BAB 2
Tinjauan Pustaka
2.1.
Psoriasis2.1.1. Sejarah dan Definisi
Psoriasis adalah sebuah nama yang diberikan oleh seorang dermatologi asal Vienna, Ferdinand von Hebra pada tahun 1841. Psoriasis berasal dari bahasa Yunani “ psora” yang artinya gatal . Dahulu penyakit ini sering dikaitkan dengan
penyakit lepra dan dikenal sebagai Willan’s lepra (pada abad ke 18 akhir) oleh
dermatologi asal Inggris Robert Wilan dan Thomas Bateman. Bentuk klinis yang mirip dengan lepra membuatnya sulit dibedakan dengan lepra dan menggolongkan penyakit ini sebagai varian dari lepra, sampai pada tahun 1841, penyakit ini akhirnya diberi nama psoriasis.10
2.1.2. Epidemiologi
2.1.2.1. Ras
Prevalensi psoriasis adalah luas dan bervariasi bergantung pada ras, dikatakan berkisar antara 0.1% sampai 11.8% atau 125 juta manusia di seluruh dunia1. Prevalensi yang rendah dilaporkan pada ras Jepang, Eskimo, Australia aborigin, Afrika Barat dan Indian Amerika Selatan, sedangkan Kaukasia adalah ras yang paling banyak dilaporkan pada kasus psoriasis.3
Prevalensi di Eropa dikatakan berkisar antara 1% sampai 2% dari populasi, dengan estimasi pada Amerika Serikat adalah antara 0.6% sampai 4.8%, dan tidak terdapat data yang jelas yang mendukung pernyataan kejadian psoriasis yang rendah pada kulit gelap. Gerfand et al pada penelitiannya melaporkan prevalensi pada Kaukasia adalah 2.5% dan pada Amerika Afrika 1.3% yang
mengindikasikan meskipun angka kejadian psoriasis lebih sedikit
pada kulit hitam, namun kasusnya tidak jarang. Sedangkan di
Australia prevalensi yang dilaporkan adalah 1.2% sampai 2.3%.1
Belum adanya penelitian yang berdasarkan populasi seputar
prevalensi psoriasis di Malaysia, namun Adam melaporkan
insidensi sebesar 4% pada tahun 1980 dari penderita yang
berkunjung ke klinik dermatologi di Kuala Lumpur, Malaysia.
Malaysia.1 Sampai saat ini belum ada data yang akurat mengenai prevalensi penyakit ini di Indonesia, namun insidensi di Asia sendiri dikatakan cenderung rendah (0.4%).3
2.1.2.2. Usia
Onset terjadinya psoriasis dapat pada berbagai usia, namun rata-rata usia yang terkena dikatakan berkisar 15 sampai 30 tahun. Dikatakan bahwa 75% penderita psoriasis menderita psoriasis sebelum usia 46 tahun. Namun studi lain mengenai psoriasis mengemukakan adanya onset yang bersifat bimodal, dengan puncak pada usia 16-22 tahun dan puncak lainnya adalah usia 57-60 tahun, dan onset yang lebih awal ditemukan pada perempuan dibandingkan laki-laki.3
Menurut Henseler et al, terdapat dua tipe psoriasis yang dibedakan berdasarkan onset usia. Psoriasis tipe I, adalah ketika psoriasis muncul pada usia sebelum atau pada usia 40 tahun, dan tipe II, adalah ketika psoriasis muncul setelah usia 40 tahun. Angka kejadian tipe I ini dikatakan lebih dari 75% dan memiliki gejala yang lebih berat serta kerterlibatan genetik yang kuat . Dikatakan terdapat hubungan antara Human Leukocyte Antigen (HLA) antigen kelas I khususnya HLA-Cw6 serta riwayat keluarga dengan onset penyakit yang dini pada psoriasis tipe I ini.3
Spanyol dan Inggris, dikatakan adanya penurunan psoriasis pada usia diatas 70 tahun. Juga dikatakan pada suatu studi di Norwegia, rata-rata prevalensi menunjukkan penurunan dengan peningkatan usia mendekati 49 tahun.4
2.1.2.3. Jenis kelamin
Psoriasis mengenai laki-laki dan perempuan secara seimbang. Namun beberapa studi mengatakan bahwa prevalensi psoriasis sedikit lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan perempuan. Namun pada penderita usia muda (<20 tahun) prevalensi adalah lebih besar pada perempuan dibandingkan laki-laki, yang membuktikan adanya onset psoriasis yang lebih awal pada perempuan dibandingkan laki-laki. Penemuan ini merefleksikan adanya interaksi antara jenis kelamin, usia, dan kerentanan terhadap perkembangan psoriasis.3,4
