DI RUMAH SAKIT PENDIDIKAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
TESIS
OLEH:
NATANAEL BONARDO SINAGA 167041084
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2020
OVEREXPRESSION HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR (HER-2) SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR METASTASIS KELENJAR GETAH
BENING SENTINEL PADA KANKER PAYUDARA STADIUM AWAL DI RUMAH SAKIT PENDIDIKAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
NATANAEL BONARDO SINAGA 167041084
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2020
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.
Nama : Natanael B. Sinaga
NIM : 167041084
Tanda Tangan :
Tanggal : Maret 2020
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Natanael B. Sinaga
NIM : 167041084
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Bedah
Jenis Karya : Tesis
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
“Overexpression Human Epidermal Growth Factor (Her-2) Sebagai Faktor Prediktor Metastasis Kelenjar Getah Bening Sentinel Pada Kanker
Payudara Stadium Awal Di Rumah Sakit Pendidikan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara”
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non- ekslusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/
formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan
Pada Tanggal : November 2019 Yang menyatakan,
Natanael B. Sinaga 167041084
OVEREXPRESSION HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR (HER-2) SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR METASTASIS KELENJAR GETAH
BENING SENTINEL PADA KANKER PAYUDARA STADIUM AWAL DI RUMAH SAKIT PENDIDIKAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA ABSTRAK
Natanael B. Sinaga*
Denny Rifsal Siregar **, Dedy Hermansyah ***
*Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Haji Adam Malik-Medan
** Divisi Bedah Onkologi, Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Haji Adam Malik-Medan
*** Divisi Bedah Onkologi, Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Haji Adam Malik-Medan
Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan angka insidensi 43,1 per 100.000 orang. Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara yang terdiagnosis pada tahun 2012. Status kelenjar getah bening aksila telah menjadi salah satu faktor prognostik terkuat pada wanita dengan kanker payudara stadium awal. (Schröder et al., 2018) Diseksi kelenjar getah bening (ALND) telah lama digunakan sebagai metode untuk mengidentifikasi metastasis kelenjar getah bening aksila, dan saat ini sudah mulai digantikan dengan metode lain yang lebih non-invasif yaitu biopsy kelenjar getah bening sentinel (SLNB). Biopsi kelenjar getah bening sentinel merupakan suatu teknik invasif minimal yang dapat mengkonfirmasi adanya metastasis kelenjar getah bening regional pada kanker.
(Nieweg, Uren, & Thompson, 2015) Biopsi kelenjar getah bening sentinel dapat dilakukan dengan beberapa teknik mapping limfatik yaitu dengan mengunakan blue-dye, radiotracer atau kombinasi keduanya.
Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian cross sectional. Penelitian dilakukan di rumah sakit pendidikan FK USU. Sampel penelitian ini adalah penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di rumah sakit pendidikan FK USU. Data yang sudah dikumpulkan, diolah, dan dianalisis melaui statistik dan disajikan dalam bentuk tabel. Data dianalisis dengan menggunakan uji chi square.
Berdasarkan penelitian ini, didapatkan jenis kanker terbanyak adalah invasive ductal carcinoma. Secara histologi, ditemukan paling banyak kanker payudara dengan grade 3. Ukuran tumor yang di dapatkan pada T2 dengan 40 pasien (86,3%). Dari pemeriksaan immunohistokimia dan pemeriksaan sentinel biopsi didapatkan bahwa tidak ada hubungan antara overexpression HER-2 dengan terjadinya metastasis kelenjar getah bening sentinel (P > 0,05).
Kata Kunci: Her-2, Kelenjar Getah Bening Sentinel, Kanker Payudara.
Natanael B. Sinaga*
Denny Rifsal Siregar **, Dedy Hermansyah ***
*Department of Surgery, Faculty of Medicine University of Sumatera Utara/ Haji Adam Malik Hospital-Medan
**Division of Oncology Surgery, Department of Surgery, Faculty of Medicine University of Sumatera Utara/ Haji Adam Malik Hospital-Medan
*** Department of Radiology, Faculty of Medicine University of Sumatera Utara/
Haji Adam Malik Hospital-Medan
Introduction: Breast cancer is a malignancy in breast tissue that can originate from the ductal epithelium or lobules. Axillary lymph node status has become one of the strongest prognostic factors in women with early stage breast cancer.
Several studies have been conducted to evaluate the relationship of HER-2 with detection, metastasis, and prognosis of breast cancer. This study is aimed at evaluating overexpression of HER2 as a prognostic factor in breast cancer with sentinel lymph node metastases.
Methods: This is an analytic study with cross sectional research design.
Results: In this study, a sample of 51 people was obtained. Most types of breast cancer are invasive ductal carcinoma in 40 patients (78.4%), then invasive no other specific type in 7 patients (13.7%), then invasive lobular carcinoma and DCIS in 2 patients (3.9%). From the results of statistical tests found no relationship between overexpression of HER-2 with sentinel lymph node metastases (p = 0.255). Patients who had HER2 expression had a 1.477 times greater risk of having sentinel lymph node metastases compared to a group of patients with no HER2 expression.
Conclusion: There is no relationship between HER-2 overexpression with the occurrence of sentinel lymph node metastases.
Keywords: Breast cancer, HER2, Sentinel lymph node, Prognosis
KATA PENGANTAR
Puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Tuhan yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:
1. Kedua orang tua, Ayahanda dr. Ranto Bonar Sinaga, Sp.OG dan Ibunda drg.
Jojor M U Silalahi, M.Kes Terima kasih yang sebesar-besarnya yang telah membesarkan dan mendidik saya sejak kecil hingga sekarang dan selalu mengiringi dengan do’a dan dukungan selama menjalani pendidikan ini.
2. Kepada Istri, dr. Sonia Sirait dan anak-anak Mireya Ashira Nathania Sinaga dan Naya Athira Galyna Sinaga yang selalu memberi semangat dalam menjalani masa-masa sekolah ini.
3. Kepada keluarga mertua, dr. Liberti Sirait, Sp.B-KBD dan Ir. Elda Buana br Gurning yang terus mendukung keluarga saya baik moril ataupun material selama masa studi ini berlangsung.
4. Kepada kakak, Stephanie Sinaga, Adik adik Richardo Sinaga, Andreas Sinaga dan seluruh keluarga besar, penulis mengucapkan terima kasih atas pengertian dan dukungan baik moril maupun materil yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan.
5. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk dapat mengikuti pendidikan di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
6. Ketua Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dr. Adi Muradi Muhar, SpB-KBD, Sekretaris Departemen dr. Doddy Prabisma, SpBTKV, Ketua Program Studi Ilmu Bedah dr. Edwin Saleh
dan membimbing penulis dengan penuh kesabaran selama penulis menjalani pendidikan.
7. Pembimbing tesis saya dr. Denny Rifsal Siregar, SpB(K)Onk dan dr. Dedy Hermansyah, Sp.B(K)Onk yang telah membimbing, mendidik, mengkoreksi, dan senantiasa memberikan dorongan serta motivasi yang tiada henti-hentinya dengan bijaksana dan tulus sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian ini.
8. Prof. Aznan Lelo, PhD, SpFK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing statistik dari tulisan tugas akhir ini.
9. Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada seluruh guru-guru ilmu bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu di lingkungan RSUP H. Adam Malik Medan, RSU Pirngadi Medan dan di semua tempat yang telah mengajarkan keterampilan bedah pada diri saya tanpa pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti program pendidikan ini.
10. Terima kasih kepada teman seperjuangan: dr. Erwin, dr. Rinadi, dr.
Rifwanul, dan dr. Ishak yang telah berjuang bersama sejak awal masuk pendidikan hingga sekarang.
11. Para Senior dan Sejawat peserta Program Studi Ilmu Bedah yang bersama- sama menjalani suka dan duka selama pendidikan.
12. Para pegawai dan karyawan di lingkungan Departemen Ilmu Bedah FK USU dan tenaga kesehatan yang berbaur berbagi pekerjaan memberikan pelayanan.
