BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Definisi Stroke
Stroke secara klasik dicirikan dengan defisit neurologis yang disebabkan oleh
acute focal injury dari otak akibat kelainan vaskular otak, meliputi infark serebral, perdarahan intraserebral dan perdarahan subaraknoid. Menurut WHO, definisi stroke adalah suatu tanda klinis yang berkembang dengan cepat akibat gangguan fungsi otak baik fokal maupun global yang berlangsung lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian akibat gangguan peredaran darah otak. Definisi tersebut hanya secara klinis dan memandang waktu sebagai acuan dalam penentuan stroke, apabila gejala klinis berlangsung < 24 jam disebut Transient Ischemic Attack, sedangkan gejala klinis yang berlangsung > 24 jam disebut sebagai stroke. Stroke juga didefinisikan apabila terdapat gejala klinis stroke dengan adanya gambaran infark pada imaging, tanpa harus memperhatikan berapa lama gejala yang sedang berlangsung (Layanto, 2014).
Definisi lain lebih mementingkan defisit neurologis yang terjadi, sehingga batasan stroke adalah sebagai berikut : Dari definisi tersebut jelas bahwa kelainan pembuluh darah yang tentu saja merupakan bagian dari pembuluh darah sistemik. Penyebab dan kelainan pembuluh darah tersebut secara patologis bisa didapati pada pembuluh darah dibagian tubuh lain. Oleh karenanya stroke harus dianggap merupakan akibat merupakan akibat komplikasi penyakit sistemik (Martono dan Kuswardini, 2009).
2.2.Anatomi Pembuluh Darah Otak
otak/menit. Ada 3 selaput yang melapisi otak, yaitu duramater, araknoid dan pia mater (Sirait, 2009).
Gambar 1. Selaput Otak
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Suplai darah ke otak melalui dua pasang arteri, yaitu arteri vertebralis kanan dan kiri, dan arteri karotis interna kanan dan kiri. Arteri vertebralis menyuplai darah ke area belakang dan area bawah dari otak, sampai di tempurung kepala dan arteri karotis interna menyuplai darah ke area depan dan area atas otak (Sirait, 2009).
Gambar 2. Aliran darah arteri yang menuju otak.
Cabang-cabang dari arteri vertebralis dan arteri karotis interna bersatu membentuk sirkuluswillisi. Sistem ini memungkinkan pembagian darah di dalam kepala untuk mengimbangi setiap gerakan leher jika aliran darah dalam salah satu pembuluh nadi leher mengalami kegagalan (Sirait, 2009).
Gambar 3. Sirkulus Willisi
Dikutip dari: Bencana Peredaran Darah Di Otak. Balai Penerbit FKUI, Jakarta,2003
Terdapat dua hemisfer serebri (belahan otak), yaitu hemisfer serebri
sinistra dan hemisfer serebri dextra. Hemisfer serebri sinistra berfungsi dalam mengendalikan gerakan sisi kanan tubuh, seperti berbicara, berhitung dan menulis, sedangkan hemisfer serebri dextra berfungsi dalam mengendalikan gerakan sisi kiri tubuh, seperti perasaan, kemampuan seni, keterampilan dan orientasi (Sirait, 2009).
2.3. Klasifikasi Stroke
1) Stroke Iskemik
Jenis stroke ini pada dasarnya disebabkan oleh oklusi pembuluh darah otak yang kemudian menyebabkan terhentinya pasokan oksigen dan glukosa ke otak. Stroke ini sering disebabkan akibat oleh trombosis akibat plak aterosklerosis arteri otak (intrakranial) atau suatu emboli dari pembuluh darah luar otak yang tersangkut di arteri otak. Stroke jenis ini merupakan stroke yang sering didapatkan, sekitar 80% dari semua stroke. Stroke jenis ini juga bisa disebabkan berbagai hal yang menyebabkan terhentinya aliran darah otak, antara lain syok hipovolemi dan berbagai penyakit lain (Martono dan Kuswardini., 2009).