2.1.3. Etiologi dan Patogenesis
HLA-Cw2 and B27. Kedua tipe tersebut dibedakan berdasarkan usia dari penderita. Kerentanan lokus Psoriasis Susceptibility Locus (PSORS) terhadap psoriasis ditemukan pada beberapa jenis kromosom: : PSORS1 pada 6p21.3, PSORS2 pada 17q, PSORS3 pada 4q, PSORS4 pada 1q21, PSORS5 pada 3q21, PSORS6 pada 19p, PSORS7 pada 1p, PSORS8 pada 16q, PSORS9 pada 4q31, PSORS10 pada 18p11, PSORS11 pada 5q31-q33 dan PSORS12 pada 20q13. Dimana PSORS1 yang berlokasi 6p21 dalam kompleks HLA merupakan yang paling utama dan berkorelasi dengan gen HLA-Cw6.12,13
Lingkungan juga dikatakan berperan dalam patogenesis dari psoriasis, dimana dikatakan trauma dapat menimbulkan fenomena koebner pada lokasi yang tidak terkena psoriasis. Juga lebih lanjut dikatakan adanya peranan stress dalam menginduksi keparahan dari penyakit, yang dapat dinilai dari segi kualitas hidup penderita tersebut.12,13
Psoriasis dikarakteristikkan dengan hiperproliferasi dan gangguan diferensiasi dari keratinosit epidermis, inflitrasi limfosit dan berbagai perubahan pembuluh darah endotel pada lapisan dermis. Pengertian mengenai patogenesis molekular psoriasis berdasarkan atas dua hubungan interaktif “yin/yang relationship” yaitu keseimbangan imunitas bawaan serta didapat dan faktor-faktor yang diproduksi oleh keratinosit epidermis yang secara langsung berefek pada sel T dan sel dendritik. 12,14
substansi seperti TNF-α, dan IL-23 yang akan mempromosikan perkembangan dari sel Th1, dan sel Th17. Sel T ini akan mensekresikan mediator-mediator yang berkontribusi dalam perubahan pembuluh darah dan epidermis dari psoriasis. Keterlibatan limfosit T pada patogenesis psoriasis ini digambarkan dalam tiga bentuk kejadian: aktivasi awal dari limfosit T, migrasi limfosit T ke dalam kulit, dan berbagai peran dari sitokin yang dilepaskan dari limfosit T. Selain limfosit T , sitokin dan kemokin juga memiliki peranan dalam perkembangan dan persistensi lesi. Penelitian dengan menggunakan mencit Severe Combined Immunodefficient
(SCID) pada lesi psoriasis menemukan infiltrasi didominasi oleh Cluster of differentiation 4(CD4)-positive T-cells (T-helper cells) yang akan memproduksi berbagai sitokin proinflamasi seperti IFN ɣ dan IL-17. Sel endotelial, netrofil, sel
natural killer T, molekul adhesi Intracellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) dikatakan juga berperan.12,13
memperjelas hubungan antara sel imunitas dan keratinosit dalam patogenesis psoriasis. Pernyataan tersebut didukung dengan penemuan di awal 1979, yang menunjukkan bahwa pengobatan yang banyak digunakan pada psoriasis seperti analog vitamin D, retinoid, siklosporin dan sikrolimus dikatakan memiliki efek dari anti-inflamasi dan antiproliferasi. Selain itu dikatakan juga bahwa obat-obatan tersebut memiliki efek dari aktivitas anti-angiogenik yang kemudian menjadikan proses angiogenesis ini penting dalam patogenesis psoriasis.11,12,15
Lebih lanjut penelitian menggunakan efalizumab yang mentargetkan pada interaksi antar sel T dan sel endotel menunjukkan adanya interaksi yang kompleks diantara respon imunitas, inflamasi dan angiogenesis. Respon imun dan inflamasi dianggap sebagai inducer dari angiogenesis, dimana angiogenesis sendiri akan mempromosikan serta menjaga proses imunitas dan inflamasi. Sehingga angiogenesis bukan hanya sebagai ko-faktor namun juga inducer perkembangan dari psoriasis. Dikatakan mediator pro-angiogenik banyak ditemukan pada kulit psoriasis, seperti TNF, VEGF, Hypoxia Inducible Factor (HIF), IL-8 atau angiopoetin.15