Medan, Maret 2020
Penulis
(Natanael B. Sinaga)
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN ... i
SURAT KETERANGAN... ii
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS... iv
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TESIS ... v
ABSTRAK ... vi
ABSTRACT ... vii
KATA PENGANTAR ... viii
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Hipotesis ... 4
1.4 Tujuan ... 4
1.4.1 Tujuan Umum ... 4
1.4.2 Tujuan Khusus ... 4
1.5 Manfaat Penelitian ... 5
1.5.1 Institusi Pendidikan ... 5
1.5.2 Institusi Kesehatan ... 5
1.5.3 Bidang Pengembangan Penelitian ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Kanker Payudara ... 6
2.1.1 Definisi dan Epidemiologi ... 6
2.1.2 Faktor Resiko ... 7
2.1.3 Diagnosis dan Skrining ... 8
2.1.4 Staging... 12
2.1.5 Grading Histopatologi ... 14
2.1.6 Imunohistokimia ... 15
2.1.7 Subtipe Kanker Payudara ... 16
2.1.8 Penatalaksanaan ... 16
2.2 Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel (SLNB) ... 21
2.2.1 Sejarah ... 22
2.2.2 Metode dan Teknik Prosedur ... 23
2.2.3 Komplikasi ... 26
2.5 Kerangka Teori... 29
2.6 Kerangka Konsep ... 30
BAB III METODE PENELITIAN ... 31
3.1 Jenis Penelitian ... 31
3.2 Waktu dan Tempat Peneliltian ... 31
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 31
3.3.1 Polusi Penelitian ... 31
3.3.2 Sampel Penelitian ... 31
3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 31
3.5 Besar Sampel ... 32
3.6 Alur Penelitian ... 33
3.7 Cara Kerja ... 34
3.7.1 Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel ... 34
3.7.2 Immunohistokimia ... 34
3.8 Identifikasi dan Definis Operasional Variabel Penelitian ... 34
3.9 Analisa Data ... 35
BAB IV HASIL PENELITIAN... 36
4.1 Karateristik Subjek Penelitian ... 36
4.2 Hubungan Overexpression HER-2 terhadap Metastasis Kelenjar Getah Bening Sentinel... 38
BAB V PEMBAHASAN ... 40
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ... 44
DAFTAR PUSTAKA ... 45 LAMPIRAN
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 TNM Sistem pada kanker payudara (AJCC 8th) ... 14
Tabel 2.2 Staging berdasarkan sistem TNM (AJCC 8th) ... 14
Tabel 2.3 Kanker payudara berdasarkan subtipe ... 16
Tabel 2.4 Rekomendasi terapi sistemik adjuvan pada kanker payudara stadium awal dengan ER (+)/ HER2 (-) ... 20
Tabel 2.5 Rekomendasi Terapi sistemik adjuvan pada TNBC dan HER2 (+) kanker payudara stadium awal ... 21
Tabel 2.6 Rekomendasi dan Level of evidence dari SLNB berdasarkan 2014 Guidelines dari ASCO ... 24
Tabel 2.7 Updates Rekomendasi dari ASCO guidelines 2017 ... 25
Tabel 3.1 Definisi Operasional Variabel Penelitian ... 34
Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 37
Tabel 4.2 Distribusi Sampel Berdasarkan Pemeriksaan Imuohistokimia ... 38
Tabel 4.3 Distribusi Sampel Berdasarkan Metastasis Sentinel Kelenjar Getah Bening ... 38
Tabel 4.4 Hubungan Overekspresi HER-2 terhadap Metastasis Kelenjar Getah Bening Sentinel ... 39
dengan densitas fibroglandular yang padat ... 10
Gambar 2.2 Mamografi pada payudara perempuan paska menopause dengan densitas fibroglandular yang jarang ... 11
Gambar 2.3 Pada pemeriksaan marnografi menemukan lesi kecil, massa bersipkulasi pada payudara kanan ... 11
Gambar 2.4 Level kelenjar getah bening pada aksila ... 19
Gambar 2.5 Kgb sentinel yang teridentifikasi setelah pewarnaan ... 26
Gambar 2.6 Kerangka Teori ... 29
Gambar 2.7 Kerangka Konsep ... 30
Gambar 3.1 Alur Penelitian ... 33
DAFTAR SINGKATAN
AJCC American Joint Committee of Cancer ALND Axillary Lymph Node Dissection ASMR Age Standardized Mortality Rate BAJAH Biopsi aspirasi jarum halus BCT Breast Conservation Therapy BCS Breast Conservation Surgery BRCA Breast Cancer Antigen DCIS Ductal Carcinoma insitu
EGFR Epidermal Grwoth Factor Receptor ER Estrogen Receptor
FGF Fibroblast Growth Factor
HER-2 Human Epidermal Growth Factor -2 ICG Indocyanine Green
MRI Magnetic Resonance Imaging MRM Modified Radical Mastectomy
NSABP-32 The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trail protocolB-32
NSLM Non-Sentinel Lymph Metastasis PR Progesteron Receptor
SIRS Sistem Informasi Rumah Sakit SLNB Sentinal Lymph Node Biopsy TN Triple Negative
TNM Tuor, Node, Metastasis USG Ultrasonografi
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor WBRT Whole breast radiation therapy WHO World Health Organization
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan angka insidensi 43,1 per 100.000 orang.
Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara yang terdiagnosis pada tahun 2012. (Ghoncheh, Pournamdar, & Salehiniya, 2016) Di Indonesia, kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia. Menurut Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) pada tahun 2010, jumlah pasien rawat jalan atau rawat inap pada kanker payudara mencapai angka 12.014 orang (28.7%). Insidens kanker payudara pada perempuan Indonesia menurut Globocan tahun 2012 adalah 40 per 100.000 penduduk. (Kemenkes, 2016) Berdasarkan data dari WHO – Cancer Country Profiles tahun 2014, kasus kanker payudara di Indonesia sebanyak 48.998 kasus, dengan angka kematian sebesar 21.4%. (World Health Organization, 2014)
Status kelenjar getah bening aksila telah menjadi salah satu faktor prognostik terkuat pada wanita dengan kanker payudara stadium awal. (Schröder et al., 2018) Diseksi kelenjar getah bening (ALND) telah lama digunakan sebagai metode untuk mengidentifikasi metastasis kelenjar getah bening aksila, dan saat ini sudah mulai digantikan dengan metode lain yang lebih non-invasif yaitu biopsy kelenjar getah bening sentinel (SLNB). (Guiliano et al., 2017) Hal ini disebabkan karena metode ALND sering menimbulkan kontroversi akibat adanya peningkatan morbiditas pada pasien yang ternyata tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening. (Tanis, Nieweg, Olmos, Rutgers, & Kroon, 2010) Delapan puluh persen wanita dengan diseksi aksila mengalami komplikasi seperti penurunan mobilitas, pembentukan seroma, parestesia atau limfedema, nyeri ipsilateral dengan diseksi aksila, dimana komplikasi ini dapat sulit ditangani dan mempengaruhi kualitas hidup pasien secara signifikan. (DAngelo-Donovan, Dickson-Witmer, & Petrelli, 2012) Brar et al dalam
2 penelitiannya melaporkan 60% pasien mengeluhkan satu atau lebih gejala komplikasi.
Parestesia dan nyeri dilaporkan sebanyak 39%, limfedema 25%, penurunan mobilitas 15% dan infeksi sebanyak 11%. (Brar, Jain, & Singh, 2011) Abass et al, melaporkan komplikasi terjadi pada 43% pasien setelah tindakan diseksi kelenjar getah bening aksila dengan parestesia (20%) dan seroma (15%) sebagai komplikasi yang paling sering muncul. (Abass, Gismalla, Alsheikh, & Elhassan, 2018) Menurut beberapa penelitian lainnya, insidensi komplikasi tersebut berkaitan langsung dengan tingkat radikalitas teknik pembedahan yang digunakan. (Soares et al., 2014)
Biopsi kelenjar getah bening sentinel merupakan suatu teknik invasif minimal yang dapat mengkonfirmasi adanya metastasis kelenjar getah bening regional pada kanker. (Nieweg, Uren, & Thompson, 2015) Biopsi kelenjar getah bening sentinel dapat dilakukan dengan beberapa teknik mapping limfatik yaitu dengan mengunakan blue-dye, radiotracer atau kombinasi keduanya. (Zahoor et al., 2017) Di negara berkembang, biopsi kelenjar getah bening sentinel sering dilakukan dengan metode tunggal blue dye, dengan biaya yang lebih terjangkau dibandingkan dengan menggunakan radiotracer atau kombinasi keduanya. (Abass, Gismalla, Alsheikh, &
Elhassan, 2018) Walaupun belum ada teknik pemetaan SLNB yang standar, metode kombinasi dipercaya lebih baik dan merupakan teknik yang paling sering digunakan untuk pemetaan kgb sentinel pada kanker payudara. (Bland et al., 2018) Adanya keterbatasan akses terhadap blue-dye paten dan tracer radioisotope adalah masalah utama untuk pelaksanaan metode SLNB di Indonesia. Baru-baru ini, sebuah penelitian di RS Darmais Indonesia, yang meneliti penggunaan methylene blue 1%
sebagai metode tunggal dalam prosedur SLNB, memberikan hasil yang menjanjikan dengan tingkat identifikasi sebesar 95,8%. (Brahma et al., 2017) Penelitian di Turki, mengenai akurasi SLNB dengan methylene blue 1%, menunjukkan hasil yang baik dengan nilai akurasi 93%, sensitivitas 85%, spesifisitas 100%, nilai prediksi positif 90% dan nilai prediksi negatif 100%. (Ozdemir, Mayir, Demirbakan, & Oygur, 2014) Identifikasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan methylene blue lebih rendah dibandingkan dengan isoslufan blue. (Thevarajah, Huston, &
Simmons, 2005) Untuk itu, dibutuhkan faktor prediktor lain untuk membantu identifikasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan methylene blue.
