“JURNAL ILMIAH ILMU KESEHATAN”
JENDELA
KESEHATAN Vol. 1 No. 1 Halaman. 1-93 Juni 2016 Gresik
Diterbitkan Oleh :
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 41 Aini Mas’ula
Stikes Delima Persada Gresik
ABSTRAK
Dasar pemikiran penelitian ini adalah sistem penghantaran obat gastroretentive dari ranitidin HCl. Sistem penghantaran obat dengan sistem floating menargetkan pelepasan obat di lambung atau usus bagian atas. Ranitidin adalah antagonis reseptor H2, yang
diserap di bagian atas saluran pencernaan, namun dimetabolisme di usus besar yang dapat menurunkan obat sehingga menyebabkan bioavailabilitas rendah. Oleh karena itu diperlukan sistem penghantaran obat yang dapat ditahan di lambung agar ranitidine dapat diserap di bagian atas saluran pencernaan sehingga meningkatkan bioavailabilitas. Empat formula yang berbeda dari ranitidin HCl dibuat dengan metode granulasi basah menggunakan 25% dari hidroksipropil metilselulosa (HPMC) K4M dan HPMC K100M. Rasio hidroksipropil metilselulosa K4M dan hidroksipropil metilselulosa K100M di F1, F2, F3, dan F4 adalah 1: 0, 1: 2, 1: 4, 1: 6. Tablet yang telah dicetak dilakukan evaluasi mutu fisik tablet dan karakteristik floating. Hasil penelitian menunjukkan bahwa mutu fisik semakin baik seiring dengan meningkatnya konsentrasi HPMC K100M. Floating lag time, yang merupakan karakteristik tablet floating semakin meningkat seiring dengan meningkatnya konsentrasi HPMC K100M. Untuk total waktu floating semua formula dapat mengapung selama lebih dari delapan jam.
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 42 PENDAHULUAN
Ranitidin hidroklorida merupakan antagonis reseptor H2 secara kompetitif
dan reversibel. Obat ini digunakan
secara luas dan merupakan drug of
choice untuk tukak duodenum, tukak
lambung, zollinger-Ellison syndrome, gangguan refluks lambung-esofagus, dan erosi esofagus (Kluwer et al., 2009). Penggunaan oral ranitidin HCl 150 mg, dapat menghambat 95% sekresi asam lambung basal selama 5 jam dikarenakan pada orang dewasa ranitidin HCl memiliki waktu paruh yang pendek antara 1,7-3,2 jam (McEvoy, 2008). Bagi pasien tertentu yang memiliki hipersekresi asam lambung tentu membutuhkan terapi yang lama dan dosis yang lebih tinggi (Dipiro et al., 2008). Penggunaan dosis pada orang dewasa per oral adalah 150 mg dua kali sehari atau 300 mg sekali sehari, bahkan untuk pengobatan erosi esofagus membutuhkan ranitidin HCl 150 mg empat kali sehari (Kluwer et al., 2009). Disamping itu ranitidin HCl diabsorpsi sebagian besar di lambung dan di bagian awal dari usus halus (Arora, 2005). Metabolisme ranitidin
HCl di kolon menyebabkan
biovailabilitas rendah, sehingga bioavailabilitas absolutnya hanya 50%.
Oleh karena itu, dibutuhkan sistem penghantaran obat yang dapat ditahan di lambung (Patel et al., 2007).
