.19 Serangan yang terjadi dapat berupa gangguan kesadaran, perilaku, emosi motorik atau sensoris, yang sembuh secara spontan, namun dapat berulang dalam waktu lebih dari 24 jam, dan biasanya kondisi penderita adalah normal setelah serangan.19,20 Bangkitan kejang pada epilepsi harus terbukti tidak memiliki kaitan dengan demam, trauma akut pada otak, dan infeksi.19
Klasifikasi epilepsi secara garis besar terbagi menjadi dua jenis yaitu epilepsi parsial yang berarti adanya aktivasi inisial pada salah satu hemisfer serebral dan epilepsi general, yaitu bila dijumpai keterlibatan dua hemisfer.20 Selain itu pembagian kejang juga dibagi lagi menjadi tiga subdivisi yaitu idiopatik, bila di jumpai keterlibatan faktor genetik, simtomatik, bila abnormalitas otak baik yang tersebar maupun lokal dijumpai, dan kriptogenik, bila diduga ada abnormalitas lokal maupun tersebar, namun belum terbukti. Penegakan diagnosis epilepsi berdasarkan anamnesa yaitu dijumpai adanya dua kali atau lebih kejang tanpa adanya provokasi dan ditegakkan dengan pemeriksaan EEG. Epilepsi tidak bisa ditegakkan dengan menggunakan brain imaging.19,20
10 2.3. Asam Valproat Sebagai Obat Antiepilepsi
Asam valproat adalah obat antiepilepsi berspektrum luas yang digunakan untuk terapi kejang umum dan kejang parsial.1 Prinsip pemakaian obat antiepilepsi adalah tercapainya keadaan bebas kejang setelah pemberian obat antiepilepsi dengan dosis minimal, dengan efek samping sangat sedikit atau bahkan tidak ada.21 Selain itu, pemberian obat anti epilepsi pada anak sangat berbeda dalam farmakokinetik, dimana pada anak memiliki perbedaan besar dalam hal absorpsi dan eliminasi obat antiepilepsi.22 Dengan pemahaman yang baik mengenai efek samping masing-masing obat, dan mempertimbangkan farmakokinetik tersebut membantu klinisi untuk memberikan resep yang rasional.21,22
Asam valproat dengan struktur 2-propylpentanoic acid merupakan obat antiepilepsi dengan spektrum luas. Asam valproat bersifat larut dalam air, dan sangat higroskopis. Asam valproat diindikasikan pada hampir semua tipe epilepsi, seperti absence, kejang tonik klonik, kejang mioklonik, spasme infantile, serta kejang parsial.23,24 Pada sebuah studi didapatkan bahwa asam valproat merupakan pilihan utama pada penderita epilepsi usia sekolah karena penggunaan asam valproat jarang menyebabkan terjadinya gangguan fungsi kognitif.25 Selain itu, kelebihan asam valproat juga memiliki potensi rendah dalam menimbulkan eksaserbasi kejang.26 Kadar serum terapeutik asam valproat adalah 50 mg/L sampai dengan 100 mg/L.27 Pada sebuah
11 penelitian didapatkan bahwa pada konsentrasi asam valproat dalam serum dibawah 50 µg/mL kejang sudah terkontrol pada 60 % kasus.26
Gambar 2.2 Rumus kimia dari asam valproat27
Beberapa efek samping yang terjadi akibat pemberian asam valproat selalu dikaitkan dengan kadarnya dalam serum.26,27 Namun demikian, kadar serum belum terbukti berhubungan dengan besar dosis yang diberikan.27,28
2.3.1 Farmakokinetik
Sediaan dari asam valproat adalah intravena, oral yaitu tablet enteric coated, sirup, serta supositoria. Farmakokinetik asam valproat pada anak berbeda dengan orang dewasa, yaitu dengan bioavaibilitas lebih dari 90%, waktu untuk mencapai level puncak adalah bervariasi, bergantung pada sediaan yaitu 0.5 sampai 1 jam untuk sirup, 0.5 sampai 2 jam untuk kapsul, 1 sampai 6 jam untuk sediaan enteric coated, dan 3 sampai 6 jam untuk sediaan sprinkle capsule. Volume distribusi 0.16 L per kg, dengan distribusi yang lebih luas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya, yaitu sekitar 70% sampai dengan 93% berikatan dengan protein serum.22,27
Mekanisme kerja asam valproat adalah glukoronidasi, ß-oxidation pada mitokondria, dan oksidasi melalui sitokrom P-450.22 Metabolit aktif dari asam valproat yaitu 2-ene-valproic acid dan 4-ene-valproic acid menimbulkan
12 efek antikonvulsan. Eliminasi dari asam valproat berlangsung lebih singkat.