Terdapat beberapa faktor yang memprediksi terjadinya metastasis kelenjar getah bening, termasuk ukuran tumor, grading histologi, lokasi tumor pada lateral dan retroareolar, adanya invasi limfovaskular dan ekspresi HER-2. (Malter, 2018) Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi hubungan HER-2 dengan deteksi, metastasis, dan prognosis kanker payudara. Penelitian Tong et al, menyatakan bahwa ekspresi HER-2 yang tinggi terkait erat dengan kejadian metastasis kelenjar getah bening sentinel dan dengan demikian menjadi faktor prognostik yang buruk pada kanker payudara. Cabioglu et al menunjukkan bahwa overekspresi dari HER-2 kemungkinan besar adalah tanda khas biologis dalam memprediksi metastasis kelenjar getah bening sentinel pada kanker payudara dengan ukuran kecil. Hubungan antara HER-2 dan metastasis kelenjar getah bening sentinel diduga karena peranan HER-2 dalam proliferasi, migrasi, dan metastasis sel kanker payudara. (Tong, Shi, Zhang, Yuan, & Hong, 2017) Kemampuan HER2 untuk memprediksi adanya metastasis kelenjar getah bening dapat bermanfaat untuk memilih pasien dengan resiko metastasis kelenjar getah bening yang lebih besar untuk mendapatkan tindak lanjut yang lebih tepat.
Human epidermal growth factor receptor type2 (HER-2) muncul sebagai biomarker molekuler pada kanker payudara, dimana 20-30% tumor primer payudara menunjukkan overekspresi HER-2. (Ishikawa et al., 2014) Overekspresi HER-2 telah menunjukkan korelasi erat dengan tingkat keselamatan hidup yang lebih buruk, baik pada pasien kanker payudara dengan kelenjar getah bening positif atau negatif dan dengan demikian menjadi faktor prognostik dan mempengaruhi pilihan terapi dalam manajemen kanker payudara. (English, Roque, & Santin, 2014)
Atas dasar hal inilah, peneliti ingin mengamati overekspresi HER2 sebagai faktor prognostik kanker payudara dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
4 1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas maka diperlukan suatu penelitian untuk menjawab pertanyaan “Apakah terdapat hubungan antara overekspresi HER2 sebagai faktor prediktor dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel pada kanker payudara stadium awal di Rumah Sakit Pendidikan FK USU?”
1.3 Hipotesis
Hipotesis pada penelitian ini adalah terdapat hubungan antara overekspresi HER2 sebagai faktor prediktor dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel pada kanker payudara stadium awal di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER2 sebagai faktor prediktor kanker payudara dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel pada kanker payudara stadium awal di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
1.4.2 Tujuan Khusus
Tujuan khusus penelitian ini adalah :
1. Mengetahui karakteristik pasien kanker payudara di Rumah Sakit Pendidikan FK USU
2. Mengetahui gambaran overekspresi HER2 pada pasien kanker payudara di Rumah Sakit Pendidikan FK USU
3. Mengetahui gambaran metastasis kelenjar getah bening sentinel pada pasien kanker payudara di Rumah Sakit Pendidikan FK USU
1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Institusi Pendidikan
Sebagai informasi awal mengenai adanya hubungan antara antara overekspresi HER2 sebagai faktor prediktor kanker payudara dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
1.5.2 Institusi Kesehatan
Sebagai informasi dalam memberikan edukasi dan inform consent terhadap pasien kanker payudara yang dirawat di Rumah Sakit Pendidikan FK USU dan sebagai dasar ilmu untuk penyuluhan tentang kanker payudara.
1.5.3 Bidang Pengembangan Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan dasar untuk dilakukan penelitian lebih lanjut.
6 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kanker Payudara
2.1.1 Definisi dan Epidemiologi
Kanker payudara merupakan merupakan keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan angka insidensi 43,1 per 100.000 orang. Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara yang terdiagnosis pada tahun 2012. Kematian akibat kanker payudara di seluruh dunia mencapai 521.907 kasus kematian, dimana kanker payudara merupakan penyebab kedua kematian oleh kanker, setelah kanker paru (12.9 /100,000 ASMR (Age Standardized Mortality Rate) dan penyebab kematian oleh kanker pertama pada wanita. Tercatat, lima negara dengan angka insidensi kanker payudara tertinggi per 100.000 penduduk adalah Belgia (111.9), Denmark (105), Bahamas (98), dan Belanda (96). (Ghoncheh, Pournamdar, & Salehiniya, 2016)
Sebesar 24% dari kasus kanker payudara di dunia terdiagnosa di daerah Asia – Pasifik (404.000 kasus dengan insidensi 30 per 100.000), dengan jumlah terbesar di Cina (46%), Jepang (14%) dan Indonesia (12%). (Youlden, Cramb, Yip, & Baade, 2014) Peningkatan signifikan terhadap kejadian kanker payudara dapat dilihat beberapa tahun terakhir pada beberapa negara di Asia. Jepang mengalami peningkatan sebesar 6% per tahun sejak tahun 1999. Hal ini mungkin disebabkan oleh meningkatnya angka harapan hidup, akses kesehatan, urbanisasi, dan perubahan pola hidup pada masyarakat. Angka kematian tertinggi tercatat di Malaysia dan Thailand. (Ghoncheh, Pournamdar, & Salehiniya, 2016)
Di Indonesia, kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia. Menurut Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) pada tahun 2010, jumlah pasien rawat jalan atau rawat inap pada kanker payudara mencapai angka 12.014 orang (28.7%). Insidens kanker payudara pada perempuan Indonesia menurut Globocan tahun 2012 adalah 40 per 100.000 penduduk.