Sistem penghantaran obat yang mempertahankan bentuk sediaan agar tetap di lambung disebut gastroretentive
drug delivery system (GRDDS). Sistem
ini membantu pelepasan obat secara
kontinyu untuk mencapai
bioavailabilitas yang optimal (Dave et
al., 2004). Untuk menghasilkan
GRDDS ada beberapa cara, salah satunya dengan sistem floating. Floating drug delivery systems (FDDS)
merupakan sistem dengan densitas kecil, yang memiliki kemampuan mengapung dan tinggal lebih lama di lambung. Ketika obat mengapung dalam cairan lambung, bahan obat dilepaskan perlahan sesuai kecepatan pelepasan yang diinginkan (Chawla et
al., 2003). FDDS dibagi menjadi dua
antara lain effervescent dan non
effervescent. Pada effervescent floating,
sediaan diformulasikan dengan basa natrium bikarbonat sehingga jika kontak dengan cairan asam lambung menghasilkan gelembung gas berupa karbondioksida (CO2) yang dapat
membantu tablet agar mengapung secara maksimal (Arora et al, 2005)
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 43 Bentuk floating system banyak
diformulasi dengan menggunakan matriks-matriks hidrofilik, karena saat polimer terhidrasi densitasnya menurun akibat pengembangan matriks (Saifullah dkk,2007).Hydoxyprophylmethylcellulo
se (HPMC) merupakan matriks hidrofilik yang dapat mengembang dan sering digunakan untuk metode
floating system, baik effervescent
maupun non effervescent (Dehghan and Khan., 2009). Sistem matriks floating yang mengandung HPMC sebagai matriks dapat mengembang setelah kontak dengan cairan lambung dan membentuk lapisan gel yang mengontrol pelepasan obat (Kumar et
al., 2009).
Penggunaan matriks HPMC K4M tunggal pada tablet floating
menghasilkan pelepasan yang terlalu besar dan kemampuan mengapung yang tidak terlalu besar, sehingga diperlukan penambahan matriks dengan viskositas yang lebih tinggi untuk menghambat pelepasan bahan obat (Rahardjo, 2011). HPMC K100M merupakan HPMC dengan viskositas tertinggi yaitu larutan dalam air 2% memiliki viskositas sebesar 80000–120000 mPa s (Rowe et
al., 2009). HPMC K100M memiliki
kemampuan swelling lebih besar dan
dapat menahan CO2 dalam matriks
sehingga dapat meningkatkan total waktu floating (Mostafavi et al., 2011; Padmavathy et al, 2010). Namun HPMC K100M mengalami hidrasi yang lambat sehingga dapat memperlama
floating lag time.
Dari uraian di atas maka dilakukan penelitian tentang pengaruh perbandingan HPMC K4M dan HPMC K100M (1:0, 1:2, 1:4, 1:6) terhadap mutu fisik dan karakteristik floating dari tablet floating lepas lambat ranitidin HCl. Tablet floating ini menggunakan sistem effervescent, dengan natrium bikarbonat sebagai basa dan asam yang dihasilkan lambung.
BAHAN DAN ALAT Bahan
Ranitidin HCl (Pharmaceutical
Grade, Orchev Pharma P.Ltd), HPMC
K4M (Pharmaceutical Grade, Dow Chemical Company), HPMC K100M (Pharmaceutical Grade, Dow Chemical Company), Magnesium stearat (Pharmaceutical Grade, Peter Greven Partner der Industrie), Laktosa (Pharmaceutical Grade, DMV-Fonterra Excipients), Natrium bikarbonat (Pharmaceutical Grade, PT. Brataco Chemika), KH2PO4 (Pro analysis,
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 44 Merck), NaOH (Pro analysis, Sigma
Aldrich Company), HCl (Pro analysis, Sigma Aldrich Company).
Alat
Spektrofotometer UV-Vis (Cary 50 WinUV), Alat uji disolusi dengan pengaduk dayung (Erweka type DT 700) , Mesin Hidraulic Press (Graseby Specac), Alat uji kekerasan : Erweka Tipe TBH-220, Alat uji kerapuhan : Erweka Tipe TAP, Neraca analitik, Punch no.13, pH meter SCHOTT glass mainz tipe CG 842, Tray dryer Heraeus
Electronic, seperangkat alat corong
untuk uji sifat alir granul, alat uji kompresibilitas : Erweka AR400, seperangkat pengayak test sieve
(Retch), Moisture Analyzer HB43-S,
tumbling mixer, spektrofotometer FTIR
(Jasco FT-IR/5300), mortir dan
stamper, Hygrometer, DTA
(Differential Thermal Analyzer) Mettler Toledo.
METODE PENELITIAN
Pembuatan Tablet Floating
Ranitidine HCl menggunakan metode granulasi basah
Ditimbang bahan-bahan dalam jumlah yang sesuai dengan bobot sesuai rancangan formula Tabel 1. Ranitidin HCl, HPMC K4M, HPMC K100M, dan
laktosa dicampur secara geometric
dilution dalam mortir sampai homogen.
