BAB 1 PENDAHULUAN BAB 1 PENDAHULUAN
1.1
1.1 LataLatar Ber Belakanlakangg
Metabolisme xenobiotik adalah reaksi metabolisme yang terjadi pada Metabolisme xenobiotik adalah reaksi metabolisme yang terjadi pada seny
senyawa awa asinasing g yanyang g terdterdapaapat t di di daldalam am tubtubuh uh (ob(obat-oat-obatabatan, n, karkarsinsinogeogenn kim
kimiawiiawi, , berberagaagam m senysenyawa awa lain lain sePsePCBs CBs dan dan inseinsektiktisidsida a terttertententu). u). ProProsesses meta
metabolbolismisme e xenxenobiobiotiotik k terterjadi jadi padpada a semsemua ua manmanusiusia, a, yanyang g mermerupaupakankan mekanisme pertahanan pada senyawa ataupun benda asing yang masuk ke mekanisme pertahanan pada senyawa ataupun benda asing yang masuk ke dalam tubuh baik melalui proses penernaan, perna!asan, transdermal, dan dalam tubuh baik melalui proses penernaan, perna!asan, transdermal, dan intra "enus. #eperti proses metabolisme xenobiotik pada obat paraetamol intra "enus. #eperti proses metabolisme xenobiotik pada obat paraetamol yang sering digunakan oleh masyarakat.
yang sering digunakan oleh masyarakat. Paraet
Paraetamol atau amol atau asetamiasetamino no merupmerupakan obat akan obat yang berkhasiayang berkhasiat t sebagsebagaiai ob
obat at ananalgalgetietik k (m(menenghghilailangngkakan n rasrasa a nynyeri eri atatau au saksakitit) ) dadan n sebsebagagai ai obobatat antipi
antipiretik (menurunkaretik (menurunkan n panas)panas). . $i $i indoindonesia nesia paraetparaetamol amol banybanyak ak dipakdipakaiai pada
pada obat-obat obat-obat turun turun panas panas maupun maupun obat obat untuk untuk !lu !lu yang yang disertai disertai batuk batuk dandan demam. Paraetamol yang masuk ke dalam tubuh manusia akan diidenti!ikasi demam. Paraetamol yang masuk ke dalam tubuh manusia akan diidenti!ikasi sebagai benda asing tubuh.
sebagai benda asing tubuh. Pa
Pararaetetamamol ol yayang ng susudadah h mamasusuk k di di dadalam lam tutububuh h mamanunusisia a sesearaara otomatis akan dierna tubuh dengan proses metabolisme xenobiotik yang otomatis akan dierna tubuh dengan proses metabolisme xenobiotik yang nantinya akan di identi!ikasi untuk menentukan paraetamol di serap oleh nantinya akan di identi!ikasi untuk menentukan paraetamol di serap oleh tubuh melalui pembuluh darah dan meredahkan sara! nyeri atau di buang tubuh melalui pembuluh darah dan meredahkan sara! nyeri atau di buang bersama urin karena menjadi raun bagi tubuh manusia.
bersama urin karena menjadi raun bagi tubuh manusia.
$ari permasalahan tersebut, penyusun membuat makalah ini untuk $ari permasalahan tersebut, penyusun membuat makalah ini untuk membahas reaksi xenobiotik pada obat paraetamol.
membahas reaksi xenobiotik pada obat paraetamol.
1.2
1.2 RumusRumusan Maan Masalahsalah $ar
$ari i perpermasmasalaalahan han terstersebuebut t penpenyuyusun sun menmenbuabuat t rumrumusan usan masmasalahalah sebagai berikut%
sebagai berikut% &)
&) 'pa 'pa yang yang dimakdimaksud sud dengadengan on obat bat paraetparaetamol.amol. )
) BagBagaimaimana mekaana mekanisnisme kerja obame kerja obat paraet paraetamotamol l di daladi dalam tubuh dalm tubuh dalamam meredahkan rasa nyeri dan demam.
meredahkan rasa nyeri dan demam. *)
*) BaBagagaimimana ana memekakaninismsme e kekerja rja obobat at papararaetetamamol ol di di dadalam tubulam tubuh h papadada proses metabolisme xenobiotik dan keadaan o"erdo
proses metabolisme xenobiotik dan keadaan o"erdosis.sis. 1.3
&.*.& +ujuan konstruksional umum
#etelah proses pembelajaran mata kuliah lmu $asar eperawatan diharapkan mahasiswa semester dapat mengetahui proses metabolisme xenobiotik pada obat paraetamol.
