HUBUNGAN ANTARA OBAT ANTI EPILEPSI DENGAN
KOGNITIF DAN
BEHAVIOR
PADA PASIEN EPILEPSI
TESIS
SISKA IMELDA TAMBUNAN
NIM: 107112006
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
HUBUNGAN ANTARA OBAT ANTI EPILEPSI DENGAN KOGNITIF DAN
BEHAVIOR PADA PASIEN EPILEPSI
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinis Spesialis Saraf Pada
Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh
SISKA IMELDA TAMBUNAN
NIM: 107112006
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis : Hubungan Antara Obat Anti Epilepsi
Dengan Kognitif Dan Behavior Pada
Pasien Epilepsi
Nama Mahasiswa : Siska Imelda Tambunan
Nomor Induk Mahasiswa : 107112006
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Ilmu Penyakit Saraf
Menyetujui
Komisi Pembimbing
Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K)
Ketua
Ketua Program Studi
dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K)
Ketua TKP PPDS I
dr. Zainuddin Amir,Sp.P (K)
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : HUBUNGAN ANTARA OBAT ANTI EPILEPSI
DENGAN KOGNITIF DAN BEHAVIOR PADA
PASIEN EPILEPSI
Nama : SISKA IMELDA TAMBUNAN
NIM : 107112006
Program Studi : ILMU PENYAKIT SARAF
Menyetujui
Pembimbing I : Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K) ...
Pembimbing II : Dr. Kiki M. Iqbal, SpS ...
Pembimbing III : Dr. Alfansuri Kadri, SpS ...
Mengetahui / Mengesahkan :
Ketua Departemen / SMF
Ilmu Penyakit Saraf
FK USU/RSUPHAM Medan
dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)
NIP. 19530916 198203 1 003
Telah diuji pada
Tanggal : Selasa, 02 April 2013
PANITIA PENGUJI TESIS
1. Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir,Sp.S(K)
2. Prof. dr. Darulkutni Nasution,Sp.S(K) (Penguji)
3. dr. Darlan Djali Chan,Sp.S
4. dr. Yuneldi Anwar,Sp.S(K) (Penguji)
5. dr. Rusli Dhanu,Sp.S(K)
6. dr. Kiking Ritarwan,MKT,Sp.S(K) (Penguji)
7. dr. Aldy S Rambe,Sp.S(K) (Penguji)
8. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S
9. dr. Khairul P. Surbakti,Sp.S
10. dr. Cut Aria Arina,Sp.S
11. dr. Kiki M. Iqbal,Sp.S
12. dr. Alfansuri Kadri,Sp.S
13. dr. Aida Fithrie, Sp.S
14. dr.Irina Kemala Nasution, Sp.S
15. dr.Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S
PERNYATAAN
HUBUNGAN ANTARA OBAT ANTI EPILEPSI DENGAN KOGNITIF DAN BEHAVIOR PADA PASIEN EPILEPSI
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 02 April 2013
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa
atas penyertaan segala berkat dan kasihNYA sehingga penulis dapat
menyelesaikan tesis magister kedokteran klinik ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan penyelesaian program
magister kedokteran klinik pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu
Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan.
Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari dalam penelitian
ini dan penulisan tesis ini masih dijumpai banyak kekurangan. Oleh sebab
itu, dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan masukan yang
berharga dari semua pihak untuk kebaikan dimasa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan
penghargaan dan ucapan terimakasih yang sebesar – besarnya kepada:
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan
kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Magister
Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap
Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
bimbingan dan masukan yang berharga dengan penuh kesabaran
dan ketelitian kepada penulis sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
3. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K), Ketua Departemen/ SMF Ilmu Penyakit
Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H.
Adam Malik Medan saat tesis ini disusun dan sebagai pembimbing
pertama tesis, yang dengan sepenuh hati telah mendorong,
mengarahkan serta membimbing dan mengoreksi dengan penuh
kesabaran dan ketelitian sehingga penulis dapat menyelesaian
tesis ini.