Pada masa bayi berlangsung antara 17 sampai dengan 40 jam, namun memasuki usia bayi dan anak akan menurun yaitu 3 sampai 20 jam.22
2.3.2 Farmakodinamik
Beberapa bukti menunjukan adanya kontrol yang baik terhadap kejang dengan pemberian obat dengan konsentrasi yang lebih tinggi. Namun hal tersebut juga disertai dengan peningkatan risiko efek samping akibat penggunaan obat dengan dosis yang lebih tinggi. Toleransi juga terjadi pada penggunaan asam valproat melalui berbagai mekanisme. Salah satu mekanisme yang terjadi adalah up regulation dan down regulation dari tempat ikatan reseptor, disamping itu toleransi juga didapatkan melalui adaptasi, yaitu apabila digunakan secara kronik, maka efek samping yang timbul pada masa awal akan menghilang.22
2.4. Mekanisme Asam Valproat mempengaruhi metabolism tulang.
Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan metabolisme tulang dan kepadatan mineral dalam penggunaan asam valproat.7,8,12,13 Namun pada studi lain di jumpai efek yang bersifat kontroversial terhadap gangguan metabolisme dan kepadatan tulang pada pengguna asam valproat, dimana tidak dijumpai hubungan gangguan metabolisme tulang dan kepadatan tulang dengan penggunaan asam valproat dibandingkan dengan penggunaan obat antiepilepsi yang lain seperti fenitoin dan karbamazepin.11
13 Mekanisme yang tepat efek obat antiepilepsi terhadap tulang belum dipastikan meskipun banyak faktor yang diketahui mempengaruhinya. obat antiepilepsi fenitoin, fenobarbital dan karbamazepin mempengaruhi metabolisme tulang. Vitamin D memiliki efek yang signifikan selain homeostasis kalsium dan hiperparatiroidisme sekunder.
Kekurangan vitamin D berhubungan dengan penggunaan obat antiepilepsi kemungkinan dihubungkan melalui pregnane X reseptor (PXR) (gambar 1).3 Pregnane X reseptor dapat diaktifkan dengan berbagai obat antiepilepsi seperti fenitoin, fenobarbital dan karbamazepine. Pregnane X reseptor dapat meningkatkan ekspresi CYP24. CYP24 adalah enzim yang mengarahkan oksidasi sisi rantai dan pembelahan 25 (OH)2 D3 dan 1α,25 (OH)2 D3 sampai produk akhir asam karboksilat (asam calcitrol) sehingga konsentrasi seluler yang rendah dari vitamin D aktif ini menginduksi. Keadaan kekurangan vitamin D menyebabkan hipokalsemia, hiperparatiroidisme dan meningkatkan ternover tulang terhadap kepadatan tulang yang rendah.3
14 Gambar 2.3 Hubungan PXR dengan metabolisme Vitamin D 3
Mekanisme yang tepat untuk efek obat asam valproat terhadap tulang belum dipastikan meskipun banyak faktor yang diketahui mempengaruhi.11,13 Pengobatan anti epilepsi dengan asam valproat jangka panjang dapat mengakibatkan penurunan kualitas tulang. Asam valproat di kaitkan dengan sindrom Fanconi reversible, menunjukkan bahwa asam valproat dapat menyebabkan disfungsi tubular ginjal dengan peningkatan kehilangan kalsium dan fosfor sehingga terjadi hipokalsemia dan hipophospatemia.7,12,13 2.5. Faktor Risiko Untuk Terjadinya Gangguan Metabolisme Tulang
Beberapa faktor risiko yang diduga berperan dalam mekanisme terjadinya gangguan metabolisme tulang adalah lamanya penggunaan asam valproat sebagai obat antiepilepsi antara 6 sampai 24 bulan.7,12,13 Dalam sebuah
15 penelitian anak- anak penderita epilepsi yang telah menggunakan asam valproat selama 24 bulan dapat menyebabkan massa tulang yang rendah dan pembentukan tulang yang rendah sehingga dapat menyebabkan osteopenia dan osteoporosis.7,13
Pada penderita epilepsi sering mengalami cedera akibat dari kejang yang berhubungan dengan trauma. Penderita epilepsi memiliki peningkatan risiko untuk fraktur karena trauma yang timbul selama kejang.7,29 Dalam suatu penelitian dilaporkan tingkat fraktur pada penderita epilapsi terdapat 33,9%. Fraktur terjadi pada tulang belakang , lengan bawah, femur, kaki bagian bawah. Peningkatan fraktur pada pengguna obat anti epilepsi berhubungan dengan pemberian obat antiepilepsi jangka panjang dan kejang yang berkepanjangan.3,29
2.6. Manifestasi Klinis Gangguan Metabolisme Tulang Dengan Penggunaan Asam Valproat.
Manifestasi klinis yang sering di jumpai pada gangguan metabolisme tulang pada pengguna asam valproat rakhitis yang kekurangan aktif vitamin D, kalsium dan fosfor yaitu kelemahan otot. Skrining gangguan metabolisme tulang dapat dideteksi dengan cara melihat faktor risiko dan adanya klinis yang dapat memperberat kemungkinan gangguan metabolisme tulang.