2) Stroke Hemoragik
Stroke jenis ini merupakan 20% dari semua jenis stroke, dan diakibatkan oleh pecahnya suatu mikroaneurisma dari Charcot atau etat crible di otak (Martono dan Kuswardini., 2009). Stroke hemoragik digolongkan menjadi dua subtipe, yaitu:
a) Perdarahan subaraknoid
Pada Perdarahan Subaraknoid, perdarahan terjadi di luar parenkim otak, yaitu pada arteri di subaraknoid sehingga darah masuk ke cairan serebrospinal. Perdarahan ini umumnya disebabkan oleh hipertensi, lemahnya dinding arteri yang menyebabkan aneurisme, atau malformasi vaskuler (Saenger et al., 2010 dalam Qadriani, 2010).
b) Perdarahan intraserebral
Perdarahan intraserebral terjadi karena lemahnya pembuluh darah otak sehingga ruptur dan membentuk hematom terlokalisir pada jaringan parenkim otak. Etiologi Perdarahan Intraserebral dibagi menjadi dua yaitu
hypertensive intracerebral haemorrhage dan non-hypertensive intracerebral haemorrhage. Penyebab Non-hypertensive intracerebral haemorrhage meliputi Cerebral Amyloid Angiopathy, pemakaian antikoagulan/trombolitik, neoplasma, drug abuse, aneurism, dan idiopatik
2.4. Patofisiologi Stroke Iskemik
Berbagai mekanisme dapat mengakibatkan stroke iskemik. Infark hemodinamik merupakan hasil dari hambatan dalam perfusi normal yang disebabkan oleh stenosis arteri berat atau sumbatan yang berasal dari aterosklerosis dan trombosis. Embolisme terjadi ketika partikel trombus yang berasal dari sumber yang lebih proksimal (baik dari arteri maupun jantung) melewati sistem vaskular dan menyebabkan penyumbatan arteri. Kelainan pembuluh darah kecil terjadi ketika lipohialinosis atau penyakit aterosklerotik lokal menyebabkan penyumbatan penetrant artery. Kondisi yang kurang umum yang dapat mengurangi perfusi otak dan menyebabkan infark adalah diseksi arteri, vaskulitis primer/sekunder, hiperkoagulasi, vasospasm, hipotensi sistemik, hiperviskositas (misalnya polisitemia, disproteinemia, trombositosis), penyakit
moyamoya dan displasia fibromuskular. Proses patologi tersebut yang berperan untuk mekanisme dari infark serebral sering digunakan untuk mengkategorikan stroke iskemik menjadi beberapa sub tipe sebagai berikut :
1. Stroke kardioemboli
Emboli yang berasal dari jantung merupakan penyebab yang paling umum yang dapat diidentifikasi pada pasien stroke iskemik. Angka kejadiannya sekitar 15-30% dari seluruh stroke iskemik. Emboli jantung dapat menuju ke sirkulasi otak dan menyumbat aliran darah otak dengan mengoklusi arteri, yang mana diameter lumen arteri sama dengan ukuran dari emboli. Sumber paling umum dari kardioemboli trombus intrakardiak dan mural yang dapat disebabkan oleh fibrilasi atrium, kardiomiopati dengan pengurangan fraksi ejeksi dan abnormalitas pergerakan dinding yang mengikuti infark miokardium. Penyakit jantung katup terutama akibat penyakit jantung rematik, regurgitasi atau stenosis mitral berat, katup jantung buatan dan endokarditis, juga merupakan salah satu penyebab yang cukup sering. Penyebab yang jarang adalah atrial myxoma, yang mana emboli sebagian besar merupakan sel neoplastik. Partikel lainnya dapat menuju sirkulasi vena dan mengembolisasi melalui defek pada jantung, sebagai contoh lemak dari fraktur tulang, udara dari trauma atau prosedur pembedahan paru, sinus
Kardioemboli menyebabkan penyumbatan cabang arteri besar dan kecil dari arteri serebral utama, tergantung dari ukuran partikel emboli. Sumbatan kardioemboli biasanya mengalami rekanalisasi yang dapat mengakibatkan
transformasi hemoragik. 2. Stroke aterosklerotik
Sekitar 14-25% stroke iskemik merupakan infark aterosklerotik dan lebih sering mengenai laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Akumulasi plak aterosklerotik dalam lumen arteri berukuran besar atau medium, biasanya pada
bifurkasio atau lengkungan pada pembuluh darah otak berperan dalam terjadinya stroke iskemik. Berbagai teori mengenai proses terjadinya plak aterosklerotik ini, yang pertama dianggap sebagai akibat dari aliran darah yang menimbulkan kerusakan intima sehingga lipid dapat terselip dibawahnya, sedangkan pada teori yang kedua dianggap sebagai reaksi sel endotel terhadap adanya trombus sehingga terjadi degenerasi trombus menjadi lipid di subendotel (Layanto, 2014).