2.1.4. Gambaran Klinis
Gambaran klinis psoriasis klasik berupa plak merah berbatas tegas dengan sisik putih pada permukaannya. Ukuran lesi dapat bervariasi dari papul pin point
Secara klinis psoriasis muncul sebagai penyakit papuloskuamosa dengan berbagai jenis morfologi, distribusi, keparahan, dan perjalanan klinis. Terdapat lima tipe psoriasis yaitu jenis plak (psoriasis vulgaris), gutata, inversa (fleksural), pustular, dan eritrodermik. Dari kelima tipe tersebut, tipe plak (psoriasis vulgaris) adalah yang paling sering ditemukan, sekitar 80% dari penderita psoriasis. Adalah mungkin ditemukannya kelima tipe psoriasis ini pada waktu yang bersamaan.16
Berbagai tipe psoriasis ini dapat lokalisata ataupun menyebar, serta dapat bervariasi keparahannya dari yang ringan sampai berat.16
2.1.5. Diagnosis
2.1.6. Histopatologi
Secara histopatologi, psoriasis dikarakteristikkan dengan perubahan yang khas pada epidermis dan dermis. Penemuan epidermis berupa hiperploriferasi dari keratinosit yang menyebabkan penebalan epidermis dan elongasi rete ridges yang membentuk “fingerlike” protusi ke dalam dermis. Lapisan granular epidermis
yang merupakan lokasi diferensiasi keratinosit dikatakan jelas berkurang ataupun menghilang. Adanya parakeratosis, epidermis terinfiltrasi oleh netrofil dan limfosit T CD8 yang teraktivasi. Pada dermis, adanya infiltasi dari limfosit, makrofag, sel mast, dan netrofil. Elongasi dan dilatasi pembuluh darah pada papilla dermis merupakan tanda histologi yang khas pada lesi kulit psoriasis.15
2.1.7. Skor PASI
Psoriasis adalah penyakit kulit inflamasi yang dikarakteristikkan dengan gelaja klinis yang sering kambuh dan berulang, disertai penurunan yang signifikan dalam kualitas hidup dan cacat psikososial pada penderita. Penyakit ini juga memiliki kebutuhan akan pengobatan yang efektif dan pengendalian penyakit jangka panjang, sehingga dibutuhkan kriteria yang dapat diandalkan dalam menilai secara obyektif baik dalam tingkat keparahan penyakit maupun kualitas hidup penderita. 12
psoriasis yang berat yang membutuhkan perawatan sistemik. Sedangkan penilaian untuk kualitas hidup penderita menggunakan The Dermatology Life Quality Index
(DLQI) dengan skor >10 (dari 0-30) dikorelasikan dengan efek yang besar dalam
kualitas hidup penderita.17
Penilaian keparahan psoriasis dinilai dari kemerahan, ketebalan, dan sisik pada lesi (pada skala 0-4), ditambahkan dengan area yang terlibat. Skor PASI ini masih merupakan gold standard terhadap penilaian dari keparahan suatu psoriasis. Namun dikatakan skor PASI ini masih memiliki kekurangan karena sensitivitas nya yang rendah pada area dengan keterlibatan yang cukup terbatas.18
Penilaian PASI ini juga memiliki peranan dalam regimen pengobatan
suatu psoriasis. Dikatakan bahwa penggunaan dosis metotreksat (dengan dosis
awal 5-10 mg sekali seminggu) yang akan ditingkatkan sampai ke dosis efektif
dan maksimum 25 mg per minggu, akan ditentukan penghentiannya dengan
mengukur skor PASI penderita tersebut. Bila setelah pengobatan selama 3 bulan
masih belum terjadi perbaikan (contohnya penurunan kurang dari 75% dari skor
PASI atau penurunan kurang dari 50% dari skor PASI), maka pengobatan dapat
dihentikan.19
Selain untuk kebutuhan klinis, skor PASI juga sering dijadikan panduan
dalam mendukung suatu penelitian mengenai psoriasis. Penelitian yang dilakukan
oleh Nofal et al, membuktikan adanya korelasi antara kadar VEGF serum dan
skor PASI, yang dibuktikan dengan pengukuran serum VEGF sebelum dan
sesudah pengobatan terhadap Psoralen and Ultraviolet A (PUVA) dan kombinasi
PASI dan dilakukan pemeriksaan VEGF serum sebelum dan sesudah pengobatan.