&.*. +ujuan konstruksional khusus
#etelah proses pembelajaran mata kuliah lmu $asar eperawatan diharapkan mahasiswa semester dapat mengetahui proses metabolisme xenobiotik pada peredahan rasa nyeri dan demam, mekanisme kerja obat pada proses ekskresi, dan pada keadaan o"erdosis.
1.4 Manaat
(&) Menambah pengetahuan dalam pembelajaran pada proses metabolisme xenobiotik.
() #ebagai media pembelajaran dalam proses metabolisme pada obat paraetamol.
(*) Menambah sumber baaan atau re!erensi untuk meningkatkan kualitas pendidikan keperawatan bagi pembaa.
BAB 2 PEMBAHA!AN
2.1 Meta"#l$sme %en#"$#t$k
enobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme, tetapi tidak diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya, atau mereka adalah bahan kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih
tinggi dari biasanya. +erdapat lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik, mereka transpor akti!, di!usi pasi!, pinositosis, !iltrasi melalui /pori-pori/ dan penyerapan lim!atik. #ejumlah !aktor yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet, motilitas usus, gangguan gastro !lora usus, perubahan dalam laju pengosongan lambung, usia, dan tingkat disolusi. enobiotik yang dimetabolisme oleh biotrans!ormasi atau reaksi detoksi!ikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam !ase satu dan !ase dua reaksi. 0ase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi, hidrolisis dan !ase kedua berupa glukoronidase, sul!asi, glutasi, asetilsai, metilasi. 1kskresi terjadi melalui urin xenobiotik, napas, !eses, dan keringat. enobiotik (2k xenos 3asing4) merupakan semua senyawa yang
asing bagi tubuh (obat, 5at aditi!, lain-lain).
enobiotik umumnya tidak larut air, sehingga kalau masuk tubuh tidak dapat diekskresi. 6ntuk dapat diekskresi xenobiotik harus dimetabolisme menjadi 5at yang larut, sehingga bisa diekskresi. 7rgan yang paling berperan dalam metabolisme xenobiotik adalah hati. 1kskresi
xenobiotik melalui empedu dan urine.
Metabolisme xenobiotik dibagi !ase8 0ase 9idroksilasi dan 0ase onjugasi. 0ase 9idroksilasi adalah !ase mengubah xenobiotik akti! menjadi inakti!. 0ase konjugasi adalah !ase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan 5at kimia tertentu dalam tubuh menjadi 5at yang larut, sehingga mudah diekresi baik lewat empedu maupun urine. Pada !ase hidroksi mengubah xenobiotik akti! menjadi inakti!, oleh en5im Monooksidase atau #itokrom P:;<. 1n5im #itokrom P:;< terdapat banyak di =etikulum 1ndoplasma. 0ungsi en5im ini adalah sebagai katalisator perubahan 9idrogen (9) pada xenobiotik menjadi gugus 9idroksil (79). =eaksi 9idroksilasi oleh en5im #itokrom P:;< adalah sebagai berikut% =9 > 7 ? =-79 > 97. #itokrom P:;< merupakan hemoprotein seperti 9emoglobin, banyak terdapat pada membran retikulum endoplasma sel hati. Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersi!at mutagenik atau karsinogenik.
0ase konjugasi adalah !ase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan 5at kimia tertentu dalam tubuh menjadi 5at yang larut, sehingga mudah diekskresi baik lewat empedu maupun urine. @at dalam tubuh yang biasa
dipergunakan untuk proses konjugasi adalah% asam glukoronat, sul!at, aetat, glutation atau asam amino tertentu. 2lukuronidasi% proses menkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat, dengan en5im glukuronil trans!erase. enobiotik yang mengalami glukorunidasi adalah% asetilamino!luoren (karsinogenik), anilin, asam ben5oat, meprobamat, !enol dan senyawa steroid.