Skrining dilakukan pada pengguna obat asam valproat lebih dari 6 bulan.7,8
16 2.7 Pencegahan dan Tatalaksana Gangguan Metabolisme Tulang
Tatalaksana dan pencegahan penurunan densitas mineral tulang dapat dilaksanakan dengan pemberian kalsium dan vitamin D yang adekuat, nutrisi yang optimal, dan mengusahakan aktifitas fisik yang menyangga berat badan yang berisiko minimal.8,11
Suplemen Kalsium.
Suplemen kalsium dengan dosis 1-1,5 mg/hari harus diberikan kepada semua orang yang menggunakan obat antiepilepsi, terutama yang mempunyai faktor risiko penurunan kepadatan mineral tulang.3 Kebutuhan kalsium perhari yang direkomendasikan oleh The Standing Committe on the scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, the Food and Nutrition Board an the Institute of Medicine - National Academy of Science berbeda pada pada setiap usia (tabel 2.1). Konsumsi makanan tinggi kalsium yang direkomendasikan seperti susu, keju, yogurt, ikan, sayur brokoli, kentang, kubis, kol, kacang kedelai, jeruk, pepaya, dan semangka. Setiap jenis makanan ini memiliki kandungan kalsium yang berbeda-beda.17,30
17 Tabel. 2.1 Anjuran asupan kalsium perhari.31,32
Usia Kalsium (mg/hari)
0-6 bulan 200-210 mg
7-12 bulan 260-270 mg
1-3 tahun 500-700 mg
4-8 tahun 800-1000 mg
9-18 tahun 1300
Vitamin D
Pengobatan dengan vitamin D telah direkomendasikan untuk semua pengguna obat antiepilepsi. Karena katabolisme vitamin D meningkat, lebih tinggi dari dosis biasanya dianjurkan (hingga 4000 IU / hari).3,10 Vitamin D diperlukan untuk efek yang optimal, terutama bagi mereka dengan tingkat vitamin D rendah. Untuk terapi 800-1000 IU/hari.3,10 Bagi mereka yang terdiagnosa kekurangan vitamin D, pengobatan dengan 50.000 IU/minggu selama 8 minggu dan dapat diulang jika vitamin D masih rendah.3
Sumber Vitamin D dari makanan yang didapat dari tumbuhan berupa ergokalsiferol (vitamin D2) dan dari hewan berupa kalsiferol (vitamin D3).16,18 Kebutuhan vitamin D yang direkomendasikan berbeda pada setiap usia (tabel 2.2).23 Konsumsi makanan yang mengandung vitamin D terdapat pada kuning telur, ikan tuna, ikan sarden, hati sapi, minyak ikan, margarin, susu
18 sapi, susu difortifikasi, sayuran hijau dan jamur. Setiap jenis makanan ini memiliki kandungan yang berbeda-beda.17,34
Tabel.2.2 Anjuran Asupan Vitamin D perhari.33
Usia µg/hari
0-12 bulan 1-8 tahun 9-18 tahun
5 5 5
1 µg = 40 IU vitamin D pada keadaan kurang terpapar sinar matahari.
Pada proses aktif vitamin D menekankan bahwa kesehatan yang baik berdasarkan asupan kalsium dan vitamin D.17 Beberapa data menyatakan jika konsumsi kalsium dalam jangka waktu pendek (1 sampai 2 tahun), kemungkinan tidak memiliki keuntungan dalam mempertahankan massa tulang maksimal. Oleh karena itu kalsium pada anak-anak penting untuk mempertahankan nilai kalsium yang adekuat selama masa kehidupan.33,34
19 2.8 Kerangka Konseptual
Gambar 2.4 : Hal yang diamati dalam penelitian Penggunaan Asam Valproat Epilepsi Idiopatik
Lama Waktu ( 6 bulan sampai 24 bulan
Laboratorium : - Kalsium
- Alkali Fosfatase - Phospor
Gangguan Metabolisme Tulang
20 BAB 3. METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Desain penelitian ini secara cross sectional untuk melihat metabolisme tulang ( kalsium, alkali fosfatase dan phospor ) pada anak dengan epilepsi idiopatik di RS. H. Adam Malik Medan
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan di poliklinik Divisi Neurologi Anak dan di ruang rawat jalan. RS. H. Adam Malik Medan. Waktu penelitian dilaksanakan pada bulan Maret 2015 sampai dengan Mei 2015.
3.3. Populasi dan Sampel
Populasi target adalah anak yang menderita epilepsi. Populasi terjangkau adalah populasi target yang datang ke poliklinik Divisi Neurologi Anak RS.
Haji Adam Malik Medan. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
21 3.4. Perkiraan Besar Sampel
Besar sampel dihitung dengan mempergunakan rumus besar sampel untuk uji korelasi. Besar sampel minimal dapat dihitung dengan menggunakan rumus.
n=
Z
α +Z
β 20,5 ln (1 +r) / (1-r) + 3
n = Besar sampel
Z
α = Nilai baku normal dari table z yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan. Untuk α = 0,05 zα = 1,96Z
β = Nilai baku normal dari table z yang besarnya tergantung pada nilai βyang ditentukan. Untuk β = 0,10 zβ = 1,65
r = nilai normal yang dianggap bermakna yang di tetapkan 0,815
n = (1,96 + 1,65) 2
0,5 ln (1 +0,815) + 3
Dengan menggunakan sampel diatas maka didapatkan besar sampel minimal 13 orang.