Campuran serbuk digranulasi dengan aquades yang ditambahkan secara
spraying sampai terbentuk massa
granul. Massa granul yang telah terbentuk diayak dengan pengayak ukuran 1,4 mm dan dikeringkan dalam
tray dryer pada suhu 400C selama 24 jam. Granul yang telah kering kemudian diayak lagi dengan pengayak ukuran 1,0 mm, lalu ditambah dengan fase eksternal yaitu natrium bikarbonat dan magnesium strearat, dicampur dengan
tumbling mixer. Tablet dicetak secara
manual menggunakan mesin pencetak tablet hydraulic press dengan punch diameter 13 mm. Setelah tablet dicetak, dilakukan uji mutu fisik tablet yang meliputi uji kerapuhan dan uji kekerasan, uji keseragaman sediaan, serta uji karakteristik floating yang meliputi floating lag time dan total waktu floating.
Pemeriksaan mutu fisik granul
Uji Kandungan Lengas Granul
Penentuan kandungan lengas dalam granul dilakukan menggunakan alat
Moisture Analyzer HB43-S. Uji Indeks Kompresibilitas
Perbandingan selisih bobot jenis nyata (bulk density : Db) dan bobot jenis
x 100%
Dt Db
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 45 mampat (tapped density : Dt) yang telah
diukur dalam menggunakan gelas ukur 100 ml, dan alat Erweka AR400 Tap. Indeks kompresibilitas dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut :
Indeks Kompresibilitas (%) =
Keterangan :
Dt = Bobot jenis nyata (g/ml) Db = Bobot jenis mampat (g/ml)
Penentuan Kecepatan Alir dan Sudut Diam Granul
Kecepatan alir dan sudut diam ditentukan dengan cara mengalirkan sejumlah granul melalui corong dengan dasar lubang yang tertutup, waktu pengukuran dilakukan pada saat dibukanya lubang corong sampai seluruh granul keluar dari corong. Satuan kecepatan alir ditulis dalam
Tabel 1. Formula tablet floating ranitidin HCl dengan matriks HPMC K4M dan HPMC K100M (1 tablet) BAHAN F 1 (mg) F 2 (mg) F 3 (mg) F 4 (mg) Ranitidin HCl 150 150 150 150 HPMC K4M 137,5 45,8 27,5 19,6 HPMC K100M - 91,7 110 117,9 Natrium bikarbonat 82,5 82,5 82,5 82,5 Mg stearat 5,5 5,5 5,5 5,5 Laktosa 174,5 174,5 174,5 174,5 Berat tablet 550 550 550 550
Keterangan : total matriks tiap formula 25%
F 1 : Formula tablet floating ranitidin HCl tanpa HPMC K100M (1:0) (kontrol)
F 2 : Formula tablet floating ranitidin HCl dengan kadar HPMC K4M : HPMC K100M (1:2) F 3 : Formula tablet floating ranitidin HCl dengan kadar HPMC K4M : HPMC K100M (1:4) F 4 : Formula tablet floating ranitidin HCl dengan kadar HPMC K4M : HPMC K100M (1:6)
gram/detik. Pengukuran sudut diam dilakukan dengan mengukur tinggi serta jari-jari lingkaran atas kerucut granul yang terbentuk yang terbentuk setelah pengaliran, dihitung dengan rumus sebagai berikut : α°= tan -1 h/r Keterangan : α = sudut diam h= tinggi kerucut (cm) r = jari-jari kerucut (cm) Jumlah Fines
Penentuan jumlah fines dilakukan dengan alat Retsch Vibrator 3D. Dengan cara menimbang ± 10 g granul , menyiapkan pengayak sieve (Retch) dengan no. mesh 140, susunan tersebut
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 46 diletakkan di atas Retsch Vibrator 3D.
