TESIS AKHIR
EFEK PEMAKAIAN JANGKA PANJANG OBAT
ANTI EPILEPSI TERHADAP FUNGSI HATI
DAN PROFIL LIPID PADA PASIEN EPILEPSI
OLEH
SAULINA SEMBIRING
20083
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTERSPESIALIS DEPARTEMEN NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN USU MEDAN
ii Judul Tesis : Efek Pemakaian Jangka Panjang Obat Anti
Epilepsi terhadap Fungsi Hati dan Profil Lipid pada Pasien Epilepsi
Nama : Saulina Sembiring Nomor Register CHS : 20083
Program Studi : Neurologi
Menyetujui Komisi Pembimbing
Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, SpS(K) Ketua
Ketua Program Studi Ketua TKP PPDS-I
iv PANITIA PENGUJI TESIS
1. Prof. Dr. Dr. Hasan Sjahrir, SpS(K) 2. Prof. dr. Darulkutni Nasution, SpS(K) 3. dr. Darlan Djali Chan, SpS
4. dr. Yuneldi Anwar, SpS(K) 5. dr. Rusli Dhanu, SpS(K) 6. dr. Aldy S. Rambe, SpS (K)
7. Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, SpS(K) 8. dr. Puji Pinta O. Sinurat, SpS
9. dr. Khairul P. Surbakti, SpS 10. dr. Cut Aria Arina, SpS 11. dr. Kiki M. Iqbal, SpS 12. dr. Alfansuri Kadri, SpS 13. dr. Aida Fitri, SpS
14. dr. Irina Kemala Nasution,M.Ked(Neu), SpS 15. dr. Haflin Soraya Hutagalung, SpS
16. dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked. (Neu) , SpS 17. dr. Iskandar Nasution, Sp.S FINS.
v
PERNYATAAN
EFEK PEMAKAIAN JANGKA PANJANG OBAT EPILEPSI
TERHADAP FUNGSI HATI DAN PROFIL LIPID
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini
dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 27 Januari 2015
vi UCAPAN TERIMA KASIH
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan YME, yang atas segala berkat, dan rahmatNya saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tulisan ini dibuat untuk memenuhi persyaratan penyelesaian pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan.
Pada kesempatan ini perkenankan saya menyatakan penghargaan dan ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya, kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada saya kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2. Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap
Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H.Adam Malik Medan yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
3. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K), Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Ketua Program Studi Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
vii mengarahkan saya mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
6. Guru-guru saya: Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K), dr. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr. Aldy S Rambe, Sp.S(K), Dr. dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; dr.Iskandar Nasution, Sp.S FINS; dr. S. Irwansyah, Sp.S (alm); dr. Mayor (CKM) Antun Subono, Sp.S, MSc, Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; dr. Dina Listyaningrum, M.Si.Med, Sp.S; dr. Aida Fitri, Sp.S; dr.Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S, dr. R.A. Dwi Pujiastuti, M.Ked(neu), Sp.S, dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), Sp.S, dan guru lainnya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktunya yang berharga untuk berdiskusi dan membimbing saya dalam penulisan tesis ini.
8. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.
9. Direktur RS.Haji Mina Medan beserta staf, Direktur Rumkit Tk. I Bukit Barisan Medan beserta staf, Direktur RS. Tembakau Deli Medan beserta staf, tempat saya menjalani pendidikan, penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala fasilitas dan kerjasama yang baik selama ini.
viii 11. Kepada guru yang pertama kali mengajari saya baca tulis, Ibu Su Yet Li, dimana pun Ibu berada, semoga Tuhan senantiasa melimpahkan rahmat dan kasih sayang-Nya kepada Ibu.