Mekanisme yang mendasari terjadinya stroke aterosklerotik adalah partikel emboli dapat lepas dari plak aterosklerotik dan menyumbat arteri serebral yang lebih distal, plak aterosklerotik dapat menyebabkan stenosis progresif arteri sehingga terjadi sumbatan dan infark dari trombosis lokal, iskemia yang timbul akibat tidak adekuatnya aliran darah kolateral sehingga secara progresif penyempitan atau sumbatan aterosklerotik berat. Pembuluh darah otak yang sering mengalami aterosklerotik kaitannya dengan stroke iskemik adalah percabangan arteri karotis komunis, pangkal arteri serebri anterior dan media, pangkal arteri vertebralis (Layanto, 2014).
3. Strok lakunar
Infark lakunar terjadi sekitar 15-30% dari stroke iskemik. Infark yang terlihat biasanya mempunyai diameter kurang dari 1 cm dan disebabkan oleh penyumbatan sebuah penetrating artery kecil yang mensuplai dari deep structures
menyempitkan penetrating artery. Penyumbatan pembuluh darah kecil di otak dapat disebabkan oleh mikroemboli proksimal atau aterosklerosis pembuluh darah proksimal yang mencabangkan penetrating artery (Layanto, 2014).
4. Stroke kriptogenik
Sebagian besar kasus, 20-40% stroke tidak dapat ditentukan penyebabnya (kriptogenik). Infark ini dipertimbangkan disebabkan oleh emboli, akan tetapi walaupun dilakukan evaluasi diagnostik yang lengkap, tidak terdapat sumber emboli yang dapat ditemukan. Status hiperkoagulasi seperti sindroma antibodi antifosfolipid dan mutasi gen Leiden kemungkinan berperan terhadap sebagian infark kriptogenik (Layanto, 2014).
2.5. Faktor Resiko
Faktor risiko stroke iskemik dapat digolongkan menjadi faktor risiko yang dapat tidak dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi.
Faktor yang tidak dapat dimodifikasi adalah : a. Usia
Risiko untuk terjadinya stroke iskemik lebih rendah pada kelompok usia 25-44 tahun dan meningkat 2 kali untuk tiap dekade setelah usia 55 tahun b. Jenis kelamin
Prevalensi stroke iskemik lebih sering pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan untuk semua kelompok usia kecuali pada kelompok usia 35-44 tahun dan > 85 tahun.
c. Ras
Blacks dan beberapa Hispanic/Latino Americans mempunyai insidensi yang lebih tinggi untuk semua tipe stroke dan angka mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan whites
Faktor yang dapat dimodifikasi adalah sebagai berikut : a. Hipertensi
(tekanan darah ≥ 140/90 mmHg) merupakan faktor risiko stroke dengan besar risiko 6,905 kali lebih besar dibandingkan yang tidak
hipertensi (tekanan darah < 140/90 mmHg). b. Hiperkolesterolemia
(Kadar Kolesterol ≥ 200 mg/dl) merupakan faktor risiko stroke dengan besar risiko 8,140 kali lebih besar dibandingkan yang tidak hiperkolesterolemia (kadar kolesterol < 200 mg/dl).