4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Ketua Program Studi Departemen/
SMF Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, yang telah banyak memberikan masukan
berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
5. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S selaku pembimbing kedua yang dengan
sepenuh hati , kesabaran dan ketelitian telah membimbing,
mendorong dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan,
pembuatan dan penyelesaian tesis magister ini.
6. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S selaku pembimbing ketiga yang dengan
sepenuh hati, kesabaran dan ketelitian telah membimbing,
mendorong dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan,
pembuatan dan penyelesaian tesis magister ini.
7. Guru-guru penulis: Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K), dr.
Aldy S. Rambe, Sp.S(K), dr. Irsan NHN Lubis,Sp.S, dr. Puji Pinta
O. Sinurat, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S, Alm.dr, S.
Irwansyah, Sp.S, dr. Iskandar Nasution, Sp.S, dr. Cut Aria Arina,
Sp.S, dr. Aida Fithrie, Sp.S, dr. Dina Listyanigrum, Sp.S, Msi,med,
dr. Irina Kemala Nasution, Sp.S, dr. Haflin Soraya Hutagalung,
Sp.S, dr. Fasifah Irfani Fitri, Sp.S dan lain – lain yang tidak dapat
penulis sebutkan satu persatu, baik di Departemen Ilmu Penyakit
Saraf, maupun Departemen/SMF lainnya di lingkungan FK – USU/
RSUP H. Adam Malik Medan, terima kasih yang setulus – tulusnya
saya ucapkan atas segala bimbingan selama ini.
8. Drs. Abdul Jalil A. A, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah
membimbing, membantu dan meluangkan waktunya dalam
pembuatan tesis ini, penulis mengucapkan terima kasih.
9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan
kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga
penulis dapat mengikuti pendidikan magister ini sampai selesai.
10. Ucapan terima kasih penulis kepada Bapak Amran Sitorus dan
Syafrizal serta seluruh perawat dan pegawai yang tidak dapat
penulis sebutkan satu persatu.
11. Semua pasien epilepsi yang berobat jalan di poli epilepsi
RSUP.H.Adam Malik, Medan yang telah bersedia berpartisipasi
12. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-1 Departemen Ilmu Penyakit
Saraf FK-USU/RSUP. H. Adam Malik, Medan, yang telah banyak
memberikan masukkan berharga kepada penulis melalui
diskusi-diskusi kritis, serta selalu memberikan dorongan kepada penulis
untuk menyelesaikan tesis magister ini.
13. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus penulis ucapkan
kepada kedua orang tua saya: Eclon Tambunan dan Netty
Nainggolan serta ibu mertua saya, Nellys Simamora, yang selalu
memberikan dorongan, semangat dan nasehat serta doa yang
tulus agar tetap sabar dan semangat dalam mengikuti pendidikan
magister sampai selesai.
14. Teristimewa kepada suami tercinta Kardat Arnes Sihotang, ST,
yang sangat membantu saya dengan penuh kesabaran dan
pengertian, setia mendampingi dengan luapan cinta dan kasih
sayang dalam suka maupun duka dalam menjalani pendidikan dan
menyelesaikan tesis ini, saya ucapkan terima kasih yang
setulus-tulusnya.
15. Tersangat istimewa kepada anak saya tercinta, Bramantio Praja
Sihotang untuk semua pengertian dan kemandiriannya serta telah
menjadi penyemangat, penghilang rasa penat, sumber motivasi
dan inspirasi dalam menjalani program pendidikan dan
16. Kepada semua keluarga, rekan dan sahabat yang tidak mungkin
saya sebutkan satu persatu yang telah membantu saya sekecil
apapun, saya haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa
dan budi baik mereka yang telah membantu penulis tanpa pamrih
dalam mewujudkan cita-cita penulis. Akhirnya penulis
mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat
bagi kita semua, Amin.