Kemudian pengayak digetarakan dengan kecepatan getaran 50 rpm selama 10 menit, lalu ditimbang bobot serbuk hasil ayakan yang berada di pan (fines). Jumlah fines dalam granul dihitung dengan cara sebagai berikut:
% 100 10g x W fines Jumlah
Mutu fisik tablet
Uji Kekerasan Tablet
Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan alat Tablet Hardness
Tester. Diambil 10 tablet, diukur
kekerasannya dengan cara memberi beban pada tablet. Saat tablet pecah pada alat akan terbaca beban atau gaya maksimum yang dapat diterima oleh tablet.
Uji Kerapuhan Tablet
Ditimbang sejumlah tablet dengan berat setara dengan 6 gram, tablet dijepit dengan pinset kemudian dibersihkan dengan kuas secara hati-hati, kemudian ditimbang, lalu dimasukkan ke dalam alat penguji kerapuhan Erweka Friabilator Type TAP selama 4 menit dengan kecepatan 25 rpm. Setelah diputar tablet dikeluarkan dari alat dan dibersihkan dengan kuas secara hati-hati, kemudian
ditimbang kembali dan dihitung menggunakan rumus :
% Kerapuhan = W0 x 100%
W1 Keterangan :
W0 = Berat tablet sebelum diuji
W1 = Berat tablet sesudah diuji
Karakteristik floating tablet
Uji Floating Lag Time
Tablet dimasukkan ke dalam alat uji disolusi menggunakan paddle tipe II USP, yang berisi larutan HCl 0,1 N 900 ml pada suhu 37±0,5oC dengan kecepatan pengadukan 50 rpm, diamati waktu yang diperlukan tablet ranitidin HCl untuk mulai mengapung (floating) dan dilakukan secara visual.
Uji Total Waktu Floating
Tablet dimasukkan ke dalam alat uji disolusi menggunakan paddle tipe II USP yang berisi larutan HCl 0,1 N 900 ml pada suhu 37±0,5 0C dengan
kecepatan pengadukan 50 rpm, diamati total waktu tablet mulai mengapung sampai tablet kembali tenggelam.
Analisis data
Dari hasil uji rata-rata kekerasan, kerapuhan, floating lag time, dan total waktu floating tablet ranitidin HCl yang dibuat dengan matriks kombinasi HPMC K4M dan HPMC K100M, dilihat grafik hubungan perbandingan HPMC K4M dan HPMC K100M (1:0,
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 47 1:2, 1:4, 1:6) terhadap masing-masing
hasil uji. Selanjutnya akan dilakukan analisis statistik untuk mengetahui ada atau tidaknya perbedaan bermakna antar formula dengan metode analisis varian
One Way ANOVA, selanjutnya dilakukan analisis dengan uji Honesty
Significant Difference. Analisis statistik
yang dilakukan meliputi data mutu fisik
dan karakteristik floating tablet ranitidin HCl dengan derajat kepercayaan 0,95 (α = 0,05).
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil pemeriksaan granul yaitu
kandungan lengas, indeks
kompresibilitas, kecepatan alir, dan jumlah fines dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Hasil pemeriksaan mutu fisik granul ranitidin HCl dengan matriks kombinasi HPMC K4M dan HPMC K100M
Pemeriksaan F 1 (1:0) F 2 (1:2) F 3 (1:4) F 4 (1:6)
Kandungan lengas (%) 1,94 ± 0,08 1,84 ± 0,06 1,66 ± 0,04 1,88 ± 0,02 Indeks Kompresibilitas (%) 17,83 ± 0,90 19,74 ±1,87 20,35 ± 1,48 19,26 ± 1,09 Kecepatan alir (g/ detik) 5,48 ± 0,65 5,25 ± 0,29 5,55 ± 0,10 5,56 ± 0,21
Sudut diam (0) 32,49 ± 0,52 32,71 ± 1,23 33,09 ± 0,52 32,47 ± 0,70
Jumlah fines (%) 13 ± 0,00 11,67 ± 0,58 11,67 ± 1,15 12,67 ± 0,58
Berdasarkan interpretasi Carr’s Indeks kompresibilitas untuk sifat alir, keempat formula termasuk kategori cukup baik dan perlu ditambahkan glidan untuk meningkatkan sifat alirnya agar semakin baik (Wells., 1988).