12. Kepada seluruh guru-guru saya sejak pendidikan taman kanak-kanak hingga universitas, terima kasih atas segala bekal ilmu dan suri tauladan yang Bapak/Ibu guru berikan, yang telah membentuk saya menjadi manusia seperti sekarang ini. Tak mampu saya membalas jasa dan budi baik Bapak/Ibu sekalian. Semoga Tuhan YME senantiasa melimpahkan berkat dan kebaikan dunia akhirat bagi Bapak/Ibu guru semua.
13. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, teristimewa kepada teman –teman seangkatan (dr.Fridameria Silitonga, dr. Inta Lismayani, dr.Anita Surya, dr.Leni Wardaini, dr. Seri Ulina Barus, dr. Suherman A.Tambunan) yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui diskusi-diskusi kritis dalam berbagai pertemuan formal maupun informal, serta selalu memberikan dorongan-dorongan yang membangkitkan semangat kepada penulis menyelesaikan Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf serta kakak-kakak senior dan adik-adik junior, terima kasih atas hari-hari yang penuh warna yang telah kita jalani bersama. Semoga kita semua akan mampu meraih segala yang kita cita-citakan.
14. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana saya pernah bertugas selama menjalani pendidikan ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi.
15. Semua pasien yang berobat ke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan yang telah bersedia berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini
Perangin-ix angin yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih sayang, dan senantiasa memberi dukungan moril dan materi, bimbingan dan nasehat serta doa yang tulus agar penulis tetap sabar dan tegar dalam mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi.
17. Teristimewa kepada suamiku tercinta Cardi Habeahan ST, yang selalu sabar dan penuh pengertian, mendampingi dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka, saya ucapkan terimakasih yang setulus-tulusnya.
18. Teristimewa kepada buah hatiku tercinta Kania Lydia Sweta Habeahan dan Titania Debora Diandra Habeahan yang telah menjadi motivasi dan dorongan dalam penyelesaian tesis ini dan mendampingi mama dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka selama mama menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi. 19. Ucapa terima kasih juga kepada kakak saya Bertiana Sembiring, Maria
P Sembiring,ST,MT, dan adik saya tercinta Jhonny Hartanta Sembiring,ST,MT yang senantiasa membantu dan memberi semangat buat saya untuk menyelesaikan pendidikan ini.
20. Kepada seluruh keluarga yang senantiasa membantu, memberi dorongan, pengertian, kasih sayang dan doa dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya. 21. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak mungkin saya sebutkan
x DAFTAR RIWAYAT HIDUP
Nama lengkap : dr.Saulina Sembiring Tempat / tanggal lahir : Medan, 28 Oktober 1974
Agama : Kristen Protestan Tahun 2010 – sekarang : Pendidikan Spesialis di bidang Ilmu Penyakit
Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Riwayat Pekerjaan
Tahun 2001-2002 : Dokter Jaga di RS Imelda Medan, Klinik Medika Medan,
Tahun 2002 - 2004 : Dokter PTT di Pusk. Pengalihan Keritang Indragiri Hilir Riau
xii Epilepsi Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar
Tes Profil Lipid IV.2. Pembahasan
IV.2.1. Karakteristik Demografi Subjek Penelitian 63 IV.2.1.1.Karakteristik Demografi Subjek Penelitian 64 Kelompok Kasus Monoterapi, Politerapi