(Kemenkes, 2016) Berdasarkan data dari WHO – Cancer Country Profiles tahun 2014, kasus kanker payudara di Indonesia sebanyak 48.998 kasus, dengan angka
Banyak faktor yang berhubungan dengan peningkatan resiko dalam perkembangan suatu kanker payudara. Dapat diperkirakan sekitar 50% perempuan dengan kanker payudara tidak memiliki faktor resiko yang teridentifikasi selain usia tuda dan jenis kelamin perempuan. Pentingnya usia tuda sebagai faktor resiko kanker payudara sering dilewatkan. Pada tahun 2009, diperkirakan 18.640 kasus kanker payudara dan 2.820 kasus kematian kanker payudara di Amerika Serikat pada usia dibawah 45 tahun dibandingkan dengan 173.730 kasus kanker payudara dengan kematian sebanyak 37.350 kasus pada perempuan di usia 45 tahun atau lebih. (Devita, Lawrence, & Rosenberg, 2015)
Peningkatan paparan estrogen berhubungan dengan meningkatnya resiko berkembangnya suatu kanker payudara, dimana menurunkan paparan estrogen dikenal dapat menjadi faktor proteksi. Faktor lain yang meningkatkan frekuensi siklus menstruasi, seperti menarche dini, nuliparitas, menopause lanjut, berhubungan dengan peningkatan resiko kanker payudara. (Brunicardi et al., 2010) Usia tua saat melahirkan juga meningkatkan resiko kanker payudara, terutama pada kelompok usia diatas 35 tahun. Resiko perempuan melahirkan anak pertama saat usia diatas 30 tahun 2 kali lipat dibandingkan saat usia sebelum 20 tahun. (Dixon, 2006) Latihan fisik yang sedang, dan masa laktasi yang berkepanjangan, faktor yang menurunkan frekuensi siklus menstruasi adalah faktor proteksi. Obesitas juga memiliki hubungan dengan peningkatan resiko kanker payudara. Karena sumber utama estrogen pada perempuan menopause adalah konversi dari antrostenedione menjadi estroneoleh jaringan adiposa, obesitas berhubungan dengan peningkatan paaparan estrogen dalam jangka panjang. (Brunicardi et al., 2010) Adanya lesi jinak sebelumnya pada payudara meningkatkan resiko kanker payudara. Atypical hyperpplasia of ductal atau lobular type berhubungan dengan peningatan resiko hingga 4-5x lipat, dan resiko ini semakin meningkat hingga 10x lipat jika adanya riwayat kanker payudara invasif pada keluarganya (first-degree). (Bland et al., 2018)
8 Faktor resiko nonhormonal termasuk paparan radiasi. Perempuan muda yang mendapatkan terapi radiasi untuk limfoma non Hodgkin memiliki resiko 75 kali lebih besar daripada kontrol dengan usia yang sama. Konsumsi alkohol dikenal dapat meningkatkan kadar estradiol, sehingga meningkatkan resiko koanker payudara. Konsumsi diet tinggi lemak dalam jangka panjang berkontribusi dalam peningkatan resiko kanker payudara dengan meningkatnya kadar serum estrogen. (Brunicardi et al., 2010) Obesitas menjadi faktor resiko yang signifikan untuk kanker payudara postmenopausal. Sebuah meta analisis penelitian prospektif menujukkan hasil berupa penigkatan 7% resiko kanker payudara pada setiap peningkatan indeks massa tubuh 4 kg/m2 pada perempuan postmenopausal. Obesitas memiliki efek yang berlawanan pada resiko kanker payudara perempuan premenopausal. Banyak penelitian menunjukkan adanya hubungan yang terbalik pada resiko kanker payudara premenopausal atau kanker payudara usia muda. Pada penelitian metaanalisis yang sama, didapatkan penurunan 11% resiko kanker payudara premenopausal pada setiap peningkatan 4kg/m2 pada indeks massa tubuh (RR 0.89;95% CI 0.81-0.97). Perempuan dengan kejadian preekampsia dapat menurunkan resiko terjadinya kanker payudara, karena diduga rendahnya kadar estrogen pada kasus tersebut.
Dibawah 5-10% kanker payudara di negara barat disebabkan oleh kelainan genetik. Kecenderungan kanker payudara diturunkan secara autosomal dominant dengan limited penetrance. Dua gen, BRCA1 dan BRCA2, yang berlokasi di lengan panjang kromosom 17 dan 13, telah diidentifikasi dan bertanggung jawab atas resiko kanker payudara. Mutasi dari kedua gen tersebut dipercaya meningkatkan resiko kanker payudara. (Dixon, 2006)
2.1.3 Diagnosis dan Skrining
Sekitar 30% kasus, pasien mengetahui adanya benjolan di payudaranya. Gejala dan tanda klinis lainnya yang kurang sering dikeluhkan pada kasus kanker payudara adalah (1) pembesaran payudara atau asimetris; (2) perubahan di puting, retraksi atau adanya discharge; (3) Ulkus atau eritema pad kulit payudara; (4) adanya massa di ketiak; (5) ketidaknyamanan otot dan tulang di sekitar dada.
(Brunicardi et al., 2010)
payudara dicatat, begitu juga jika ditemukan adanya edema (peaud’ orange), retraksi puting atau kulit, dan eritema. Pasien dengan posisi supine palpasi payudara dilakukan dengan hati-hati dan gentle, memastikan semua kuadran payudara diperiksa dari sternum ke lateral menuju otot lattismus dorsi dan dari kalvikula ke bawah menuju upper rectus sheath. Palpasi dilakukan dengan bagian palmar jari-jari tangan, hindari gerakan memeras atau mencubit. Kemudian setelah itu, pemeriksaan sistematis limfadenopati dilakukan. Dengan menyokong lengan atas dan siku, pemeriksa menstabilkan bahu. Dengan lembut, palpasi dilakukan di ketiga level dari kelenjar getah bening pada ketiak yang mungkin.
Palpasi dengan perhatian di daerah suprakalvikular dan daerah parasternal juga dilakukan. Sebuah diagram mengenai payudara dan kelenjar getah bening yang terlibat berguna untuk mencatat lokasi, ukuran, konsistensi, bentuk, mobilitas, dan karakter lainnya dari massa payudara ataupun kelenjar getah bening yang dijumpai.
Pemeriksaan radiologi payudara dilakukan untuk mendeteksi massa yang kecil, kelainan yang tidak dapat dipalpasi, evaluasi temuan klinis, dan membantu unuk mendiagnosis. Pencitraan utama yang dilakukan untuk skrining adalah mammografi. Screening mamografi dilakukan pada pasien yang asimptomatis, dengan tujuan untuk mendeteksi kelainan payudara walaupun secara klinis belum terjadi. Sekarang ini, American Cancer Society terus merekomendasikan skrining mamografi setiap tahuunnya pada perempuan dengan usia lebh dari 40 tahun dan terus dilakukan selama perempuan tersebut masih dalam kondisi sehat. Pada pasien dengan riwayat kanker payudara sebelumnya, riwayat keluarga dengan kanker payudara, atau memiliki faktor resiko secara histologi terhadap kanker payudara juga baik dilakukan skrining dengan MRI. (Townsend, Beauchamp, Evers & Mattox, 2017)
Mammografi talah digunakan di Amerika Utara sejak tahun 1960an, dan pemeriksaan tersebut terus dimodifikasi dan berkembang untuk meghasilkan kualitas pencitraan yang baik. Pada mamografi dilakukan 2 potongan gambar
10 payudara, potongan kraniocaudal dan potongan mediolateral. Potongan mediolateral memiliki volume jaringan payudara yang terbesar, termasuk kuadaran luar atas dan tail of spence. Pada potongan kraniokaudal lebih jelas menampilkan aspek medial dan memberikan kompresi payudara lebih besar.
Sensitivitas mammografi terbatas dengan densitas payudara, dan 10-15%
kasus kanker payudara tidak ada hubungannya dengan kelainan dari mammografi.
Mamografi pada wanita lebih muda dari usia 30 tahun, dimana jaringan payudaranya padat dengan stroma dan epitel, menghasilkan gambaran yang tidak baik. Seiring perembuat bertambah tua, jaringan payudara berinvolusi dan digantikan oleh jaringan lemak. Pada mammografi, lemak secara relatif menyerap radiasi yang sedikit dan memberikan latar belakang yang kontras sehingga lesi yang kecil dapat terdeteksi. (Townsend, Beauchamp, Evers & Mattox, 2017) Sensitivitas mamografi meningkat seiring dengan bertambahnya usia dan berkurangnya kepadatan jaringan payudara. (Williams, Bulstrode, & O’Connel, 2013)
Gambar 2.1 Mamografi pada payudara perempuan pra-menopause dengan densitas fibroglandular yang padat. (Brunicardi et al., 2010)
Gambar 2.3 Pada pemeriksaan mamografi menemukan lesi kecil, massa bersipkulasi pada payudara kanan.
Ultrasonografi (USG) berguna untuk menentukan apakah ini massa padat atau kistik. Dan USG baik dalam membeda-bedakan lesi di payudara yang jaringannya padat. Namun, usg masih belum cukup berguna baik dalam skrining, karena sangat bergantung dengan operator dan tidak ada protokol standar untuk skrining. (Townsend, Beauchamp, Evers & Mattox, 2017) Usg sangat berguna untuk perempuan muda dengan jaringan payudara yang padat, dimana hasil mamografi yang sulit diinterpretasikan. (Williams, Bulstrode, & O’Connel, 2013)
Pada kelainan jinak payudara, umumnya tampilan pada usg berupa kontur yang licin, berbentuk bulat ataupun oval, internal ekho yang lemah, dan batas anterior dan posterior berbatas tegas. Pada kanker payudara, gambaran usg berupa iregulernya dinding tumor, mungkin dijumpai batas yang reguler namun dengan acoustic enhancement. (Brunicardi et al., 2010)
Terdapat beberapa hal yang menjadi perhatian dalam penggunaan Magnetic Resonance Imaging (MRI) sebagai alat untuk skrining payudara pada
12 kelompok perempuan dengan resiko tinggi dan perempuan yang baru saja didiagnosis dengan kanker payudara. Kasus pertama, pada perempuan dengan riwayat keluarga kanker payudara dan terbukti memiliki mutasi gen membutuhkan skrining di usia dini, dan penggunaan mamografi terbatas karena peningkatan densitas payudara pada perempuan muda. Kasus lainnya, pada penderita kanker payudara, penggunaan MRI pada payudara kontralateral, terbukti memiliki kanker payudara pada 5.7% kasus. MRI juga dapat mendeteksi tumor tambahan yang mungkin terlewatkan pada pemeriksaan radiologis rutin dan mungkin dapat mengubah keputusan dalam pembedahan.
Biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH) merupakan penunjang yang sering digunakan untuk diagnosis pada benjolan payudara. BAJAH dapat dilakukan dengan jarung kecil, 22G, dan kassa alkohol. Jarum dimasukkan ke massa berulang kali, sekalian tekanan negatif diberikan. Kemudian jarum dilepaskan, kemudian isi difiksasi ke slide dengan alkohol 95%. Slide tersebut di kirim untuk evaluasi sitologi. Kelemahan pada pemeriksaan BAJAH adalah evaluasi sitologi pada tidak dapat mendifferensiasi lesi noninvasif dengan lesi invasif jika sel kanker teridentifikasi. Jika sel kanker teridentifikasi, pemeriksaan biopsi tetap dibutuhkan untuk diagnostik definitif sebelum dilakukan intervansi operasi.
(Townsend, Beauchamp, Evers & Mattox, 2017)
2.1.4 Staging
American Joint Committee of Cancer (AJCC) pada tahun 2017 mengeluarkan TNM System terbaru dengan beberapa revisi dari AJCC sebelulmnya. Sistem ini digunakan dengan mengklasifikasikan perluasan dari tumor (T), kelenjar getah bening regional (N), dan metastasis jauh (M).
Pembagian kategori T, N dan M dapat dilihat di tabel berikut.
14 Lanjutan...
Tabel 2.1 TNM Sistem pada kanker payudara (AJCC 8th)
Stage T N M
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T0 N1mi M0
T1 N1mi M0
IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
IIIC Any T N3 M0
IV Any T Any N M1
Tabel 2.2 Staging berdasarkan sistem TNM (AJCC 8)
2.1.5 Grading Histopatologi
Selain menggunakan metode TNM untuk menilai ekspansi tumor, para dokter juga menggunakan metode grading dalam menilai suatu keganasan. Cara
kategori dibawah ini
- Tubule formation: seberapa banyak duktus payudara yang normal yang terdapat di jaringan tumor
- Nuclear grade: evaluasi mengenai ukuran dan bentuk inti sel pada sel-sel tumor
- Mitotic rate: seberapa banyak jumlah sel yang terlihat sedang membelah diri, terkait dengan kecepatan sel-sel tumor dalam bertumbuh dan membelah diri.
Setiap kategori memiliki nilai 1 sampai dengan 3. Skor 1 berarti sel-sel dan jaringan tumor terlihat sama dengan sel-sel dan jaringan yang normal, dan skor 3 berarti sel-sel dan jaringan tumor terlihat sangat tidak normal. Kemudian total skor ketiga kategori tersebut dijumlahkan dan akan menghasilkan skor 3 sampai dengan 9. Hasil tersebut dapat dikelompokkan menjadi 3 grade (Sobri et al, 2017):
- Skor total: 3-5: G1 (Low grade atau well differentiated)
- Skor total: 6-7: G2 (Intermediate grade atau moderately differentiated) - Skor total: 8-9: G3 (High grade atau poorly differentiated)
2.1.6 Imunohistokimia
Masalah terpenting patologi pada jaringan tumor payudara adalah membedakan suatu jenis jinak dan ganas, membedakan antara kanker in situ atau kanker invasif, diagnosis dan differensisasi dari mikroinvasif dan lesi yang menyerupai, dan memastikan bahwa kelenjar payudara merupakan tumor primer dari suatu metastasis. (Zaha, 2014)
Immunohistikimia dilakukan untuk mengkarakterisasikan protein intraselular atau permukaan sel yang bermacam-macam pada semua jaringan.
Pada pemeriksaan ini, subtipe histologi atau fenotip molekular dapat diidentifikasi. Pemeriksaan immunoistokimia marker prognostik dan terapi pada kanker payudara yang tersering adalah reseptor estrogen (ER), reseptor
16 progesteron (PR), Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), Ki-67, dan p53. Sebagai tambahan, marker angiogenesis dan apoptosis juga digunakan.
(Zaha, 2014)
2.1.7 Subtipe Kanker Payudara
St. Gallen Consensus terus mengembangkan penatalaksanaan kanker payudara berdasarkan klinis dan biologi pada kanker payudara. Terdapat 4 subtipe kanker payudara, yang memiliki pendekatan penanganan yang berbeda, yaitu triple negative, dimana kemoterapi efektif dan hanya terapi yang tersedia; tumor dengan HER2 positif, kemoterapi dan terapi anti-HER2; dan 2 subtipe kanker payudara dengan (ER) positif, dimana kedua subtipe tersebut respon dengan terapi hormonal. ER dan PR dinilai berdasarkan pemeriksaan imunohistokimia; HER2 diniali berdasarkan imunohistokimia dan atau pemeriksaan in situ hybridization.
Sebagai tambahan, tumor dikarakteristikan dengan grade dan fraksi proliferasi (seringnya dinilai dengan immunostaining Ki-67), faktor yang mempeengaruhi rekomendasi kemoterapi pada tumor dengan ER positif. (Curigliano et al., 2017)
Subtipe Keterangan
Luminal A ER (+) dan atau PR (+) HER-2 (-)
Ki-67 < 30%
Luminal B HER2 (-) ER (+) dan atau PR (+) HER-2 (-)
Ki67 ≥ 30%
Luminal B HER2 (+) ER (+) dan atau PR (+) HER-2 (+)
Ki-67 ≥ 30%
HER 2 non luminal ER (-) dan atau PR (-) HER-2 (+)
Triple Negative ER (-) dan atau PR (-) HER-2 (-)
Table 2.3 Kanker payudara berdasarkan subtipe (Vasconcelos et al., 2016)
2.1.8 Penatalaksanaan
2.1.8.1 Penatalakasanaan Lokal
Tujuan umum penatalaksanaan lokal dalam kanker payudara adalah untuk mencapai kondisi bebas dari penyakit dalam jangka waktu yang panjang dengan menimimalisasi morbiditas lokal. (Garden & Patterson-Brown, 2014) Breast
memberikan angka survival yang sama dengan mastektomi, angka lokal rekurensi yang dapat diterima, dan hasil kosmetik yang dapat diterima pasien. Namun, pemilihan pasien juga penting untuk memastikan angka rekurensi lokal yang rendah dan hasil kosmetik yang baik. Yang menjadi kontraindikasi absolut untuk BCT adalah kehamilan, persistent positive margins, inflammatory breast cancer, diffuse malignant microcalsification. Dan yang menjadi kontraindikasi yang relatif adalah riwayat penyakit kolagen vaskular, tumor yang multipel atau kalsifikasi yang tidak dapat dinilai di dalam kuadran yang sama, dua atau lebih dari 2 tumor primer pada kuadran yang berbeda, riwayat radiasi di daerah sekitar payudara, (Bland et al., 2018) rasio ukuran tumor dan ukuran payudara yang besar, dan riwayat keluarga yang terbukti memiliki mutasi BRCA1 dan BRCA2.
Ketika terdapat kontraindikasi dilakukannya BCS, mastektomi menjadi pilihan. Mastektomi radikal modifikasi (MRM) merupakan pengangkatan seluruh jaringan payudara dan ekstirpasi kelenjar getah bening di aksila, dimana pektoralis mayor dan pektoralis minor dipreservasi. Berbeda dengan MRM, mastektomi sederhana merupakan pengangkatan seluruh jaringan payudara tanpa disertai ekstirpasi kelenjar getah bening di aksila. Jenis insisi teknik mastektomi ini dipilih berdasarkan lokasi tumor pada payudara. (Jatoi, Kaufmann & Petit, 2006)
Rekonstruksi payudara setelah mastektomi adalah prosedur pembedahan yang dilakukan untuk membentuk kembali payudara dan kompleks nipple-areola.