Hasilnya didapatkan peningkatan yang siginifikan kadar VEGF serum
dibandingkan dengan kontrol sebelum dan sesudah pengobatan.20
Neilsen et al, menentukan kadar VEGF dan Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1) dengan metode Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) pada penderita sebelum pengobatan dan 1,3, dan 6 bulan setelah pengobatan, yang hasilnya dibandingkan dengan skor PASI. Didapatkan hasil
berupa peningkatan secara signifikan kadar VEGF plasma dibandingkan kontrol.
Pada studi ini juga terdapat penurunan secara signifikan kadar VEGF plasma
setelah pengobatan, yang berkorelasi secara signifikan dengan penurunan skor
PASI.21
Penelitian lain yang dilakukan oleh Flisiak et al, membuktikan adanya
peningkatan kadar VEGF dan sVEGF R1 (bukan sVEGF R2) pada penderita
psoriasis diandingkan dengan kontrol. Juga dikatakan kadar sVEGF R1 serum
setelah pengobatan lebih tinggi secara signifikan pada penderita dengan psoriasis
yang ringan dibandingkan dengan yang berat.9
2.2Vascular Endotelial Growth Factor
Vascular Endotelial Growth Factor adalah suatu angiogenik poten, yang dapat meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merupakan mitogen spesifik terhadap sel endotel pembuluh darah.22
Permeability Factor (VPF) dan diisolasi dari cairan asitik dan kultur sel supernatan dari sel hepatokarsinoma guinea-pig. Pada tahun 1989, peneliti lainnya mengidentifikasi substansi pertumbuhan yang diberi nama VEGF, dimana VEGF ini identik dengan VPF. Terdapat 7 anggota keluarga VEGF: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, dan Placenta Growth Factor (PIGF), yang memiliki kesamaan struktur (8 residu sistein pada domain homolog VEGF).22
Dari semua anggota VEGF, adalah VEGF-A yang menunjukkan dua aktivitas biologis yang utama: yaitu kemampuan untuk merangsang proliferasi sel endotel pembuluh darah, dan aktivitas lainnya untuk meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. VEGF A juga mempromosikan survival dan migrasi dari sel endotel. VEGF-A manusia memiliki setidaknya sembilan subtipe : VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165 b, VEGF183, VEGF189
dan VEGF206. 23
VEGF ini dapat dihasilkan oleh sel endotel, fibroblas, sel otot polos, dan makrofag. Anggota VEGF memiliki berbagai sifat fisiologi dan biologik dan bekerja melalui reseptor tirosin kinase yang spesifik (VEGFR-1, VEGFR-2 dann VEGFR-3).22
Ekspresi gen VEGF diregulasi oleh berbagai macam stimulus seperti, hipoksia, faktor pertumbuhan, transformasi, mutasi p53, estrogen, Thyroid
Stimulating Hormone (TSH), promotor tumor dan Nitric Oxide (NO). Meskipun
dan penting. Dikatakan HIF-1 adalah mediator utama terhadap respon hipoksia. HIF-1 adalah aktivator transkripsional yang terdiri dari subunit Hypoxia Inducible FactorAlfa (HIF-1α) and Hypoxia Inducible Factor Beta (HIF-1β). Baik HIF-1α and HIF-1β diekspresikan dalam berbagai jenis tumor. 23
2.2.1 Reseptor VEGF
2.2.1.1Reseptor Tyrosine-kinase (RTK)
Kedua reseptor VEGF berasal dari keluarga reseptor tyrosine-kinase yaitu:
reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 . Sedangkan reseptor VEGFR-3 diekspresikan
pada pembuluh darah limfe. VEGFA, B dan PIGF akan melekat ke VEGFR-1,
VEGFA dan E melekat ke VEGFR-2, dan VEGFC dan D melekat ke VEGFR-3.
Reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 diekspresikan terutama pada sel endotelial.
Reseptor VEGFR-1 diekspresikan pada sel tropoblas, monosit, dan sel mesangial
renal. Sedangkan VEGFR2 terbentuk karena adanya pemotongan alternatif.8
Dikatakan sel tumerogenik akan mengekspresikan VEGFR1 dan
VEGFR2, contohnya adalah sel melanoma. Reseptor VEGFR1 dan VEGFR2
diaktifkan oleh berbagai isoform VEGF namun memiliki fungsi yang berbeda.
Namun ekspresi dari kedua reseptor dikatakan dipengaruhi oleh keadaan hipoksia.
Belakangan ini dikemukakan bahwa reseptor non kinase, Neurophilin-1 (NRP-1) berpotensi dalam pelekatan VEGF-A ke reseptor VEGFR2. Neurophilin diekspresikan secara kurang selektif pada endotel pembuluh darah dibandingkan VEGFR1 dan VEGFR2, dan peranannya dalam angiogenesis masih dipelajari.24
2.2.1.2 Regulasi dari aktivitas VEGFR
Aktivitas RTKs diatur oleh ketersediaan ligan. Ketika melekat pada reseptornya, VEGF-A akan menginisiasikan kejadian persinyalan dari kaskade yang dimulai dengan proses autofosforilisasi dari kedua reseptor tirosin kinase, yang diikuti dengan aktivasi beragai protein termasuk phospholipase C,
Phosphoinositide-3 Kinase (PI3-K), GTPase-Activating Proteins (GAP), Ras GTPase-activating protein, Mitogen-activated protein kinase (MAPK), dan lainnya. 24
Sebuah fitur khusus dari ligan VEGFA adalah peningkatan secara dramatis ekspresinya di bawah kondisi hipoksia. Hipoksia memungkinkan stabilisasi HIFs yang mengikat elemen promotor spesifik yang hadir di daerah promotor VEGFA.26 Demikian juga, ekspresi VEGFR1 diatur langsung oleh HIFs. VEGFR2 juga meningkat selama hipoksia, tetapi peran HIFs yang berbeda dalam peraturan ini masih harus diklarifikasi. Kontribusi hipoksia terhadap regulasi ekspresi VEGFR3 in vivo masih belum jelas.8
serta migrasi sel endotel.24
VEGFRs dapat mengatur permeabilitas pembuluh darah yang mengarah ke edema dan pembengkakan jaringan. VEGFR1 adalah regulator positif dari monosit dan migrasi makrofag, dan telah digambarkan sebagai regulator positif dan negatif dari kapasitas persinyalan VEGFR2. Regulasi negatif oleh varian VEGFR1 larut akan mencegah pengikatan VEGF ke VEGFR2. VEGFR2 terlibat dalam semua aspek biologi sel endotel vaskular yang normal dan patologis, sedangkan VEGFR3 penting untuk perkembangan dan fungsi sel endotel limfatik.25
2.2.2 Peran VEGF dan terapi anti-angiogenik
Terapi tumor yang berdasarkan neutralizing anti-VEGF antibodies dan penghambat tirosin kinase yang menargetkan kepada VEGFRs telah
dikembangkan.26 Terapi terbaru untuk pengobatan tumor ini telah menunjukan
relevansi klinis dalam penghambatan jalur sinyal transduksi VEGF yang terlibat
dalam angiogenesis patologis. Pengobatan K14-VEGF transgenic mice dengan
menghambat reseptor VEGF tirosin kinase, NVP-BAW288, akan mereduksi
jumlah pembuluh darah limfatik dan infiltrasi leukosit kulit serta normalisasi
arsitektur dari epidermis. 27
Pengobatan anti psoriasis terbaru (ustekinumab dan ABT-874) secara