Dari uji indeks kompresibilitas dan pemeriksaan sudut diam, granul termasuk kategori cukup baik. Hal ini dapat disebabkan karena jumlah fines. Dari keempat formula jumlah fines cukup tinggi, namun semua formula masih memenuhi persyaratan jumlah fines, yaitu ≤ 20%. Jumlah fines yang relatif tinggi dapat menurunkan sifat alir, sehingga kemudahan untuk
mengalir kurang optimal (Siregar, 2010).
Hasil pemeriksaan mutu fisik tablet ranitidine HCl dapat dilihat pada Tabel 3. Berdasarkan data pada tabel tersebut menunjukkan bahwa semua formula memenuhi persyaratan kekerasan tablet lepas lambat dan pada perbandingan kombinasi matriks HPMC K4M dan HPMC K100M (1:0, 1:2, 1:4, 1:6) dapat meningkatkan kekerasan pada tablet
floating ranitidin HCl. Untuk kerapuhan
tablet, semua formula memenuhi persyaratan kerapuhan tablet ≤ 1%, dan pada perbandingan kombinasi matriks HPMC K4M dan HPMC K100M (1:0,
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 48 1:2, 1:4, 1:6) dapat menurunkan
kerapuhan pada tablet floating ranitidin
HCl.
Tabel 3. Hasil pemeriksaan kekerasan (Kp) tablet floating ranitidin HCl dengan matriks kombinasi HPMC K4M dan HPMC K100M
Parameter F 1 F 2 F 3 F 4
Kekerasan 8,97 ± 0,50 9,59 ± 0,55 10,01 ± 0,53 10,47 ± 0,41 Kerapuhan 0,55 ± 0,03 0,46 ± 0,03 0,46 ± 0,02 0,35 ± 0,02
Tabel 4. Hasil floating lag time dan total waktu floating tablet floating ranitidin HCl dengan matriks kombinasi HPMC K4M dan HPMC K100M
Parameter F 1 F 2 F 3 F 4
Floating Lag Time (detik) 19,47 ± 2,14 23,35 ± 1,45 26,17 ± 1,04 35,70 ± 4,79 Total waktu Floating (menit) > 480 > 480 > 480 > 480
Dari hasil analisis statistik, baik kekerasan maupun kerapuhan diperoleh nilai Sig kurang dari 0,05 yaitu sebesar nilai 0,000 sehingga terdapat perbedaan yang bermakna antar formula.
Hasil uji karakteristik floating dapat dilihat pada Tabel 4. Semua formula memiliki floating lag time yang sangat baik yaitu kurang dari 15 menit sebagaimana sediaan GRDDS yang baik (Patel et al., 2010). Sedangkan untuk total waktu floating semua formula memiliki total waktu floating lebih dari 8 jam sehingga efek lepas lambat dapat tercapai (Khan and Bajpai, 2010). Dari data yang dihasilkan diketahui bahwa dengan peningkatan kadar HPMC K100M dalam matriks kombinasi HPMC K4M dan HPMC K100M menghasilkan floating lag time yang semakin meningkat. Sedangkan
untuk total waktu floating, semua formula dapat mengapung lebih dari 8 jam. Namun dalam penelitian ini tidak dapat dilihat perbedaan total waktu
floating dikarenakan uji yang dilakukan
hanya selama 8 jam saja.
Uji statistik pada karakteristik
floating hanya dilakukan untuk floating lag time saja karena pada uji total waktu
floating semua formula masih
mengapung lebih dari 8 jam. Dari hasil statistik floating lag time dengan derajat kepercayaan 95% (α = 0,05) diperoleh nilai Sig kurang dari 0,05 yaitu sebesar nilai 0,001 sehingga terdapat perbedaan bermakna antar formula.
KESIMPULAN
Dari semua hasil diatas maka dapat disimpulkan bahwa peningkatan kadar
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 49 kombinasi HPMC K4M dan HPMC
K100M menghasilkan mutu fisik yang baik yaitu kekerasan yang meningkat dan kerapuhan yang menurun. Untuk karakteristik floating tablet ranitidin HCl, disimpulkan bahwa dengan peningkatan kadar HPMC K100M dalam matriks kombinasi dapat meningkatkan floating lag time, dengan total waktu floating lebih dari 8 jam.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah menyediakan segala fasilitas terkait penelitian ini, PT. Menjangan Sakti yang bersedia memberikan sampel bahan polimer.