c. Penyakit jantung
Penyakit jantung merupakan faktor risiko stroke dengan besar risiko 2,496 kali lebih besar dibandingkan yang tidak penyakit jantung.
d. Merokok
Merokok juga merupakan faktor risiko utama stroke iskemik. Berbagai studi seperti Framingham, Cardiovascular Health Study, Honolulu Heart Study menunjukkan bahwa merokok dihubungkan dengan peningkatan risiko sekitar 2 kali untuk mengalami stroke iskemik.
e. Diabetes mellitus
Diabetes mellitus dihubungkan dengan peningkatan risiko stroke sekitar 1,5-6,0 kali tergantung dari desain studi dan tipe serta keparahan diabetes. Pasien dengan diabetes mempunyai peningkatan kerentanan pada aterosklerosis dan peningkatan prevalensi faktor risiko proaterogenik yaitu hipertensi dan kadar lipid darah abnormal yang agresif.
f. Inaktivitas fisik
Inaktivitas fisik dihubungkan dengan berbagai efek kesehatan yang buruk, termasuk peningkatan risiko kejadian stroke. Laki-laki dan perempuan yang aktif secara fisik dihubungkan dengan pengurangan risiko kejadian stroke 25%-30% dibandingkan dengan mereka yang kurang aktif secara
Beberapa faktor risiko lainnya juga dipertimbangkan sebagai faktor risiko kejadian stroke (faktor resiko potential). Beberapa faktor risiko ini less well-documented, yaitu:
a. Migrain
b. Sindroma metabolik c. Konsumsi alkohol
d. Drug abuse
e. Hiperhomosisteinemia f. Peningkatan lipoprotein(a) g. Hiperkoagulabilitas
h. Sleep-disordered breathing
i. Inflamasi dan infeksi (Layanto,2014).
2.6. Lipid Profile
Lemak murni mempunyai densitas yang lebih rendah daripada air. karena itu, semakin tinggi proporsi lipid terhadap protein didalam lipoprotein, semakin menurun densitasnya. Sifat ini dipakai untuk memisahkan berbagai lipoprotein di dalam plasma darah dengan cara ultrasentrifugasi. Berbagai kelompok kimia lipid ditemukan dengan jumlah beragam dalam setiap fraksi lipoprotein. Karena fraksi densitas tersebut menggambarkan kesatuan fisiologik yang ada pada plasma, pemeriksaan analisis kimiawi saja terhadap lipid plasma (di luar Free Fatty Acid) hanya menghasilkan sedikit informasi mengenai fisiologinya (Mayes, 2009).
densitas tinggi atau HDL yang terlibat di dalam metabolisme VLDL dan Kilomikron serta pengangkutan kolesterol (Mayes, 2009).
Kolesterol
Kolesterol merupakan salah satu dari tiga jenis lipid yang terdapat di dalam darah, selain trigliserida dan fosfolipid. Lipid merupakan suatu senyawa yang sukar larut di dalam lemak karena itu dibutuhkan zat pelarut berupa protein yang dikenal dengan nama apolipoprotein atau apoprotein antara lain yaitu Apo A, Apo B, Apo C, dan Apo E. Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal dengan nama lipoprotein. Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol, trigliserida, fosfolipid, dan apoprotein.Setiap jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran, densitas, komposisi lemak dan memiliki Apo tersendiri. Pada manusia dapat dibedakan empat jenis lipoprotein, yaitu HDL , LDL, IDL,VLDL, kilomikron dan lipoprotein a kecil (Sudoyo et al., 2007 dalam Qadriani, 2010).
Trigliserida
Trigliserida adalah lemak darah yang dibawa oleh serum lipoprotein. Trigliserida adalah penyebab utama penyakit – penyakit arteri dan biasanya dibandingkan dengan kolesterol dengan menggunakan lipoprotein elektroforesis. (Kee, 1997 dalam Qadriani, 2010).
High Density Lipoprotein
HDL adalah pembawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk diekskresi. Kadar HDL yang sangat tinggi (sampai 95%) berkorelasi positif dengan lamanya masa hidup. Tingkat kadar kolesterol HDL plasma di anggap rendah bila kadarnya dibawah 35 mg/dL (Qadriani, 2010).