22 3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
3.5.1. Kriteria Inklusi
1. Penderita epilepsi idiopatik
2. Penggunaan antiepilepsi asam valproat monoterapi 3. Usia penderita kurang dari 18 tahun
4. Bersedia untuk dilakukan pemeriksaan darah ( kalsium, alkali fosfatase dan phospor )
5. Sudah minum obat asam valproat lebih atau sama dengan enam bulan 3.5.2. Kriteria Eksklusi
1. Mengkonsumsi obat antiepilepsi politerapi 2. Gangguan pisik aktivitas dan Retardasi Mental
3. Mengkonsumsi obat-obat lain selama penelitian yang berefek pada metabolisme tulang.
3.6. Persetujuan / Informed Consent
Semua subyek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu untuk dilakukan pemeriksaan darah (kalsium, alkali fosfatase dan phospor )
3.7. Etika Penelitian
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Kesehatan dari Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
23 3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian
1. Sampel diambil secara consecutive sampling yaitu penderita epilepsi yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi langsung dimasukkan sebagai sampel
2. Orang tua dan anak diberikan penjelasan dan informed consent yang menyatakan setuju mengikuti penelitian ini.
3. Dilakukan pengukuran berat badan (BB) dan tinggi badan (TB) pada anak yang ditentukan, selanjutnya dinilai status antropometrinya. Berat badan ditentukan dengan menggunakan alat penimbang merk Camry dengan tingkat ketepatan 0,5 kg.
Semua subyek penelitian ditimbang tanpa sepatu atau alas kaki, hanya pakaian sehari-hari saja.
4. Tinggi badan diukur dengan menggunakan alat microtoise 2 M terbuat dari metal, dengan ketepatan 0,5 cm. Tinggi badan di ukur pada posisi tegak lurus menghadap ke depan tanpa alas kaki, tumit dan bokong menempel pada dinding. Untuk melihat angka pada pengukuran tinggi, pembatas microtoise ditarik tegak lurus dan tepat di atas kepala , selanjutnya dinilai status antropometrinya.
5. Dilakukan pemeriksaan profil tulang ( kalsium, phospor dan alkali fosfatase) oleh petugas laboratorium yang sebelumnya dilakukan informed consent
6. Dilakukan pengumpulan data dan kemudian di analisa.
24 3.9 Alur Penelitian
Gambar 3.1 Alur Penelitian
Lama waktu penggunaan asam valproat ( 6 bulan sampai 24 bulan)
Laboratorium : - Kalsium
- Fosfat
- Alkalin fosfatase
Populasi terjangkau yang memenuhi
kriteria inklusi
Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat
Informed consent, kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan.
Gangguan Metabolisme Tulang
25 3.10. Identifikasi Variabel
Variabel bebas Skala
Waktu penggunaan asam valproat Numerik Variabel tergantung Skala
Kadar Kalsium Numerik
Kadar Phospor Numerik
Kadar Alkali fosfatase Numerik
3.11. Definisi Operasional
1. Epilepsi idiopatik adalah suatu bangkitan kejang yang berulang, yang di ketahui bahwa proses yang terjadi adalah primer, tanpa disertai gangguan neurologis lain, sehingga tidak dijumpai gangguan organik pada penderita epilepsi idiopatik, dapat dibuktikan dari kegiatan sehari- hari yang dapat dilakukan secara normal seperti anak- anak lainnya.
2. Diagnosa epilepsi idiopatik ditegakkan melalui anamnesis dan alat diagnostic EEG dan Head CT scan untuk menyingkirkan apakah ada kelainan organik.
3. Penggunaan obat monoterapi asam valproat adalah penggunaan obat asam valproat sebagai terapi jangka panjang secara tunggal.
4. Pemeriksaan profil tulang yaitu kalsium, phospor dan alkali fosfatase.
5. Kadar kalsium serum normal 9,6-10,6 mg/dl.
6. Kadar phospor serum normal 3,5-5,5 mg/dl 7. Kadar alkali fosfatase serum normal < 281 U/L
26 3.12. Pengolahan dan Analisa Data
Untuk menilai hubungan lamanya pemakaian asam valproat terhadap serum kalsium, fosfat dan alkalin fosfatase pada penderita epilepsi yang berskala numerik digunakan uji versi korelasi Pearson dengan tingkat kepercayaan 95% dan kemaknaan P < 0,05.