dominan menargetkan kepada komponen sistem imun seperti TNF-α atau molekul
yang terlibat dalam aktivasi sel T, namun belum ditemukannya terapi yang dapat
inflamasi kronis masih mendapatkan sedikit perhatian, walaupun beberapa terapi
untuk psoriasis seperti, paclitaxel dan shark fin cartilage, dikatakan memiliki efek
anti-angiogenik. 27
Lebih lanjut dijelaskan keterlibatan yang jelas angiogenesis dalam
patogenesis psoriasis dan penggunaaan terapi anti-angiogenik pada kanker
manusia menggunakan antibodi monoklonal yang secara langsung melawan
VEGF (bevacizumab, AvastinR) yang dikatakan dapat digunakan sebagai
pengobatan anti-VEGF pada penderita yang menderita psoriasis. Sebuah penderita
melaporkan remisi komplit dari psoriasis selama pemakaian pengobatan
bevacizumab pada penyakit kanker kolon mestatasis.27
Studi di masa depan yaitu pendekatan terapeutik menggunakan antibodi
anti-VEGF G6-31 pada model tikus genetik dengan peradangan kulit kronis
menyerupai psoriasis, dikatakan terbukti menghambat secara poten baik VEGF
pada manusia dan tikus. Pengobatan sistemik menggunakan antibodi anti-VEGF
pada tikus mutan dikatakan secara kuat mereduksi inflamasi kulit dalam waktu 8
hari pengobatan secara kontras ketika dibandingkan dengan kontrol. Tikus mutan
menunjukkan secara keseluruhan perkembangan dari fenotipe psoriasis,
normalisasi arsitektur epidermis, dan reduksi dari jumlah dan ukuran pembuluh
darah. 27
2.2.3 Peran VEGF dalam angiogenesis dan hubungannya dengan psoriasis
kondisi patologi terhadap respon langsung akan kebutuhan jaringan, seperti inflamasi kronis, fibrosis, dan pertumbuhan tumor. Terdapat beberapa inducer
angiogenesis yang telah teridentifikasi, seperti keluarga Fibroblast Growth Factor
(FGF), VEGF, angiogenin, TGF-α, TGF- , Platelet-derived Growth Factor, TNF-α, Hepatocyte Growth Factor, Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), interleukin, kemokin, dan angiopoietin 1 dan 2. Dikatakan VEGF adalah regulator paling poten untuk angiogenesis, dan sering ditemukannya ekspresi VEGF pada inflamasi kronis, dan keganasan.22
VEGF-A terbukti meningkatkan permeabilitas 50,000 kali lebih poten dibandingkan dengan histamin. Proses permeabilitas pembuluh darah ini berperan baik dalam proses penyembuhan luka fisiologis, namun juga dalam proses patologis seperti kanker. VEGF-A akan mempromosikan edema dan asites, juga menyebabkan kebocoran zat terlarut yang kecil. Kebocoran protein kecil ini akan menginduksi formasi kaveola oleh VEGF, dan vesiculovacuolar organelles
(VVOs), dan pembentukkan pori-pori trans-endothelial. Permeabilitas yang diinduksi VEGF bergantung pada sintesis NO endotelial (eNOS), baik melalui aktivasi phospholipase C-γ dan influks kalsium, atau melalui fosforilisasi dari eNOS oleh AKT/protein kinase B (PKB).24
Beberapa faktor proangiogenik termasuk di dalamnya adalahVEGF dan beberapa anggota kemokin, yang dikatakan meningkat pada kejadian inflamasi.22
2.4Kerangka Konsep