xiii
IV.2.2. Efek Pemakaian Jangka Panjang Obat Anti 65 Epilepsi Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar
Tes Fungsi hati
IV.2.3. Efek Pemakaian Jangka Panjang Obat Anti Epilepsi 66 Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar
Tes Profil Lipid
IV.2.4. Efek Pemakaian Jangka Panjang Durasi Obat 67 Anti Epilepsi Monoterapi dan Politerapi Terhadap
Kadar Tes Fungsi Hati
IV.2.5. Efek Pemakaian Jangka Panjang Durasi Obat 68 Anti Epilepsi Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar Tes Profil Lipid
IV.2.6. Efek Pemakaian Jangka Panjang Dosis Obat 70 Anti Epilepsi Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar Tes Fungsi Hati
IV.2.7. Efek Pemakaian Jangka Panjang Obat Anti Epilepsi 71 Monoterapi dan Politerapi Terhadap Kadar
Tes Profil Lipid
IV.2.8. Keterbatasan Penelitian 72
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 74
V.1. Kesimpulan 74
V.2. Saran 75
DAFTAR PUSTAKA 76
xiv
DAFTAR SINGKATAN
AED : Anti Epileptic Drug
AFP : α-fetoprotein
ALP : Alkaline phosphatase ALT : Alanine aminotransferase AST : Aspartate aminotransferase ATP : Adenosine triphosphate CBZ : Carbamazepin
CADP : Chronic Active Liver Disease
DB : Direct bilirubi
ER : Endoplasmic Reticulum
GGT : Gamma glutamyltransferase HCC : Hepatocellular Carcinoma HDL-C : High-Density Lipoprotein-C LDC-C : Low-Density Lipoprotein-C LPL : Lipoprotein lipase
Lp : Lipoprotein PB : Phenobarbital
PC : Phosphatidylcholine
xv
PS : Phosphatidylserine PHE : Phenitoin
PTT : Partial Thromboplastin Time
SGPT : Serum Glutamic-Pyruvic Transaminase
SSP :Susunan Saraf Pusat
SIDS :Sudden Infant Death Syndrome TB :Total bilirubin
TC :Total Cholesterol TG :Trygliceride
UDP-Glucuronyltransferase:Uridine5'DiphosphoGlucuronosyltransferase
VA :Valproic Acid
xvi
DAFTAR TABEL
Tabel.1 Klasifikasi Internasional Epileptic Seizure Tabel.2 Dosis Obat Anti Epilepsi
Tabel.3 Klasifikasi plasma Lipoprotein berdasarkan densitasnya Tabel.4 Apolipoprotein yang muncul pada plasma lipoprotein manusia
Tabel.5 Metabolisme dari obat anti epilepsi
Tabel.6 Karakteristik Demografi Subjek Penelitian Kelompok Kasus Monoterapi dengan Kelompok Kontrol.
Tabel.8 Besar Resiko Pemakaian Obat Anti Epilepsi Monoterapi dibandingkan dengan Kontrol Terhadap Tes Fungsi Hati
55
Tabel.9 Besar Resiko Pemakaian Obat Anti Epilepsi Politerapi dibandingkan dengan Kontrol Terhadap Tes Fungsi Hati
Tabel.10 Besar Resiko Pemakaian Obat Anti Epilepsi Monoterapi dibandingkan dengan Kontrol Terhadap Tes Profil Lipid
Tabel.11 Besar Resiko Pemakaian Obat Anti Epilepsi Politerapi dibandingkan dengan Kontrol Terhadap Tes Profil Lipid Monoterapi dan Politerapi Terhadap Tes Profil Lipid
xvii
Monoterapi dan Politerapi Terhadap Tes Fungsi Hati Tabel.15 Besar Resiko Pemakaian durasi Obat Anti Epilepsi 63 Monoterapi dan Politerapi Terhadap Tes Profil Lipid
DAFTAR GAMBAR
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian 79 Lampiran 2. Surat persetujuan ikut dalam penelitian 81 Lampiran 3. Lembar pengumpulan data penelitian 82 Lampiran 4.
Lampiran 6.
Surat Komite Etik Bidang Kesehatan
xix
ABSTRAK
Latar Belakang : Epilepsi merupakan salah satu gangguan yang paling umum dari sistem syaraf
dan membutuhkan pengobatan jangka panjang. Penelitian ini secara retrospektif meneliti efek pemakaian jangka panjang obat anti epilepsi baik yang monoterapi maupun politerapi, durasi, dosis terhadap kadar fungsi hati dan profil lipid.