27 BAB 4. HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilaksanakan di Rumah Sakit umum pusat Haji Adam Malik medan di poliklinik Divisi Neurologi Anak di ruangan rawat jalan. Sampel berjumlah 20 orang penderita epilepsi mendapat pengobatan asam valproat telah memenuhi kriteria inklusi. Seluruh sampel dilakukan pemeriksaan profil tulang ( kalsium, phospor dan alkali fosfatase) dan pemeriksaan pengukuran berat badan dan tinggi badan. Dari 20 anak dilakukan pemeriksaan karakteristik sampel penelitian di dapati anak dengan jenis kelamin lelaki lebih banyak dibanding anak perempuan berjumlah 11 orang (55%) dengan rerata usia 7.21 (4.30) tahun. Rerata tinggi badan pasien anak adalah 116,85 cm (26,93) dan berat badan 33.71 (32.52) kg, Lama pemakaian asam valproat dengan 11.9 (6.09) bulan. ( Tabel 4.1 )
Tabel 4.1 Karakteristik Sampel Penelitian
Karakteristik n = 20
Jenis kelamin, n (%)
Lelaki 11 (55)
Perempuan 9 (45)
Umur (tahun). 7.21 (4.30)
Tinggi Badan(cm). 116.85 (26.93)
Berat Badan. 33.71 (32.52)
Lama pemakaian asam valproat (bulan).
11.9 (6.09)
Karakteristik responden , dengan jenis kelamin laki-laki lebih banyak.
28 Tabel 4.2 Hasil Analisis Profil Tulang
Kimia Darah n = 20
Kalsium, mg/dl. 8.9 (0,62)
Phospor, mg/dl. 4.4 (0,89)
ALP, IU/L. 171.65 (57,51)
Hasil pemeriksaan profil tulang menunjukkan rerata kalsium serum 8,9mg/dl (0,62), phospor sebesar 4,4 mg/dl dan rerata ALP ( alkali fosfatase )
adalah 171,65 IU/L ( Tabel 4.2 ).
Tabel 4.3 Lama Pemakaian Asam Valproat dengan Kalsium Phospor, dan Alkali fosfatase
r P Profil Tulang asam valproat Kalsium -0.42 0.05
Phospor -0.52 0.01*
ALP -0.01 0.93
Uji spearman
Pemakaian Lama pemberian asam valproat memiliki korelasi sedang
( r : -0.52) dan memiliki hubungan yang bermakna secara statistik terhadap pemeriksaan serum fosfor ( P < 0.05 ). Pemeriksaan Kalsium dan Alkali fosfatase terhadap pemakaian lama pemberian asam valproat tidak memiliki hubungan yang bermakna secara statistik ( P > 0.05 ).
29 Hasil korelasi lamanya pemakaian asam valproat dengan kalsium. Phospor dan alkali phospatase dapat di lihat dengan grafik scatter plot
Gambar 4.1 Grafik Scatterplot korelasi lama pemakaian asam valproat dengan konsentrasi kalsium serum
30 Gambar 4.2 Grafik Scatterplot korelasi lama pemakaian asam valproat
dengan konsentrasi phospor serum
Gambar 4.3 Grafik Scatterplot korelasi lama pemakaian asam valproat dengan konsentrasi ALP serum
31 BAB 5 PEMBAHASAN
Efek obat anti epilepsi terhadap metabolisme tulang sudah mulai banyak diteliti oleh para ahli. Beberapa obat antiepilepsi seperti phenobarbital, fenitoin dan karbamazepin diketahui dapat menyebabkan terjadinya gangguan metabolisme tulang dan kepadatan mineral.12,35,36 Beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan terhadap lamanya pengobatan jangka panjang dengan asam valproat terhadap metabolisme tulang dengan penggunaan obat- obatan antiepilepsi seperti terjadinya hipokalsemia, hipophospathemia dan alkali phosfatase yang meningkat.12,37
Penelitian ini sejalan dengan penelitian di Turki pada tahun 2004 dengan jumlah sampel 33 pasien penderita epilepsi idiopatik, anak lelaki 13 0rang dan anak perempuan 20 orang mengkonsumsi obat asam valproat lebih dari 6 bulan. Dari penelitian ini didapati hasil bahwa penderita epilepsi idiopatik yang memakai asam valproat mengalami hipokalsemia 25%, hipophostemia 50% dan alkali phospatase 6% meningkat.12 Demikian juga penelitian yang dilakukan di Jerman pada tahun 2012 dari 67 pasien pengguna asam valproat lebih dari 6 bulan didapati 15 pasien yang mengalami hipokalsemia dan dari 60 pasien pengguna asam valproat didapati 16 pasien mengalami hipophosphatemia.37
Penelitian di Turki pada tahun 2006 mendapatkan 27% dari penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat lebih dari 6 bulan mengalami
32 peningkatan alkali fosfatase sedangkan hipokalsemia dan hipophosphatemia tidak mengalami penurunan yang siknifikan.35 Meskipun demikian, tidak semua studi menyatakan pengguna asam valproat lebih dari 6 bulan dapat mengalami hipokalsemia, hipophosphatemia dan peningkatan alkali fosfatase.9
Penelitian ini merupakan suatu studi cross sectional yang memperlihatkan adanya hubungan terhadap metabolisme tulang pada penderita epilepsi idiopatik dengan menggunakan asam valproat lebih dari 6 bulan. Dari total sampel 20 anak penderita epilepsi idiopatik, terdiri dari 11 lelaki dan 9 perempuan dengan usia rerata 7,2 tahun, tinggi badan 116,85 centimeter dan berat badan 33,7 kilogram. Hasil yang didapat bermakna secara statistik pada serum phosphor dengan nilai ( r : -0,52 ) dan (P< 0,01) Pada pemeriksaan serum kalsium dan alkali fosfatase secara statistik tidak bermakna terhadap lamanya pemakaian asam valproat lebih dari 6 bulan dengan nilai ( P > 0.05). Parameter yang digunakan untuk menilai gangguan metabolisme tulang dengan profil tulang ( kalsium, phospor dan alkali fosfatase). Kadar kalsium serum yang normal 9,6 – 10,6 mg/dL, kadar serum phospor serum normal 3,5 – 5,5 mg/dL dan kadar serum alkali fosfatase normal < 281.