Very Low Density Lipoprotein
lipaseatau VLDL (sisa) atau IDL. masih tetap ada setelah banyak trigliseridanya yang dikeluarkan. Partikel ini kaya akan protein spesifik (apoprotein B-100 dan E). IDL secara langsung dikeluarkan dari sirkulasi oleh interaksinya dengan reseptor apoprotein B/E atau dikonversi menjadi LDL. Konversi IDL menjadi LDL melalui kerja enzim lipase hepatik, disertai dengan pengeluaran trigliserida dan apoprotein E, dan hal ini terjadi di permukaan hepatosit. Defek pada apoproteinE dari VLDL manusia mengakibatkan terjadinya akumulasiaterogenik VLDL remnant sehingga terjadi hiperlipoproteinemia (Qadriani, 2010).
Low Density Lipoprotein
Kadar Kolesterol
Sumber: National Cholesterol Education Program–ATP III guidelines
2.7. Metabolisme LDL
LDL. Reseptor ini mengalami defek pada keadaan familial hipercholesterolemia.
Kurang lebih 30% LDL akan diuraikan di jaringan ekstrahepatik dan 70% lainnya di hati. Terdapat korelasi positif antara insisden aterosklerosis koroner dan konsentrasi kolesterol LDL plasma (Mayes, 2009).
2.8. Hubungan Kolesterol Dengan Stroke
Mekanisme Atherosclerosis dan Aterotrombus
Deposit lemak (atherome) atau plak akan merusak dinding arteri sehingga terjadi penyempitan dan pengerasan yang menyebabkan berkurangnya fungsi pada jaringan yang disuplai oleh arteri tersebut. Aterosklerosis dapat menyebabkan masalah kesehatan yang serius seperti jantung koroner, stroke adalah penyakit vaskuler perifer tergantung arteri yang terkena. Berulangnya kerusakan dinding arteri akan membentuk bekuan darah yang disebut thrombus. Pada proses ini akan terjadi penurunan aliran darah lebih lanjut. Pada beberapa kasus thrombus akan membesar dan menutup lumen arteri, atau thrombus dapat terlepas dan membentuk emboli yang akan mengikuti aliran darah dan menyumbat arteri di daerah yang lain. Pada kasus ini jaringan yang memperoleh vaskularisasi dari arteri tersebut akan mati karena kehilangan suplai oksigen secara cepat, yang bila hal ini terjadi di otak disebut stroke.
Lesi awal dari aterosklerosis adalah fatty streak, fatty streak bisa ditemukan pada aorta dan arteri koroner pada individu dengan usia 20 tahun. Fatty streak
proses kompleks yang berhubungan dengan proses biologi. Hal ini mempunyai kontribusi terjadinya atherogenesis dan manifestasi klinis dari atherosklerosis (Boudi, 2006 dalam Qadriani 2010).
Adapun proses terjadinya aterosklerosis adalah sebagai berikut: 1. Akumulasi lipoprotein pada tunica intima
Lipoprotein yang tertimbun terutama adalah LDL dan VLDL. Hal ini bisa terjadi biasanya karena kebiasaan buruk seperti makan makanan tinggi kolesterol, dan jarang berolahraga.
2. Stress oksidatif
Timbunan VLDL dan atau LDL akan dioksidasi karena pembuluh darahnya mengalami stress.
3. Aktivasi sitoksin
Stress oksidatif akan menimbulkan reaksi inflamasi. Sel-sel radang melepaskan mediator- mediator pro-inflamasi berupa sitoksin-sitoksin. Misalnya, IL-2 dan TNF.
4. Penetrasi monosit
Sel-sel radang juga menghasilkan semacam Monocyte Chemotactic Factor
sehingga monosit akan masuk sampai ke dasar tunika intima dan kemudian berubah jadi Foam Cell.