Medan, 02 April 2013
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
I.IDENTITAS
1. Nama : dr. Siska Imelda Tambunan
2. Tempat/Tgl.Lahir : Sidikalang, 07 Mei 1979
3. Agama : Protestan
DAFTAR ISI
Halaman
PANITIA PENGUJI TESIS ii
LEMBARAN PERNYATAAN iii
KATA PENGANTAR iv
DAFTAR RIWAYAT HIDUP ix
DAFTAR ISI x
DAFTAR SINGKATAN xiv
DAFTAR LAMBANG xvi
DAFTAR TABEL xvii
DAFTAR GAMBAR xviii
DAFTAR LAMPIRAN xix
ABSTRAK xx
ABSTRACT xxi
BAB.I PENDAHULUAN 1
I.1. Latar Belakang 1
I.2. Perumusan Masalah 6
I.3. Tujuan Penelitian 6
I.3.1. Tujuan Umum 6
I.3.2. Tujuan Khusus 6
I.4. Hipotesa 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 9
II.1. Fungsi kognitif 9
1. Atensi 9
2. Bahasa 10
3. Memori 10
4. Visuospatial 11
5. Fungsi eksekutif 12
II.1.1. Assesmen kognitif 13
1. Mini-Mental State Examination 13
2. Digit Span 14
II.2. Behavior 15
II.2.1. The Beck Scale 17
II.3. Epilepsi 18
II.3.1. DefInisi 18
II.3.2. Epidemiologi 19
II.3.3. Klasifikasi 20
II.3.4. Hubungan epilepsi dengan kognitif & behavior 21
II.4. Obat anti epilepsi 22
II.4.1. Sejarah Obat Anti epilepsi 22
II.4.2. Farmakologi Dasar Obat Anti epilepsi 24
II.4.3. Mekanisme kerja Obat Anti epilepsi 26
II.4.4. Adverse Effect Obat Anti epilepsi 28
II.6. Kerangka Teori 35
II.7. Kerangka Konsepsional 36
BAB III. METODE PENELITIAN 37
III.1. Tempat dan Waktu 37
III.2. Subjek Penelitian 37
III.2.1. Populasi sasaran 37
III.2.2. Populasi terjangkau 37
III.2.3. Besar sampel 38
III.2.4. Kriteria inklusi 38
III.2.5. Kriteria eksklusi 39
III.2.6. Instrumen Penelitian 39
III.3. Batasan Operasional 39
III.4. Rancangan Penelitian 42
III.5. Pelaksanaan Penelitian 42
III.5.1. Pengambilan sampel 42
III.5.2. Variabel yang diamati 43
III.5.3. Kerangka operasional 44
III.5.4. Analisa statistik 45
III.5.5. Jadwal penelitian 46
III.5.6. Biaya Penelitian 46
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 47
IV.1. Hasil penelitian 47
IV.1.2. Distribusi kognitif dan behavior subjek penelitian. 50
IV.1.3. Hubungan jenis obat anti epilepsi dengan kognitif. 51
IV.1.4. Hubungan jumlah obat anti epilepsi dengan kognitif. 52
IV.1.5. Hubungan durasi obat anti epilepsi dengan kognitif. 53
IV.1.6. Hubungan jenis obat anti epilepsi dengan behavior. 57
IV.1.7. Hubungan jumlah obat anti epilepsi dengan behavior. 58
IV.1.8. Hubungan durasi obat anti epilepsi dengan behavior. 60
IV.2. Pembahasan 63
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 70
V.1. Kesimpulan 70
V.2. Saran 72
DAFTAR PUSTAKA 73
DAFTAR SINGKATAN
AMPA : Amino-methyl-propanoic acid
APT : Amnesia pasca trauma
BAI : Beck Anxiety Inventory
BDI : Beck Depression Inventory
Ca2+
cAMP : Cyclic adenosine monophosphate
: Calsium
CBZ ; Carbamazepine
CLB : Clobazam
CNS : Central nervous system
ETS : Ethosuximide
EEG : Electroencephalography
FBM : Felbamate
fMRI : Fungsional magnetic resonance imaging
GABA : Gamma-aminobutyric acid
GBP : Gabapentine
IQ : Intelligence quotient
K+
LEV : Levetiracetam : Kalium
LTG : Lamotrigine
Na+