Beberapa keterbatasan dijumpai pada penelitian ini, antara lain adalah jumlah sampel yang kemungkinan kurang banyak dan tidak dilakukan pemeriksaan profil tulang ( kalsium, phosphor dan alkali fosfatase ) sebelum
33 menggunakan asam valproat, sehingga kita dapat menyingkirkan apakah sudah dijumpai adanya gangguan metabolisme tulang sebelumnya.
Pemeriksan yang lain seperti DEXA Scant yang dapat juga menilai adanya gangguan metabolisme tulang dan kepadatan mineral namun hal ini tidak dapat dilakukan karena keterbatasan sarana di RS. H. Adam Malik.
34 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. KESIMPULAN
Pada studi ini yang telah di analisa menggunakan uji korelasi pearson ditemukan memiliki korelasi sedang phospor serum memiliki hubungan terhadap lama pemakaian asam valproat sedangkan kalsium dan alkali fosfatase tidak mempunyai hubungan terhadap lamanya pemakaian asam valproat lebih dari 6 bulan.
6.2. SARAN
Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan jumlah sampel yang lebih banyak serta metode yang lebih baik seperti kohort. Pemeriksaan profil tulang ( kalsium, phosphor, alkali fosfatase ) sebaiknya dilakukan sebelum, selama dan sesudah penggunaan asam valproat, sehingga dapat diketahui kadar profil tulang ( kalsium, phosphor, alkali fosfatase ).
Anak- anak yang menggunakan obat antiepilepsi harus di anjurkan untuk mendapatkan penambahan vitamin D dan kalsium untuk meningkatkan kepadatan tulang.
37 DAFTAR PUSTAKA
1. Mac TL, Tran DS, Quet F, Odermatt P, Preux PM, Tan CT. Epidemiology, aetiology and clinical management of epilepsy in Asia: Lancet Neurol. 2007;
6: 5333-43
2. Arzimanoglou AA, Guerrini R, Aicardi J. General principles of managment.
Dalam: Arzimanoglou AA, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aichardis epilepsy in children. Edisi ke-3. Philadelphia: Lippincott williams and wilkins;
2004. h.354-62
3. Valsanis HA, Arora SK, Labbab B, McFarlane SI. Antiepileptic drugs and bone metabolism, nutrition dan metabolism. 2006; 3:36
4. Carney PW, Prowse MA, Scheffer IE. Epilepsy syndromes in children.
Australia Family Physician. 2005; 34: 1009-15
5. Naik N. Guidelines for diagnosis and management of childhood epilepsy.
Indian pediatrics.2009: 46:681 -98
6. Hwang H, Kim KJ. New antiepileptic drugs in pediatric epilepsi. Brain Dev.
2008 ;30:549 -55
7. Verrotti A, Coppola G, parisi P, Mohn A. Chiarelli. F. Bone and calcium metabolism and antiepileptic drugs. Clinical Neurology and Neurosurgery.
2010; 1-10
8. Pack AM, Gidal B, Vazquez B. Bone disease associated with antiepileptic drugs. Cleve clin J Med. 2004. 71 Suppl 2;542-8
9. Babayigit A, Dirik E, Bober E, Cakmachi H. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral clensity. Pediatr Neurol. 2006; 35: 177-81
10. Sheth RD. Bone Health in Epilepsy. International League Against Epilepsy 2002; 43(12):1453-4
11. M. Alism. Pack, the association between antiepileptic drugs and bone disease. Epilepsy currents. 2003:91-5
12. Ecevit C, Aydogan A, Kavachi T, Altinoz S. Effect of karbamazepine and valproate on bone mineral density. Pediatric Neural 2004; 31:279-82
13. Buluk A, Guzelipek M, Savh H, Temel I, Ozisik HI, Kaygusuz A. The effect of valproate on bone mineral density in adult epileptic patients.