#ul!asi adalah proses konjugasi xenobiotik dengan asam sul!at, dengan en5im sul!otrans!erase. enobiotik yang mengalami sul!asi adalah% alkohol, arilamina, !enol. onjugasi dengan 2lutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan biasa disingkat 2#9, menggunakan en5im glutation #-trans!erase atau epoksid hidrolase. enobiotik yang berkonjugasi dengan 2#9 adalah xenobiotik elektro!ilik (karsinogenik). Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksi!ikasi, tetapi istilah ini tidak semuanya benar, sebab tidak semua xenobiotik bersi!at toksik. =espon metabolisme xenobiotik menakup e!ek !armakologik, toksik, imunologik dan karsinogenik.
=espon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi 5at yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh. =espon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena% Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan idera sel, Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten dan merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensiti"itas yang berakibat idera sel,
dan Berikatan dengan makromolekul menjadi 5at mutan yang menyebakan timbulnya sel kanker.
2.2 Para&etam#l
Paraetamol atau asetamino!en adalah obat analgesik dan antipiretik yang digunakan untuk melegakan sakit kepala, sengal-sengal, sakit ringan dan demam. $igunakan dalam sebagian besar resep obat analgesik salesma dan !lu. Paraetamol aman dalam dosis standar, tetapi karena mudah didapati, o"erdosis obat baik sengaja atau tidak sengaja sering terjadi. Berbeda dengan obat analgesik yang lain seperti aspirin dan ibupro!en, paraetamol tidak memiliki si!at antiradang.
Paraetamol sering dikombinasikan dengan aspirin untuk mengatasi rasa nyeri pada rematik, karena paraetamol tidak mempunyai e!ek anti in!lamasi seperti aspirin sehingga bila kedua obat ini digabung maka akan didapatkan sinergi pengobatan yang bagus pada penyakit rematik. Paraetamol aman diberikan pada wanita hamil dan menyusui namun tetap dianjurkan pada wanita hamil untuk meminum obat ini bila benar-benar membutuhkan dan dalam pengawasan dokter. Paraetamol dikombinasikan dengan opiod odein. Paraetamol dikombinasikan dengan odein dan penenang (syndol atau mersyndol). Parasetamol umumnya digunakan untuk
mengobati demam, sakit kepala, dan rasa nyeri ringan. denti!ikasi obat paraetamol%
2.2.1andungan paraetamol
ngredients Auantities
Paraetamol : g
'maranth #olution BP m
Chloro!orm #pirit BP < m Conentrated =aspberry uie BP ; m 'lohol (D;E) BP &<< m Propylene 2lyol BP &<< m n"ert #yrup BP F; m 2lyerol BP to &<<< m
2.2.2 $osis paraetamol
Parasetamol dosis &:< mgGkg pada anak-anak dan H gram pada orang dewasa berpotensi hepatotoksik. $osis : gram pada anak-anak dan &; gram pada dewasa dapat menyebabkan hepatotoksitas berat sehingga terjadi nekrosis sentrolobuler hati. $osis lebih dari < gram bersi!at !atal. Pada alkoholisme, penderita yang mengkonsumsi obat-obat yang menginduksi en5im hati, kerusakan hati lebih berat, hepatotoksik meningkat karena produksi metabolit meningkat.
2.2.3 0armakokinetik
Parasetamol epat diabsorbsi dari saluran penernaan, dengan kadar serum punak diapai dalam *<-H< menit. Iaktu paruh kira-kira jam. Metabolisme di hati, sekitar * E diekskresi dalam bentuk tidak berubah melalui urin dan J<-D< E dikonjugasi dengan asam glukoronik atau asam sul!urik kemudian diekskresi melalui urin dalam satu hari pertama8 sebagian dihidroksilasi menjadi K asetil ben5okuinon yang sangat reakti! dan berpotensi menjadi metabolit berbahaya. Pada dosis normal bereaksi dengan gugus sul!hidril dari glutation menjadi substansi nontoksik. Pada dosis besar akan berikatan dengan sul!hidril dari protein hati (usiana $arsono <<). 2.2.4 0armakodinamik
1!ek analgesik Parasetamol dan 0enasetin serupa dengan #alisilat yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang. eduanya menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga juga berdasarkan e!ek sentral seperti salisilat. 1!ek anti-in!lamasinya sangat lemah, oleh karena itu Parasetamol dan 0enasetin tidak digunakan sebagai antireumatik. Parasetamol merupakan penghambat biosintesis prostaglandin (P2) yang lemah. 1!ek iritasi, erosi dan perdarahan lambung tidak terlihat pada kedua obat ini, demikian juga gangguan pernapasan dan keseimbangan asam basa.