MMSE : Mini Mental Status Examination
NMDA : N-methyl D-aspartate
OAE : Obat anti epilepsi
OXC : Oxcarbazepine
PB : Phenobarbital
PERDOSSI : Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia
PGB : Pregabalin
PHT : Phenitoin
SKG : Skala koma Glascow
TGB : Tiagabine
TPM : Topiramate
VGB : Vigabatrin
VPA : Sodium valproat
WHO : World health organization
DAFTAR LAMBANG
n : Besar sampel
α : Alfa
β : Beta
(1−β)
Z : Power, ditetapkan 0,10 1,282
−
2 1 α
Z : Kesalahan tipe 1, ditetapkan 0,05 1,96
P : Hasil jumlah proporsi sasaran dan proporsi yang diteliti dibagi dua
P1
P
: Proporsi sasaran
2
p : Tingkat kemaknaan : Proporsi yang diteliti
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1 Skor median MMSE adjustment pada usia dan lama pendidikan 14
Tabel 2 Skor median MMSE 14
Tabel 3 Klasifikasi epilepsy 21
Tabel 4 Parameter Farmakokinetik obat anti epilepsy 25
Tabel 5 Dosis obat anti epilepsy 26
Tabel 6 Mekanisme kerja obat anti epilepsi 27
Tabel 7 Adverse effect pemakaian obat anti epilepsi jangka panjang 29
Tabel 8 Efek kejiwaan dan behavior OAE 29
Tabel 9 Jadwal kegiatan penelitian 46
Tabel 10 Karakteristik subjek penelitian 48
Tabel 11 Hubungan antara jenis dan jumlah obat anti epilepsi dengan
kognitif pada pasien epilepsi
53
Tabel 12 Hubungan antara durasi konsumsi obat anti epilepsi dengan
kognitif pada pasien epilepsi
56
Tabel 13 Hubungan antara jenis obat anti epilepsi dengan behavior pada
pasien epilepsi
57
Tabel 14 Hubungan antara jumlah obat anti epilepsi dengan behavior pada
pasien epilepsi
59
Tabel 15 Hubungan antara durasi konsumsi obat anti epilepsi dengan
behavior pada pasien epilepsi
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1 Struktur kimiawi obat anti epilepsi 24
Gambar 2. Aksi obat anti epilepsI pada inhibisi dan eksitasi 28
Gambar 3. Diagram jenis kelamin sampel penelitian 47
Gambar 4. Diagram lama pendidikan sampel penelitian 48
Gambar 5. Diagram jenis bangkitan sampel penelitian 48
Gambar 6. Grafik distribusi jenis obat anti epilepsi 49
Gambar 7. Grafik distribusi kognitif 50
Gambar 8. Grafik distribusi behavior 51
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar Penjelasan Kepada Subjek penelitian
Lampiran 2. Surat Persetujuan ikut dalam Penelitian
Lampiran 3. Lembar Pengumpul Data Penelitian
Lampiran 4. Nilai skor Mini Mental State Examination
Lampiran 5. Digit Span
Lampiran 6. Beck Depression Inventory II
Lampiran 7. Beck Anxiety Inventory
Lampiran 8. Surat Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK-USU
ABSTRAK
Latar Belakang dan Tujuan: Epilepsi adalah penyakit kronis yang merupakan masalah medik dan sosial, dimana masalah medik bisa berdampak pada gangguan kognitif dan mental. Di lain pihak, obat anti epilepsi dapat mempengaruhi fungsi kognitif dan behavior dengan menekan eksitabilitas neuron atau meningkatkan neurotransmiter inhibitor. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan antara obat anti epilepsi dengan kognitif dan behavior pada pasien epilepsi.