Pharmacological Research. 2004; 50:93-97
14. Ganong WF: Pengendalian hormonal pada metabolisme kalsium dan fisiologi tulang. Dalam: Ganong WF, penyunting. Fisiologi Kedokteran Edisi ke-17. Appleton and Lange, 1995.h.367-80
15. Holm IA. Disorders of bone metabolism. Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, Savage MO, penyunting. Clinical Pediatric Endocrinology. Edisi ke-5. UK: Blackwell; 2005. h.280-519
16. Cashman KD. Diet, nutrition, and bone health. J Nutr 2007;137:2507s-12s 17. Kelenjar paratiroid, gangguan metabolisme tulang dan kalsium. Dalam:
Batubara JR, Tridjaja B, Pulungan AB, penyunting. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi ke-1. Jakarta : BP IDAI, 2010.h.297-330
38 18. Flynn A. The role of dietary calcium in bone health. Proceedings Nutri
Society 2003; 62:851-8
19. Camfield PR, Camfield CS. Pediatric epilepsy: an overview. Dalam:
Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc; 2006.h.980-9.
20. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Epilepsy: overview and definitions.
Dalam: Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.1-7.
21. Panayiotopoulos CP. Principles of therapy in epilepsies. Dalam:
Panayiotopoulos CP, penyunting. The Epilepsies Seizures, Syndromes and Management. Edisi ke-1. UK: Bladon medical publishing; 2005.h.59-80.
22. Conway JM, Kriel RL, Birnbaum AK. Antiepileptic drug therapy in children.
Dalam: Swaimann KF, Ashwal S, Ferriero VM, penyunting. Pediatric Neurology Principles & Practice. Edisi ke-1. Philadelphia: Mosby Inc;
2006.h.1105-26
23. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Medical treatment . Dalam:
Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J, penyunting. Aicardi’s Epilepsy in Children. Edisi ke-3. USA: Maple press; 2004.h.363-86
24. Monti B, Polazzi E, Contestabile A. Biochemical, molecular, and epigenetic mechanism of valproic acid neuroprotection. Curr Mol Pharmacol.
2009;2:95-109.
25. Thilothammal N, Banu K, Ratnam RS. Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate:randomized, double-blind study. Indian J Pediatr. 1996;33:549-55.
26. Noureen N, Rana MT. Does steady state serum level of valproic acid correlate with dose, seiure response, and frequency of adverse drug reactions in Pakistani children with epilepsy?. Pediatric Neurol.
2011;9:333-9.
27. Bourgeois BF.Valproate. Dalam: Pellock JM, Bourgeois RFD, Dodson WE, Nordli DR, penyunting. Pediatric Epilepsy. Edisi ke-3 New York:Demos;2008.h.685-98
28. Abaci A, Saygi M, Yis U, Demir K, Dirik E, Bober E. Metabolic alterations during valproic acid treatment : a prospective study. Pediatric meurol. 2009;
41:435-9
29. A.Edgar, Samaniego, D. Raj, Sheth. Bone consequences of epilepsy and antiepleptic medications. Semin Pediatr neutol. 2007; 14:196-200
30. Greer FR, Krebs NF. Comitee on Nutrition. Optimizing bone health and calcium intakes of infants, children, and adolescents. Pediatrics 2006;
117:578-85
31. Lanou AJ, Berkow SE, Barnard ND. Calcium, Dairy Products, and Bone Health in Children and Young Adults: A Reevaluation of the Evidence.
Pediatrics 2005;115:736-43
32. National Institu of Health Osteoporosis and Related Bone Disease, National Resource Center. Calcium and Vitamin D: Important at Every Age.
39 33. Bueno AL, Czepielewski MA. The importance for growth of dietary intake of
calcium and vitamin D. J Pediatr. 2008; 84:386-94
34. Derman O, Cinemre A, Kanbur N, Dogan M, Kilic M, Karaduman E. Effect of swimming on bone metabilsm in adolescents. Pediatrics. 2008; 50:149-54 35. Tekgul H, Serdaroglu G, Huseyinov A, Gokben S. Bone mineral status in
pediatric outpatients on antiepileptic drug monotherapy. Pediatrics. 2006;
21:411-414
36. Oner N, Karasalihoglu S, Karaca H, Celtik C, Tutunouler F. Bone mineral metabolism changes in epileptic children receiving valproic acid. Pediatric 2004;40:470-473
37. Borusiak P, Langer T, Heruth M, Karenfort M, Bettendorf U, Jenke A CW.
Antiepileptic drug and bone metabolism in children: Data from 128 patients.
Pediatric. 2012;28:176-183
40 LAMPIRAN
1. Personil Penelitian 1. Ketua Penelitian
Nama : dr. Hervina Sari Nasution
Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM
2. Anggota Penelitian 1. dr. H. Hakimi, SpA(K) 2. dr. Yazid dimyati, SpA(K) 3. dr. Melda Deliana, SpA(K)
4. dr. Siska Mayasari Lubis, M.Ked(Ped), SpA 5. dr. Johannes H. Saing, SpA(K)
6. dr. Karina Sugih Arto, M.Ked(Ped), SpA 7. dr. Fereza Amelia, M.Ked(Ped), SpA 8. dr Hariadi Edi Sahputra M.Ked(Ped), SpA 9. dr Johan C.Silaban.
10. dr. Titi wulandari.