#emua obat analgetik non opioid bekerja melalui penghambatan siklooksigenase. Parasetamol menghambat siklooksigenase sehingga kon"ersi asam arakhidonat menjadi
prostaglandin terganggu. #etiap obat menghambat siklooksigenase seara berbeda. Parasetamol menghambat siklooksigenase pusat lebih kuat dari pada aspirin, inilah yang menyebabkan Parasetamol menjadi obat antipiretik yang kuat melalui e!ek pada pusat pengaturan panas. Parasetamol hanya mempunyai e!ek ringan pada siklooksigenase peri!er. nilah yang menyebabkan Parasetamol hanya menghilangkan atau mengurangi rasa nyeri ringan sampai sedang. Parasetamol tidak mempengaruhi nyeri yang ditimbulkan e!ek langsung prostaglandin, ini menunjukkan bahwa parasetamol menghambat sintesa prostaglandin dan bukan blokade langsung prostaglandin. 7bat ini menekan e!ek 5at pirogen endogen dengan menghambat sintesa prostaglandin, tetapi demam yang ditimbulkan akibat pemberian prostaglandin tidak dipengaruhi, demikian pula peningkatan suhu oleh sebab lain, seperti latihan !isik ('ris <<D). 2.2.'1!ek samping
'etaminophen atau Paraetamol bekerja di pusat nyeri otak untuk mengurangi rasa nyeri dan demam. 'etaminophen mempunyai e!ek samping yang sangat minim terutama pada lambung bila dibandingkan dengan obat K#'$. Meskipun demikian, bila digunakan melebihi dosis yang dianjurkan, aetaminophen dapat menyebabkan kerusakan hati berat. Pada peminum alohol, aetaminophen dapat menyebabkan kerusakan hati walau diberikan pada dosis yang rendah. 7bat K#'$ mengurangi nyeri dengan ara mengobati reaksi in!lamasi yang menyebabkan terjadinya nyeri. 7bat ini disebut non steroid karena memang berbeda dari obat steroid walaupun mempunyai e!ek sama menegah terjadinya reaksi in!lamasi. 7bat-obat yang termasuk ke dalam golongan steroid (kortikosteroid) tidak dipergunakan karena mempunyai e!ek samping yang kurang bagus bila digunakan dalam jangka waktu yang lama. 1!ek samping ini tidak ditemukan pada
obat K#'$.
2.3 Mekan$sme (erja )"at Para&etam#l Pa*a Tu"uh
paraetamol merupakan obat anagesik dan antipiretik yang dapat menghilangkan rasa nyeri dan demam. Paraetamol menghambat suatu en5im yang namanya C7-* (siklooksigenase) yang ada di otak. Berbeda dengan obat-obat analgesik yang lain seperti aspirin, ibupro!en, metampiron atau golongan K#'$ mereka menghambat C7-& dan C7- yang ada di sistem syara! peri!er (tepi). #emua obat analgesik ini mengurangi gejala rasa sakit, sementara tidak disertai sumber penyakitnya. +etapi sebagai antipiretik parasetamol langsung
menurunkan demam di pusatnya. $emam sendiri merupakan respon dari tubuh terhadap agen penyebab penyakit. +etapi apabila demam sangat tinggi dimana suhu tubuh di atas normal bahkan mendekati :< C maka antipiretik perlu diberikan. $emam yang sangat tinggi dapat menyebabkan mengigau, dehidrasi dan bahkan kejang-kejang.
Maka dari itu paraetamol sangat diperlukan. Paraetamol dapat menghambat en5im C7 (siklooksigenase). C7 disini dihasilkan oleh arahidhoni aid. $imana arahidoni aid ini dapat dihasilkan dari membran pospholipid yang terdapat pada membran sel (pada hipotalamus). C7 yang telah dihasilkan (C7-&,C7-, dan C7-*) ini dapat menghasilkan protaglandin. $imana C7 ini memiliki peran masing-masing. & dapat mempengaruhi sistem penernaan.