DAFTAR PUSTAKA
Arora, S., Ali, J., Ahuja, A., Khar, R.K., and Baboota, S., 2005. Floating Drug Delivery System: A Review.
AAPS PharmSciTech 2005; 6 (3)
article 47, p. E372 – E390.
Chawla, G., Gupta, P., Koradia, V. and
Bansal, A.K., 2003.
Gastroretention a means to address regional variability in intestinal drug absorption.
Pharmaceutical Technology,
p.50-68.
Dave, B.S., A.F. Amin and M.M. Patel, 2004. Gastroretentive drug delivery system of ranitidine hydrochloride formulation and in vitro evaluation. AAPS Pharm.
Sci. Tech., Vol. 5 Issue 2, p. 1-6
Dehghan, M., and Khan, M.F., 2009. Gastroretentive drug delivery systems: A patent perspective: Review Article, Int Journal of
Health Research., March 2009;
2(1): 23-44 (e215p33-54)
Dipiro, Joseph T., 2008.
Pharmacotherapy : A
Pathophysiologic Approach 7th
ed. United States of America:The McGraw-Hill Companies, Inc. p.562-563
Khan, A.D., and Bajpai, M., 2010. Floating Drug Delivery System: An Overview. International Journal
of PharmTech Research, Vol. 2
No.4, pp. 2497-2505.
Kluwer, Wolters., 2009. Drug Facts
and Comparisons Pocket Version
2009 Edition. California :
Facts&Comparison Publishing Group.p. 846-849
Kumar, P., Singh, S. and Mishra, B., 2008. Floating osmotic drug delivery system of ranitidine hydrochloride: development and evaluation-a technical note.
american Association of
Pharmaceutical Scientists
PharmSciTech, Vol. 9 No.2,
p.480-485.
McEvoy, D.K., 2008. AHFS Drug
Aini Mas’ula Adalah Dosen Tetap STIKES Delima Persada Gresik 50 American Society of
Health-System Pharmacists, Inc., p.968-972
Mostafavi, A., Emamia, J., Varshosaza, J., Daviesb, N.M., and
Rezazadeha, M., 2011.
Development of a prolonged-release gastroretentive tablet formulation of ciprofloxacin hydrochloride: Pharmacokinetic characterization in healthy human volunteers. International Journal
of Pharmaceutics, Vol. 409,
p.128–136
Patel J.K., Raval J.A., Li N., and Patel M.M., 2007. Ranitidine hydrochloride floating matrix tablets based on low density powder : effects of formulation and processing parameters on drug release. Asian Journal of
Pharmaceutical Sciences , 2 :
130-142
Patel, M.P., Patel, J., Patel, R., and Patel, K., 2010. Effect of formulation variables on the development of novel controlled release floating matrix tablets of cefixime. International Journal
of Drug Delivery, Vol. 3,
p.525-534
Rahardjo, J.P., 2011. Pengaruh Peningkatan Kadar HPMC K4M terhadap Mutu Fisik, Karakteristik Floating, dan Pelepasan Tablet Floating lepas lambat Ranitidin HCl dengan Metode Granulasi Basah. Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.
Rowe, R.C., Sheskey, P. J., and Quinn, M. E., 2009. Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 6th Edition. London : Pharmaceutical Press., p. 326-329; 359-361; 581-585; 629-633; 404-407.
Saifullah, T.N., Syukri, Y. dan Utami, R., 2007. Profil pelepasan propanolol HCl dari tablet lepas lambat dengan sistem floating menggunakan matriks methocel
K15M. Majalah Farmasi
Indonesia, Vol.18 No.1, p.48-55.
Siregar, Charles J.P., 2010. Teknologi
Farmasi Sediaan Tablet Dasar-Dasar Praktis. Jakarta : ECG,
p.33.
Wells, J.I., 1988. Pharmaceutical
Preformulation : The
Physicochemical Properties of Drug Substances. New York :