2. Biaya Penelitian
1. Penyediaan bahan / perlengkapan : Rp. 10.000.000 2. Transportasi / Akomodasi : Rp. 1.000.000 2. Penyusunan dan penggandaan hasil : Rp. 2.000.000 3. Seminar hasil penelitian : Rp. 2.000.000
Jumlah : Rp. 15.000.000
41 3. Jadwal Penelitian
WAKTU KEGIATAN
FEBRUARI 2015
MARET 2015
APRIL 2015
MEI 2015 Persiapan
Pelaksanaan
Penyusunan laporan Pengiriman laporan
42 4. Penjelasan dan Persetujuan Kepada Orang Tua
Yth. Bapak / Ibu ……….
Sebelumnya kami ingin memperkenalkan diri (dengan menunjukkan surat tugas dari Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU). Nama saya dokter Hervina Sari Nasution……….………….., bertugas di divisi Endokrinologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H.
Adam Malik / RSUD dr.Pirngadi Medan. Saat ini, kami sedang melaksanakan penelitian mengenai ‘’ Hubungan lamanya pemakaian asam valproat dengan parameter metabolisme tulang pada penderita epilepsi idiopatik.’’
Epilepsi merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan kejang berulang dan tanpa didahului demam. Faktor risiko untuk terjadinya kejang dapat berbagai macam, seperti genetik, maupun adanya proses kerusakan di otak. Kejang yang timbul harus diatasi dengan pemberian obat antiepilepsi dalam jangka waktu yang lama, sampai bebas kejang selama 2 tahun.
Pemberian obat antiepilepsi yang lama dapat timbul berbagai macam efek samping gangguan pertumbuhan, gangguan tulang seperti osteopenia, osteoporosis dan fraktur.
Untuk menilai gangguan tulang tersebut, maka kami akan melakukan pemeriksaan dengan cara member pertanyaan seputar yang berhubungan dengan gangguan tulang, kemudian dilakukan pemerisaan berat badab dan tinggi badan. Darah yang diambil sekitar 3 ml ( ½ sdm) dan hanya dilakukan satu kali pemeriksaan. Efek samping setelah di ambil darah dapat terjadi biru pada tangan yang diambil darahnya.
Pengambilan oleh petugas laboratorium RSUP Haji Adam Malik Medan.
Biaya di tanggung oleh peneliti
43 Apabila ada dijumpai keluhan setelah pemeriksaan ini, bapak/ibu dapat menghubungi saya melalui nomor telepon 085296147354.
Yang memberikan penjelasan
dr Hervina Sari Nasution
44
PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)
Saya yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : ... Umur ... tahun L / P Alamat: ...
dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya telah memberikan PERSETUJUAN
untuk dilakuka pengambilan darah untuk dilakukan pemeriksaan profil tulang terhadap anak saya :
Nama : ... Umur ... tahun L / P Alamat Rumah: ...
Alamat Sekolah: ...
yang tujuan, sifat, dan perlunya pengobatan tersebut di atas, serta risiko yang dapat ditimbulkannya telah cukup dijelaskan oleh dokter dan telah saya mengerti sepenuhnya.
Demikian pernyataan persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan.
... , ... 2015 Yang memberikan penjelasan Yang membuat pernyataan persetujuan
dr.Hervina Sari Nasution ---
45 5. Kuesioner Penelitian
No Sampel : ……….
Tanggal Pengisian kuesioner : ……….
Divisi Neurologi dan endokrinologi : ……….
IDENTITAS PRIBADI
Nama : ………...
Jenis Kelamin : L / P
Umur/Tanggal Lahir : …....Tahun Bulan/...
Anak Ke : ... dari ...bersaudara Alamat Rumah : ………...……....
………...
Nomor Telpon/HP : ………...…
Berat Badan : ...Kg Panjang Badan :...cm
DATA ORANG TUA
Umur Orang Tua : Ayah…...Tahun, Ibu……….Tahun Pendidikan Terakhir
Ayah : 1. SD 2. SMP 3. SMU 4. D3/D4 5. S1/S2
Ibu : 1. SD 2. SMP 3. SMU 4. D3/D4 5. S1/S2
Pekerjaan
Ayah : 1. PNS 2. Karyawan swasta 3. wiraswasta 4. Petani/Nelayan 5. Tidak bekerja Ibu : 1. PNS 2. Karyawan swasta 3. Wiraswasta
4. Petani/Nelayan 5. Tidak bekerja
46 ANAMNESE PENYAKIT:
1. Kapan pertama kali didiagnosa dengan epilepsi?
2. Apakah sejak mengkonsumsi obat-obatan tersebut masih timbul kejang?
( ) Ya ( ) Tidak
3. Apakah anak ibu rutin mengkonsumsi obat antiepilepsi tersebut?
( ) Ya ( )Tidak
4. Apakah Anak ibu / bapak bisa mengikuti pelajaran di sekolah
( ) Ya ( ) Tidak
5. Apakah anak ibu / bapak ada gejala mudah lelah bila berjalan?
( ) Ya ( ) Tidak
5. Apakah anak ibu / bapak mengeluhkan kakinya ada mengalami kelemahan
( ) Ya ( ) Tidak
....