C7- mempengaruhi terjadinya in!lamasi, sedangkan C7 -* dapat mempengaruhi nyeri dan demam. etika C7-* mendapat stressor maka kerja prostaglandin yang mengarah pada pengaturan suhu dan nyeri akan terganggu, sehingga menimbulkan e!ek demam dan rasa nyeri. $alam kondisi demam dan nyeri ini parasetamol bekerja sebagai penghambat kerja C7-* yang berlebihan. #ehingga kerja en5im C7
akan normal kembali.
) Proses kerja metabolisme xenobiotik paraetamol dan o"erdosis paraetamol.
Parasetamol sendiri merupakan obat yang memiliki khasiat sebagai analgesik (meredakan rasa sakit) dan antipiretik (menurunkan demam). Metabolisme paraetamol sendiri ada !ase% 0ase & dimana reaksi yang terjadi berupa oksidasi, reduksi, hidrolisis dan lain-lain. 6ntuk menjadikan molekul obat lebih polar di perlukan 0ase atau !ase konjugasi, dimana obat ini dikonjugasi dengan gugus-gugus yang bisa menjadikan obat lebih polar, ontohnya% glukoronidasi (ditempel asam glukoronat), sul!atasi (ditempeli gugus sul!at). $imana obat itu masuk di !ase metabolisme tergantung si!at obatnya, jadi ada obat yang harus lewat !ase & dan supaya bisa dikeluarkan, ada yang langsung !ase , ada yang uma !ase &. #edangkan untuk parasetamol para ahli pertama memperkirakan hanya melewati metabolisme !ase saja yaitu glukoronidasi dan sul!atasi. #eiring berjalannya waktu ada beberapa laporan telah terjadi kasus hepatotoksik. adi para ahli mulai meneliti kembali dan akhirnya di temukan pada parasetamol tidak hanya dengan
jalur tersebut namun ada suatu jalur metabolisme yang menyebabkan hepatotoksik tersebut.
Pada gambar di atas !ase pertama pada metabolisme xenobiotik paraetamol sebagai berikut8 paraetamol masuk dalam tubuh melewati
lambung dan kemudian menuju ke dalam hati. $i dalam hati paraetamol mengalami proses metabolisme xenobiotik pada tahap pertama yaitu proses hidroksilasi. $imana pada proses hidroksilasi parasetamol ('P'P L 'etaminophen) di ubah dari keadaan inakti!
menjadi akti! yang kemudian dapat diekskresi. Pada hidroksilasi paraetamol atau 'P'P dimetabolisme oleh Cytohrome P-:;< terutama oleh isoen5im 1& (CP 1&), ini dimetabolisme di !ase & yaitu oleh Cytohrome P-:;< terutama oleh isoen5im 1& (CP 1&) dan menjadi polar. #etelah pada !ase & menjadi polar CP 1& mengalami konjugasi pada !ase . Pada !ase ini CP 1& di konjugasi oleh glukoronidasi dan sul!asi. Paraetamol dikonjugasi dengan proses sul!asi karena paraetamol memiliki kandungan alkohol atau etanol. #etelah mengalami glukoronidasi menjadi K'PA (K-asetil-p-ben5o-kuinon imina) yang bersi!at e!ek toksik. Bila paraetamol dikonsumsi seara normal, metabolit toksik K'PA ini segera didetoksi!ikasi menjadi konjugat yang tidak toksik dan segera dikeluarkan melalui ginjal. Kamun jika paraetamol masih dalam bentuk K'PA yang terjadi di dalam sitosol hati yaitu retikulum endoplasma, K'PA tidak bisa dikeluarkan melalui urin. 6ntuk mengeluarkan K'PA tersebut, K'PA dikonjugasi dengan 2#9 sehingga menjadi K'PA2# dan
dapat dikeluarkan lewat urin.
Kamun apabila pasien mengkonsumsi paraetamol pada dosis tinggi atau o"erdosis, jumlah 2#9 jauh lebih rendah daripada K'PA. arena parasetamol yang dikonsumsi banyak dan K'PA yang terbentuk banyak. Pada kondisi o"erdosis metabolisme dengan glukoronidasi dan sul!atasi suatu saat akan menjadi jenuh. 9al ini karena jumlah glukoronidasi dan sul!atasi terbatas. $imana suatu saat jumlah glukoronidasi dan sul!at akan habis dan metabolisme
paraetamol akan dibebankan pada jalur CP 1&. $an jumlah paraetamol yang lewat jalur CP 1& meningkat, maka jumlah K'PA juga meningkat. #ehingga, jumlah K'PA akan terlalu banyak bagi 2#9. 2#9 yang ada akan berusaha menetralkan K'PA dengan
semua kemampuan yang dimiliki. Kamun jumlah 2#9 semakin lama semakin sedikit dan dapat habis karena. K'PA yang tersisa akan berusaha menari tempat ikatan, dan parahnya K'PA berikatan dengan protein-protein di hati. #ehingga !ungsi hati dapat terganggu dan jika kondisi ini dibiarkan atau jumlah K'PA terlalu banyak maka dapat terjadi kerusakan dan nekrosis hati.