Metode: Penelitian ini merupakan studi potong lintang yang dilakukan terhadap pasien epilepsi umum idiopatik yang berobat ke poliklinik epilepsi bagian Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan periode 10 September sampai 31 Desember 2012. Pada pasien yang telah mengkomsumsi obat anti epilepsi lebih dari 4 minggu dilakukan pemeriksaan MMSE dan digit span untuk menilai kognitif serta pengisian kuisioner Beck Depresion Inventory (BDI) dan Beck Anxiety Inventory (BAI) untuk mendeteksi depresi dan ansietas terhadap 57 penderita yang memenuhi kriteria inklusi penelitian.
Hasil: Terdapat 57 pasien dalam penelitian ini, terdiri dari 35 org (61,4%) perempuan dan 22 (38,6%) lelaki. Jenis bangkitan terdiri dari 47 (92,5%) tonik-klonik dan 10 (17,5%) absence. Terdapat hubungan yang signifikan antara jenis obat anti epilepsi dengan gangguan kognitif (p=0,003) sedangkan terhadap behavior diperoleh hubungan yang signifikan antara jenis obat anti epilepsi dengan depresi (p 0,001) namun tidak ada hubungan yang signifikan dengan ansietas (p 0,469). Terhadap jumlah obat anti epilepsi diperoleh hubungan yang signifikan antara jumlah obat anti epilepsi dengan gangguan kognitif tetapi tidak ada hubungan yang signifikan dengan behavior. Tidak terdapat hubungan yang signifikan antara durasi konsumsi obat anti epilepsi dengan gangguan kognitif dan
behavior kecuali hubungan antara durasi konsumsi phenitoin dengan MMSE (p=0,027) dan depresi (p=0,021).
Kesimpulan: Ada hubungan yang signifikan antara jenis dan jumlah obat anti epilepsi dengan gangguan kognitif. Sedangkan adverse effect obat anti epilepsi dengan behavior diperoleh hubungan yang signifikan antara jenis obat anti epilepsi dengan depresi.
ABSTRACT
Backgound and Purpose: Epilepsy is a chronic disease which is a medical and social problem, where medical problems can affect the cognitive and mental disorder. On the other hand, antiepileptic drugs can adversely affect cognitive function and behavior by suppressing neuronal excitability or enhancing inhibitory neurotransmission. The aim of this study is to determine the association between antiepileptic drugs with cognitive and behavior in epilepsy patient.
Methods: This is a cross sectional study which is perform to idiopathic generalized epileptic patients in the epileptic clinic of H. Adam Malik hospital from period September 10 until December 31, 2012. Fifty seven patients whom comsumption antiepileptic drugs more than four weeks and fulfil the inclusion criteria will done investigate of MMSE and digit span to assess the cognitive and then admission filling the questionnaire of Beck Depression Inventory (BDI) and Beck Anxiety Inventory (BAI) to detect depression and anxiety.
Result: Fifty seven patients are participating in this study; consist of 35 (61.4%) women and 22 (38.6%) men. Seizure type consist 47 (92.5%) tonic-clonic and 10 (17.5%) absence. There is significant association between kind of antiepileptic drugs with cognitive impairment (p=0,003), while towards behavior got significant association between kind of antiepilepstic drugs with depression (p=0,001) but no significant association with anxiety (p=0,469). There is significant association between numbers of antiepileptic drugs with cognitive impairment but no significant association with behavior. There are no significant association between duration of antiepileptic drugs with cognitive impairment and behavior except significant association between comsumption duration of Phenitoin with MMSE (p=0,027) and depression (p=0,021).
Conclusions: There are significant associations between number and kind of antiepileptic drugs with cognitive impairment. While the behavior adverse effect of antiepileptic drugs get the significant association between kinds of antiepileptic drugs with depression.