Metode : Penelitian ini merupakan studi kasus kontrol pada 48 pasien, yang diambil dari april 2014
hingga januari 2015. Terdapat tiga kelompok dalam studi ini, yaitu dua kelompok kasus dan satu kelompok kontrol. Kelompok kasus merupakan pasien epilepsi yang diterapi obat anti epilepsi lebih dari 3 bulan baik yang monoterapi maupun politerapi. Kelompok kontrol merupakan pasien yang tidak menderita epilepsi. Pada kelompok kasus maupun kontrol dilakukan pengambilan darah untuk dilakukan tes fungsi hati dan tes profil lipid. Data dianalisa menggunakan menggunakan uji Chi-Square. Hubungan dinyatakan sebagai OR (odds ratio) dengan Confidence Interval (CI) 95%.
Hasil : Jumlah total adalah 48 subjek yang memenuhi kriteria, masing-masing kelompok terdiri dari
16 pasien. Pemakaian jangka panjang obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR>1) pada peningkatan kadar fungsi hati namun bersifat tidak signifikan kecuali pada bilirubin total dan bilirubin direk yan signifikan. Pemakaian jangka panjang obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR>1) pada peningkatan kadar profil lipid namun bersifat tidak signifikan kecuali pada kadar trigliserida.Pemakaian jangka panjang dosis obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR>1) pada peningkatan kadar fungsi hati, namun tidak signifikan. Pemakaian jangka panjang dosis obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR>1) pada peningkatan kadar profil lipid namun tidak signifikan kecuali asam valproat yang menurunkan resiko peningkatan kadar HDL, LDL kolesterol total. Pemakaian durasi jangka panjang obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR<1) menurunkan kadar pada kadar fungsi hati kecuali pada SGOT. Pemakaian durasi jangka panjang obat anti epilepsi monoterapi dan politerapi berefek (OR>1) pada peningkatan kadar profil lipid kecuali HDL (OR<1).
Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan bahwa pemakaian obat anti epilepsi jangka panjang
mempunyai efek terhadap peningkatan kadar fungsi hati dan profil lipid.
xx ABSTRACT
Background: Epilepsy is one of the most common disorders of the nervous system and needed to long-term treatment. This study retrospectively investigated the effects of long-term use of anti epileptic drugs either monotherapy or polytherapy, duration, dose to levels of liver function and lipid profile.
Methods : This study is case- control study on 48 patients, who were taken from April 2014 untill january 2015. There were 3 groups in this study, two case groups and one control group. Case groups were patients with epilepsy who treated with anti epileptic drugs more than 3 month Control subjects were patients other than epilepsy. Both case and control subjects were taked blood sampling to assed liver function test and lipid profile test.about anger expression style using a structured questionnaire. Data were analyzed with Chi-Square. Associations are presented as odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CI).
Results : A total of 48 subjects were eligible, each group consisted of 16 subjects. Odds ratio for long-term of anti epileptic drugs monotherapy or polytherapy were elevated levels of liver function, but not significantly,excepted in total bilirubin and direct bilirubin were significanly.Odds ratio for long-term of anti epileptic drugs monotherapy or polytherapy were elevated levels of lipid profil, but not significantly,excepted in triglycerides was significanly. Odds ratio for long-term of drugs dose anti epileptic, monotherapy or polytherapy were elevated levels of liver function, but not significanly.Odds ratio for long-term of drugs dose anti epileptic monotherapy or polytherapy were elevated levels of lipid profile, but not significantly excepted valproid acid decreased level of profile lipid. Odds ratio for long-term of drugs dose anti epileptic, monotherapy or polytherapy were elevated levels of liver function, but not significanly excepted in SGOT was significanly but Odds ratio for long-term of drugs duration anti epileptic monotherapy or polytherapy were elevated levels of lipid profile, but not significantly excepted HDL was decreased .
Conclusion : This study showed that effects of long-term anti epileptic drugs increased the risk of eleveted level of liver function and lipid