BAB 3 PENUTUP
$ari pembahasan diatas dapat disimpulkan bahwa %
Paraetamol atau asetamino!en adalah obat analgesik dan antipiretik yang digunakan untuk melegakan sakit kepala, sengal-sengal, sakit ringan dan demam, namun paraetamol tidak memiliki si!at antiradang. Paraetamol dapat menghambat en5im C7 (siklooksigenase). C7 disini dihasilkan oleh arahidhoni aid. $imana arahidoni aid ini dapat dihasilkan dari membran pospholipid yang terdapat pada membran sel (pada hipotalamus). C7 yang telah dihasilkan (C7-&,C7-, dan C7-*) ini dapat menghasilkan protaglandin. $imana C7 ini memiliki peran masing-masing. C7-& dapat mempengaruhi sistem penernaan. C7- mempengaruhi terjadinya in!lamasi, sedangkan C7 -* dapat mempengaruhi nyeri dan demam. etika C7-* mendapat stressor maka kerja prostaglandin yang mengarah pada pengaturan
suhu dan nyeri akan terganggu, sehingga menimbulkan e!ek demam dan rasa nyeri. $alam kondisi demam dan nyeri ini parasetamol bekerja sebagai penghambat kerja C7-* yang berlebihan. #ehingga kerja en5im C7 akan
normal kembali.
Cara kerja paraetamol ada !ase. 0ase pertama proses hidroksilasi parasetamol ('P'P L 'etaminophen), dimetabolisme oleh Cytohrome P-:;<
terutama oleh isoen5im 1& (CP 1&), ini dimetabolisme di !ase & yaitu oleh Cytohrome P-:;< terutama oleh isoen5im 1& (CP 1&) dan menjadi polar. #etelah pada !ase & menjadi polar CP 1& mengalami konjugasi pada !ase . Pada !ase ini CP 1& di konjugasi oleh glukoronidasi dan sul!asi. Paraetamol dikonjugasi dengan proses sul!asi karena paraetamol memiliki kandungan alkohol atau etanol. #etelah mengalami glukoronidasi menjadi K'PA (K-asetil-p-ben5o-kuinon imina) yang bersi!at e!ek toksik. Bila paraetamol dikonsumsi seara normal, metabolit toksik K'PA ini segera didetoksi!ikasi menjadi konjugat yang tidak toksik dan segera dikeluarkan melalui ginjal dengan berikatan pada 2#9. Kamun jika paraetamol dikonsumsi dengan jumlah banyak dapat terjadi kerusakan dan nekrosis hati.
DA+TAR PU!TA(A
2aniswarna, #.2.. ⅅ. 0armakologi dan +erapi, edisi N, &:. akarta% 6 Press. 2unawan, 2an #ulistia. <<D. 0armakologi dan +erapi, edisi ;. akarta%
$epartemen 0armakologi dan +erapeutik 0akultas edokteran 6ni"ersitas ndonesia.
http%GGshintarosalia.leture.ub.a.idG!ilesG<&G&&G#=$OtoxioO!armakokinetik&.p d! . ($iakses pada hari umat tanggal F Maret <&:).
lib.ugm.a.idGdigitasiGuploadGHHOpp<D&&;*.pd! ($iakses pada hari umat tanggal F Maret <&:).
Murray, =obert , dkk.. <<D. Biokimia 9arper, edisi F. akarta % 12C. Poedjiadi, supriyanti. <<F. $asar-$asar Biokimia. Bandung% 6 Press .
=aharja, irana. &DDF. 7bat-7bat Penting, edisi ;. akarta% 1lex Media Computindo.
sta!!.undip.a.idG!kGamallia...G,en#"$#t$k O<&&.pd! ($iakses pada hari umat tanggal F Maret <&:).