5. Migrasi makrofag dan pembentukan Foam Cell.
Makrofag bermigrasi sambil memfagosit LDL yang tertimbun dan terbentuklah sel foam / sel sabun.
6. Migrasi SMCs
Selain migrasi makrofag, terjadinya migrasi SMCs dari tunica media vasa
menuju tunica intima yang menimbulkan akumulasi matriks. 7. Akumulasi matriks ekstraselular
Matriks ekstra selular misalnya serabut-serabut hialin, kolagen, elastin, dan fibrosa. Matriks ini diproduksi oleh SMCs.
Adanya akumulasi matriks ekstra selular menimbulkan kalisifikasi dan fibrosis plak aterom sehingga elastisitas dan diameter pembuluhdarah berkurang.
Aterosklerosis dan pembentukan plak yang terjadi selanjutnya mneghasilkan penyempitan atau oklusi arteri dan merupakan penyebab stenosis arteri yang paling sering.Pembentukan trombus paling mungkin terjadi pada area dimana atherosklerosis dan penumpukan plak menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang paling berat (Gofir, 2009 dalam Qadriani 2010)
2.7. Asam Urat 2.7.1. Metabolisme
Asam urat adalah produk akhir metabolism purin. Purin (adenin dan guanin) merupakan konstituen asam nukleat. Di dalam tubuh, perputaran purin terjadi secara terus menerus seiring dengan sintesis dan penguraian RNA dan DNA, sehingga walaupun tidak ada asupan purin, tetap terbentuk asam urat dalam jumlah yang subtansial. Asam urat disintesis terutama dalam hati, dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim xantin oksidase. Asam urat kemudian mengalir melalui darah ke ginjal, tempat zat ini difiltrasi, direabsorpsi sebagian, dan disekskresi sebagian sebelum akhirnya diekskresikan melalui urine. Pada diet rendah purin, ekskresi harian adalah sekitar 0,5 gram dan pada diet normal ekskresinya adalah sekitar 1 gram per hari. Daging, leguminosa (tumbuhan polong), dan ragi merupakan makanan yang banyak mengandung purin.
Produksi tersebut juga meningkat setara dengan perputaran sel akibat penguraian asam-asam nukleat, seperti pada keganasan. Terapi keganasan dengan obat sitolitik dengan sendirinya menyebabkan peningkatan kadar asam urat selama beberapa hari.
2.7.2 Faktor yang mempengaruhi kadar asam urat dalam darah. Rentang acuan : 4 - 8.5 mg/dl untuk pria, 2.7 - 7,3 mg/dl untuk wanita. Peningkatan Produksi, Peningkatan Kadar Serum :
Mekanisme idiopatik yang berkaitan dengan gout primer
Diet purin yang berlebihan
Pengobatan sitolitik untuk keganasan, terutama leukemia dan limfoma
Penurunan Ekskresi, Peningkatan Kadar Serum : Ingesti alkohol
Ketoasidosis, terutama pada diabetes atau kelaparan
Gagal ginjal, sebab apa pun
Peningkatan Ekskresi, Penurunan Kadar Serum :
Probenesid, sulfinpirazon, aspirin dosis lebih dari 4 g/hari
Penurunan Produksi, Penurunan Kadar Serum : Allopurinol
Pembentukan asam urat dapat dikurangi dengan pemberian obat-obat yang dapat menghambat aktifitas xantin oksidase yaitu allopurinol sehingga kadar urat serum menurun tanpa menyebabkan beban ekskresi pada ginjal (Hidayat, 2012).
2.7.3. Hubungan Asam urat terhadap Stroke Iskemik
mengenai hal tersebut. Asam urat mempunyai efek neuroprotektif yaitu bertindak sebagai antioxidant. Pada manusia, diperkirakan setengah dari kapasitas antioxidant di plasma berasal dari asam urat. Telah dilaporkan bahwa peningkatan kadar asam urat berhubungan dengan faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti peningkatan serum trigliserida dan konsentrasi kolesterol, hipertensi, obesitas,
insulin resistence, dan metabolik sindrom (Mehrpour et al, 2012).