Hasil yang diharapkan adalah simetris, secara estetik diterima tanpa adanya gejala yang tidak dapat ditoleransi. (Ritika, 2015) Rekonstruksi payudara umumnya pada wanita dapat membuat pasien mudah menerima kondisinya, namun tidak semua wanita baik untuk rekonstruksi segera. (Senkus et al., 2015) Rekonstruksi segera merupakan suatu metode untuk merekonstruksi suatu payudara tepat disaat reseksi tanpa menggunakan tissue expansion atau mengganti dengan tissue expander atau implan. (Bertozzi, Pesce, Santi, & Raposio, 2017) Rekonstruksi payudara tertunda dipilih oleh beberapa ahli bedah pada kondisi seperti, locally advanced breast
18 cancer, terapi adjuvan paska operasi yang belum jelas dan radiasi paska operasi.
(Rietjens, Schorr & Lohsiriwat, 2015) Namun tidak ada perbedaan yang secara signifikan suatu rekonstruksi segera dibandingkan dengan rekonstruksi yang ditunda. (Ritika, 2015) Pada wanita yang akan dilakukannya rekonstruksi payudara, pilihan pembedahan yang banyak sebaiknya ditawarkan. Teknik yang terbaik pada setiap pasien sebaiknya didiskusikan secara individual, baik secara anatomi, penatalaksanaan dan permintaan pasien. (Senkus et al., 2015)
Teknik rekonstruksi dapat dibagi menjadi 2, yaitu rekonstruksi dengan implan dan rekonstruksi dengan jaringan autolog. Dan pada kondisi tertentu, kombinasi rekonstruksi dengan implan dan jaringan autolog dapat memberikan hasil yang lebih baik. (Rietjens, Schorr & Lohsiriwat, 2015)
a. Rekonstruksi dengan implan
Keuntungan utama dari pilihan ini adalah waktu operasi yang singkat, tidak ada morbiditas pada donor, dan waktu pemulihan yang singkat. Namun, implan bukan bahan yang jangka panjang sehingga perlu disampaikan adanya kemungkinan operasi berikutnya dan komplikasinya. Pemasangan implan dapat diberikan berupa prostesis atau tissue expander.
b. Rekontruksi dengan jaringan autolog
Ketika tersedianya bagian donor, dengan pemilihan dan tkenik yang baik, rekonstruksi dengan jaringan autolog lebih memberikan tampial dan sensasi yang lebih alami. Terdapat beberapa jenis pada jaringan autolog, yaitu flap abdominal, flap latissimus dorsi, flap thoracoepigastric, dan flap lainnya.
Status kelenjar getah bening (kgb) regional masih menjadi salh satu faktor prediktor yang terkuat untuk prognosis kanker payudara. Aksilary lymph node dissection (ALND) berhubungan dengan lymphoedema pada lengan lebih dari 25% wanita. Dan kejadian ini meningkat secara signifikan (hingga 40%) jika ALND diikuti radiasi pada aksila. SLNB, sekarang lebih diterima sebagai standar penanganan untuk staging pada kasus kanker payudara stadium awal, kasus kanker payudara yang kgb tidak terlibat secara klinis. Dengan pelatihan yang baik, dan teknik tertentu, angka identikasi tinggi, angka positif palsu rendah dan angka rekurensi pada aksila yang rendah akan tercapai. Untuk pembahasan SLNB akan dibahas pada bab berikutnya. (Senkus et al., 2015)
therapy (WBRT) diindikasikan pada pasien dengan faktor resiko seperti, usia < 50 tahun, tumor grade 3, DCIS yang luas, invasi vaskular, atau eksisi tumor yang tidak radikal. Radiasi paska mastektomi juga dilakukan dan direkomendasikan pada wanita dengan resiko tinggi, termasuk batas reseksi yang belum bebas, 4 atau lebih kgb yang terlibat di aksila, tumor T3-T4 tanpa memikirkan status kgb, dan seharusnya radiasi paska mastektomi secara rutin dilakukan pada pasien dengan 1 hingga 3 kgb aksila yang positif. (Senkus et al., 2015)
2.1.8.2 Penatalakasanaan Sistemik Adjuvan
Pemilihan terapi adjuvan sistemik sebaiknya berdasarkan pada jeni terapi yang diberikan, keuntungan terapi tersebut, dan resiko relaps per individual. Keputusan akhir harus menyatukan antara kemungkinan terapi sambungan, usia pasien, status kesehatan, komorbiditas dan pilihan-pilihannya. Terapi sebaiknya dimulai 2-6 minggu setelah pembedahan. Data menunjukkan efikasi terapi sistemik akan berkurang jika diberikan setelah lebih dari 12 minggu setelah pembedahan.
(Senkus et al., 2015)
St. Gallen guidelines merekomendasikan bahwa keputusan terapi sistemik adjuvan seharusnya berdasarkan fenotip intrinsik, yang ditentukan oleh penilaian reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), human epidermal
20 growth factor-2 (HER2) dan Ki-67. (Senkus et al., 2015) Berikut tabel yang menunjukkan terapi adjuvan berdasarkan subtipe dan penilaian resiko genomik.
Tabel 2.4 Rekomendasi terapi sistemik adjuvan pada kanker payudara stadium awal dengan ER (+)/ HER2 (-)
Sebelum SLNB menjadi bagian penting dari penatalaksanaan, diseksi aksila (ALND) menjadi gold standard dalam pembedahan pada kanker payudara selama berabad-abad. Walaupun ALND dapat memberikan informasi salah satu faktor prognostik terpenting pada pasien kanker payudara, 80% pasien tersebut mengalami komplikasi. Baik pergerakan yag terbatas, terbentuknya seroma, kebas-kebas, hilangnya sensasi, ataupun edema lengan (lymphoedema), komplikasi seperti ini dapat menjadi kesulitan dalam penanganannya dan secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup pasien.
22 SLNB telah mengubah cara bagaimana mengevaluasi dan menangani kanker payudara. Berubah menuju pendekatan yang kurang invasif, dengan teknik ini telah menurunkan kejadian morbiditas dan mortalitas. (DAngelo-Donovan, Dickson-Witmer, & Petrelli, 2012) Bahkan dengan SLNB terbukti memberikan stagging yang lebih akurat, kontrol penyakit lebih baik secara regional dan meningkatkan angka harapan hidup pasien. (Nieweg, Uren, & Thompson, 2015) 2.2.1 Sejarah
Bartholin merupakan orang pertama yang sadar akan keberadaan suatu
‘lymphatic’ pada tahun 1653. Kemudian dilanjutkan penelitian-penelitian yang menerangkan sistem limfatik yang rumit. Virchow, pada abad 19, membuat teori bahwa kgb menyaring sesuatu yang berasal dari limpa. Teori penting ini mengarahkan kepada kewaspadaan terhadap kanker stadium awal yang dapat sembuh dengan pembedahan yang adekuat, dimana hal ini berlawanan dengan filosopi yunani dimana kanker merupakan manifestasi lokal dari penyakit sistemik. Langkah logika berikutnya dalam mengevolusi teori Virchow, adalah dengan mastektomi radikal oleh Halsted diakhir abad 19. (Tanis, Nieweg, Olmos, Rutgers, & Kroon, 2010)
SLNB pertama kali dilakukan oleh Gould pada tahun 1951 saat mekalukan parotidektomi. Kemudian teknik SLNB dilakukan pada penyakit lain, oleh Cabanas dilakukan pada penyakit kanker penis, dan Morton melakukan SLNB kepada penyakit melanoma pada kulit. Data Morton dipresentasikan pada World Health Organization’s Second International Conference on Melanoma, dimana data tersebut menunjukkan suatu titik balik bahwa SLNB dapat diterima oleh komunitas pembedahan. (DAngelo-Donovan, Dickson-Witmer, & Petrelli, 2012)
Konsep SLNB pada kanker payudara diperkenalkan pertama kalli oleh Guiliano dkk, pada tahun 1994 pada John Wayne Cancer Institute dimana peneliti dapat mengidentifikasi status kgb secara benar pada 95% dibandingkan dengan ALND dengan teknik pemakaian blue dye saja. Secara bersamaan, penggunaan gamma probe dengan radio-isotop diteliti dan dikembangkan oleh Krag dkk di University of Vermont dan berkolaborasi dengan National Cancer Institute.
Pertanyaan-pertanyaan mulai muncul, teknik manakah yang terbaik, blue dye atau radio-isotop atau kombinasi. McMaster dkk meneliti bahwa teknik
kombinasi dan membandingkan SLNB dan ALND dengan SLNB saja, kemudian dilakukan ALND hanya pada temuan yang positif saat SLNB. Hasilnya adalah SLNB dapat mengidentifikasi 96% dan status kgb yang dikonfirmasi pada 96%
pasien dengan negatif palsu 9.6%. Setelah 8 tahun follow-up, peneliti melaporkan secara keseluruhan, disease free dan kontrol regional secara statistik ekuivalenpada kedua kelompok tersebut. (DAngelo-Donovan, Dickson-Witmer,
& Petrelli, 2012)
2.2.2 Metode dan Teknik Prosedur
Metode pemetaan merupakan salah satu faktor terpenting yang mempengaruhi rasio identifikasi dan rasio negatif palsu SLNB pada kanker payudara. Guiliano melakukan peetaan intraoperatif dengan mengunakan blue dye saja. Krag dkk meneliti menggunakan radioisotop intuk mengidentifikasi kgb sentinel, dimana Albertini merupakan peneliti pertama yang menggunakan kombinasi blue dye dan teknik radioisotop. Walaupun belum ada teknik pemetaan SLNB yang standar, metode kombinasi dipercaya lebih baik dan merupakan teknik yang paling sering digunakan untuk pemetaan kgb sentinel pada kanker payudara. Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi keberhasilan dalam menggunakan teknik pemetaan tersebut, seperti, jenis blue dye atau dengan atau tanpa radioisotop, waktu pembedahan setelah injeksi blue dye atau isotop, namun faktor terpenting dalam keberhasilan identifikasi kgb sentinel adalah pengalaman ahli bedah dan tim bedahnya. (Bland et al., 2018)
Pemilihan blue dye yang tepat penting dalam keberhasilan SLNB.
Terdapat 3 jenis pewarna yang sudah diteliti, yaitu cyalume, pewarna fluorescent;
methylen blue, pewarna yang larut air, dan isosuflan blue, pewarna yang sangat selektif untuk aliran limfatik. Komponen yang lebih terkonsentrasi lagi yang tersedia diluar USA adlah patent blue V. Indigocarmine pewarna yang sukses dilakukan di Jepang. Pewarna ini memiliki kemampuan bertahan di dalam sistem limfatik yang lebih tinggi dan dengan angka keberhasilan yang sukses.
24 Indigocyanine green juga telah berhasil dalam pemetaan kgb sentinel. (Bland et al., 2018)
Terdapat beberapa kriteria pasien untuk dilakukan suatu SLNB. Ukuran tumor, usia, kehamilan, riwayat operasi payudara, operasi di aksila, riwayat terapi sistemik dan lain-lain, merupakan beberapa aspek yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan kriteria. Berikut tabel berisikan krteria pemilihan pasien untuk dilakukan SLNB. (Bland et al., 2018)
Tabel 2.6 Rekomendasi dan Level of evidence dari SLNB berdasarkan 2014 Guidelines dari ASCO (American Society of Clinical Oncology)
Setelah anestesi yang adekuat, pasien diposisikan dengan lengan ipsilatral diekstensikan 90o. Kemudian pewarna disuntikkan ke parenkim payudara sekitar aksila, jika tumor payudara dapat dipalpasi, untuk lesi yang terdeteksi oleh mammografi atau usg, pewarna disuntikkan dekat dengan lesi dengan bantuan usg. Untuk tumor yang sudah dieksisi, pewarna disuntikkan ke dinding kavitas biopsi, bukan ke kavitasnya.
Waktu dapat disesuaikan dengan usia dan indeks massa tubuh pasien.periode waktu pewarna mencapai kgb aksila bervariasi berdasarkan lokasi tumor.
Kemudian ahli bedah mulai memonitor dan mulai mengidentifikasi kgb yang berwarna. Identifikasi lebih baik dengan pemijatan payudara.
SLND umumnya dilakukan selama mastektomi. Insisi 2-3 cm transverse dibuat di 1 cm dibawah area berambut di ketiak, sedikit anteror dari linea midaksilaris. Identifikasi fasia clavipectoral dan insisi. Lengan diabduksi untuk membuat isi dari ketiak menonjol keluar. Insisi tumpul yang lembut dilakukan pertama di batas otot pektoralis mayor, regio tersering yang memiliki kgb sentinel. Jika tidak ada kgb yang berwarna, mulai mencari di daerah laini sesuai dengan level I dan II. Dimana kgb sentinel umumunya teridentifikasi di level I 83%, level II 15,6%, dan pada level III 0.5%. Setelah pengangkatan kgb sentinel, daerah aksila secara lembut dieksplorasi, dan dipalpasi kgb yang dicurigai.
Seluruh kgb yang dicurigai dan yang berwarna di angkat dan dievaluasi ke patologis.
26 Gambar 2.5 Kgb sentinel yang teridentifikasi setelah pewarnaan.
Untuk injeksi radioisotop, pada SNB jenis radioisotop umumnya senyawa koloid yang dittransportasikan melalui aliran limfatik dan difagositosis oleh makrofag pada kgb sentinel. Injeksi dilakukan secara peritumor, subdermal, intradermal, atau subareolar. Pada suatu penelitian yang terandomisasi yang membandingkan intradermal, intraparenkim dan subareolar untuk SLNB, dengan hasil rasio identifikasi yang tinggi, periode waktu transit yang cepat, dan periode operasi yang singkat adaah injeksi intradermal. Perbedaan waktu transit juga terjadi. Pada intradermal sekitar 8 ± 14 menit, intraparenkim sekitar 53 ± 49 menit, dan subareolar 22 ± 29 menit. (Bland et al., 2018)
2.2.3 Komplikasi
Pada injeksi pewarna isosuflan, ACOSOG Z0010 trial menmberikan data, telah terjadi reaksi anafilaksis 0.1%, komplikasi luka di aksila 1%, terbentuknya seroma 7.1% dan hematoma 1.4%. Berbeda dengan pewarna isosuflan, methylen blue tidak ada berhubungan dengan reaksi anafilaksis. Reaksi lokal seperti eritema, ulserasi superfisial, dan nekrosis dapat terjadi dengan injeksi intradermal. Untuk itu methylene blue sebaiknya tidak dilakukan dengan metode intradermal dan subdermal. (Bland et al., 2018)
area payudara. Keterlibatan kgb aksila pada kanker payudara telah dikenal sebagai faktor paling kuat terhadap terjadinya rekurensi, dan angka harapan hidup, bersamaan dengan keterlibatan kgb aksila, ukuran tumor yang besar juga menurunkan angka harapan hidup. (Malter, 2018)
Terdapat beberapa faktor yang memprediksi terjadinya metastasis kelenjar getah bening, termasuk ukuran tumor, grading histologi, lokasi tumor pada lateral dan retroareolar, adanya invasi limfovaskular. (Malter, 2018) Selain itu, lesi multifokal, dan usia tua juga merupakan faktor prediksi terjadinya metastasis kgb sentinel. (Viale et al., 2005)
Belakangan ini, telah diketahui bahwa kanker payudara merupakan suatu kelompok dari subtipe molekular intrinsik yang berbeda dengan prognosis yang berbeda pula. Di antara beberapa subtipe ini, insidensi terjadinya metastasis kgb juga berbeda. (Malter, 2018) HER2 memiliki angka tertinggi untuk terjadinya metastasis kgb aksila. (Yenidunya, Bayrak, & Haltas, 2011) Luminal B dan luminal HER2 (ER dan atau PR +, HER2 +) memiliki insidensi tertinggi untuk kejadian metastasis kgb. (Liao, Chou, Hsu, Dai, & Yu, 2015) Namun pada penelitian lain, HER2, ER, dan PR tidak memiliki korelasi dengan metastasis kgb, hanya invasi limfovaskular yang memilki korelasi positif terhadap metastasis kgb. (Yenidunya, Bayrak, & Haltas, 2011) Weichman dkk melakukan penelitian pada 6072 kanker payudara dan menunjukkan bahwa subtipe triple negative (TN) memilki resiko terendah untuk terjadinya metastasis kgb. (Ugras, Stempel, Patil,
& Morrow, 2014) Pada penelitian Zhen-Jun Tong dkk menyimpulkan bahwa metastasis kgb sentinel memiliki korelasi positif terhadap tingginya ekpresi HER- 2, sedangkan ekspresi ER dan PR memiliki korelasi negatif terhadap metastasis kgb sentinel. (Tong, Shi, Zhang, Yuan, & Hong, 2017) HER2 juga berhubungan dengan metastasis kelenjar getah bening non-sentinel (NSLM). (Öz et al., 2018)
28 2.4 Hubungan Human Epidermal Growth Factor-2 (HER-2) dengan Kelenjar Getah Bening Sentinel
HER-2 merupakan anggota dari keluarga epidermal growth factor reseptor (EGFR). Gen ini terletak di kromosom 17q dan mengkodekan sebuah protein reseptor transmembrane tirosin kinase. Ekpresi HER-2 yang berlebih berada pada 20-30% kasus kanker payudara invasif. Protein respetor HER-2 diekpresikan berlebih pada 50-60% kasus ductal carcinoma insitu (DCIS). Beberapa penelitian banyak sudah dilakukan untuk menunjukkan bahwa HER-2 overexpression berhubungan dengan buruknya harapan hidup dan berkurangnya periode waktu untuk relaps. Pada pasein HER-2 positif dan metastasis kgb positif memilki prognosis yang lebih buruk daripada pasien dengan HER-2 negatif dan metastasis kgb positif. Temuan ini mengarahkan ke sebuah kesimpulan bahwa overexpression HER-2 berhubungan dengan sebuah subtipe kanker yang agresif.
(Nathanson, 2003)
Mekanisme bagaimana overexpression HER-2 pada kanker payudara menyebakan prognosis yang buruk masih tidak jelas. Aktivasi HER-2 berhubungan dengan ekpresi EGFR. Walaupun EGFR belum langsung berhubungan dengan metastasis limfatik, reseptor tirosin kinase lain ada. VEGF-C dan fibroblas growth factor (FGF) menginduksi limfangiogenesis, suatu komponen penting dalam metastasis ke kelenjar getah bening. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa overexpression HER-2 berhubungan dengan peningkatan ekspresi VEGF. Hal ini diduga bagaimana HER-2 menyebabkan metastasis kelenjar getah bening sentinel. (Nathanson, 2003)
Luminal A Luminal B Overexpression HER-2 Triple Negative
VEGF –C ↑↑
Fibroblast Growth factor Penatalaksanaan
Kanker Payudara Stadium Awal
Operation
Radiation
Terapi Sistemik jika perlu o Chemotherapy
o Hormonal
o Targeting therapy o Immunotherapy
Mastectomy
Breast Conservation Surgery
ALND
SLNB
Metastasis KGB (+)
Metastasis KGB (-)
Lymphangiogenesis
Ukuran Tumor Grading Tumor Lokasi Tumor Lymphovascular
Invasion Tumor Infiltrating
Lymphocyte
30 2.6 Kerangka Konsep
VARIABEL INDEPENDENT Overexpression HER-2
VARIABEL DEPENDENT Metastasis Kelenjar Getah
Bening Sentinel
Ukuran Tumor Grading Tumor Lokasi Tumor Lymphovascular
Invasion Tumor Infiltrating
Lymphocyte
Gambar 2.7 Kerangka Konsep
3.1. Jenis Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian cross sectional
3.2. Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di rumah sakit pendidikan FK USU. Waktu penelitian dilaksanakan setelah proposal disetujui oleh komite etik.
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1. Populasi Penelitian
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh penderita kanker payudara yang datang berobat ke rumah sakit pendidikan FK USU.
3.3.2. Sampel Penelitian
Sampel penelitian adalah penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di rumah sakit pendidikan FK USU.
3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria inklusi:
1. Penderita kanker payudara stadium awal dengan staging t1-t2, N0 dan M0.
2. Penderita yang telah dilakukan biopsi kgb sentinel (SLNB).
Kriteria eksklusi:
1. Data rekam medis yang tidak lengkap.
2. Pasien dengan keganasan lain.
3. Pasien dengan penyakit sistemik
4. Pasien dengan gangguan metabolik lainnya.
32 3.5 Besar Sampel
Untuk menentukan besar sampel tunggal minimal pada uji hipotesis dengan menggunakan koefisien korelasi dihitung dengan rumus di bawah ini (Madiyono et al, 2011):
[
⁄ ] Keterangan:
n : besar sampel
zα : Derivat baku α, dihitung dari kesalahan tipe I. Pada penelitian ini, ditetapkan
kesalahan tipe I adalah 5% sehingga nilai zα two-tailed adalah 1,96.
zβ : Derivat baku β, dihitung dari kesalahan tipe II. Pada penelitian ini, ditetapkan kesalahan tipe II adalah 20% sehingga nilai zβ adalah 0,84.
r : koefisien korelasi yang diharapkan. Pada penelitian ini, peneliti mengharapkan penelitian ini setidaknya menunjukkan korelasi sedang yaitu nilai koefisien korelasi 0,6-0,79, sehingga diambil nilai r adalah 0,7.
Sehingga berdasarkan rumus di atas, besarnya sampel yang diperlukan dalam penelitian ini adalah:
[
⁄ ] [
⁄ ] [
]
Maka didapatkan jumlah sampel minimal 20 orang.
Gambar 3.1 Alur Penelitian Kriteria Inklusi dan
Eksklusi
Pemeriksaan Imunohistokimia
Analisis statistik HER-2 terhadap metatasis kgb sentinel (+)
Hasil Penelitian Sampel penelitian
Metastasis KGB Sentinel (+/-)
34 3.7 Cara Kerja
3.7.1 Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel
SLND umumnya dilakukan selama mastektomi. Pewarna disuntikkan ke peritumoral atau subareolar. Interval waktu antra injeksi pewarna dan insisi aksila sekitar 5 menit. Insisi 2-3 cm transverse dibuat di 1 cm dibawah area berambut di ketiak, sedikit anterior dari linea midaksilaris. Identifikasi fasia clavipectoral dan insisi. Lengan diabduksi untuk membuat isi dari ketiak menonjol keluar. Insisi tumpul yang lembut dilakukan pertama di batas otot pektoralis mayor, regio tersering yang memiliki kgb sentinel. Jika tidak ada kgb yang berwarna, mulai mencari di daerah laini sesuai dengan level I dan II. Dimana kgb sentinel umumunya teridentifikasi di level I 83%, level II 15,6%, dan pada level III 0.5%.
Setelah pengangkatan kgb sentinel, daerah aksila secara lembut dieksplorasi, dan dipalpasi kgb yang dicurigai. Seluruh kgb yang dicurigai dan yang berwarna di angkat dan dievaluasi ke patologis.
3.7.2 Immunohistokimia
Spesimen yang akan diperiksa segera difiksasi dengan formaldehide 10%
(<1jam). Pewarnaan immunohistokimia ER, PR, HER-2, dan Ki-67 dilakukan dengan manual. Pewarnaan dilakukan pada spesimen dengan etebalan 4um yang sudah diproses. Pewarnaan dengan antibody ER (scytek), antibody PR (scytek), antibody HER2 (DAKO), antibody Ki-67 (scytek). Kemudian sediaan diinkubasi selama 15 menit dengan suhu 980C. Kemudian sediaan diwarnain dengan hematoxylin.
3.8. Identifikasi dan Definisi Operasional Variabel Penelitian
Variabel Definisi Cara Pengukuran Skala
Overexpression HER-2
HER-2 (+3), tanpa melihat ekspresi ER dan PR
- Pengukuran dengan pemeriksaan
immunohisotikimia, - (+): jika HER-2 (+3) - (-): jika HER-2 (-, +1,
+2)
Nominal
terdapat metastasis pemijatan payudara selama 5 menit, kemudian dilakukan pemeriksaan
histopatologi
- (+) : jika KGB yang terwarnai memiliki sel metastasis.
- (-) : jika KGB tidak terwarnai
Kanker payudara stadium awal
Kanker payudara dengan staging t1-2, dengan N0 dan M0
- Palpasi payudara dan kelenjar getah bening
Tabel 3.1 Definisi Operasional Variabel Penelitian
3.9. Analisa Data
Data yang sudah dikumpulkan, diolah, dan dianalisis melaui statistik dan disajikan dalam bentuk tabel. Data dianalisis dengan menggunakan uji chi square. Data akan dimasukkan ke dalam tabel 2x2 dengan variabel bebas overexpresi HER-2, dengan kategorik positif atau negatif, dan dengan variabel tergantung metastasis kelenjar getah bening sentinel positif atau negatif. Hasil analisa data adalah berupa Prevalence Rate(PR).
