BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Sirosis hati
2.1.1 Definisi
Kata sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh Laennec pada tahun 1826.19,20 Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal.21
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai
dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Distorsi
arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak
teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut.22 Banyak bentuk
kerusakan hati yang ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan
berlebihan matriks ekstraselular (seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam
hati. Respon fibrosis terhadap kerusakan hati bersifat reversibel. Namun pada
sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak reversibel.20
2.1.2 Epidemiologi
Penyakit hati menahun dan sirosis dapat menimbulkan sekitar 35.000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Sirosis merupakan penyebab kematian utama yang kesembilan di AS, dan bertanggung jawab terhadap 1,2% seluruh kematian di AS. Banyak pasien yang meninggal pada dekade keempat atau kelima kehidupan mereka akibat penyakit ini.19,20 Setiap tahun, 2.000 kematian tambahan dikaitkan dengan kegagalan hati fulminan (FHF). FHF disebabkan hepatitis virus (misalnya, hepatitis A dan B), obat-obatan (misalnya asetaminofen), racun (misalnya Amanita phalloides, yellow death capmushroom), hepatitis autoimun, penyakit Wilson, atau berbagai etiologi lainnya. Penyebab kriptogenik bertanggung jawab atas sepertiga dari kasus fulminan. Pasien dengan sindrom FHF memiliki tingkat kematian 50-80% kecuali mereka memperoleh transplantasi hati.20
2.1.3 Etiologi dan Patogenesis
Terdapat banyak penyebab "sirosis hati", beberapa diantaranya jarang terjadi, bahkan muncul di masa kecil ( misalnya air minum dari pipa tembaga ). Sirosis merupakan penyakit yang diperoleh atau berbasis genetika. Klasifikasi etiologi, terutama dengan diagnosis dini, harus selalu menjadi prioritas, karena dapat membantu pengobatan dan juga prognosis. Dengan menggabungkan data klinis biokimia, histologi, dan epidemiologi penyebab sirosis sebagian besar dapat ditentukan. Pada masa lalu penyakit hati alkohol merupakan penyebab sirosis yang paling menonjol di Amerika Serikat. Akhir – akhir ini hepatitis C mulai meningkat jumlahnya sebagai penyebab utama hepatitis kronik maupun sirosis secara nasional. Di Indonesia, banyak penelitian menunjukkan bahwa hepatitis B dan C merupakan penyebab sirosis yang lebih menonjol dibanding penyakit hati alkoholik.19,24,25 Banyak kasus sirosis kriptogenik ternyata disebabkan penyakit perlemakan hati non – alkoholik (non-alcoholic fatty liver disease) NAFLD. Bila kasus – kasus sirosis kriptogenik diteliti, ternyata banyak pasien menunjukkan satu atau lebih faktor resiko klasik NAFLD seperti : obesitas, diabetes, dan hipertrigliseridemia. Diduga steatosis berkurang pada beberapa hati penderita, sementara fibrosis hatinya justru berkembang dengan progresif. Ini yang membuat diagnosis histologi dari NAFLD menjadi sulit.20,23,25 Sepertiga orang Amerika mempunyai NAFLD, sekitar 2 – 3% orang Amerika menunjukkan steatosis non – alkoholik (non–alcoholic steatohepatitis) NASH, yang deposisi lemaknya dalam hepatosit mengalami komlipkasi berupa peradangan atau inflamasi hati dan fibrosis. Diperkirakan 10% pasien NASH dikemudian hari berkembang menjadi sirosis. NAFLD dan NASH telah diperkirakan akan menjadi salah satu masalah kesehatan masyarakat utama pada dekade mendatang.20,23
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab
Penyebab lain penyakit hati menahun dan sirosis : hepatitis
autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder (berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing primer,
hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit granulomatosa (contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis
imbas obat (contoh : metotreksat, α-metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena (contoh : sindrom Budd-Chiari, penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.20,25,26
Tabel 2.1 Etiologi Sirosis Hati 19
2.1.4 Manifestasi klinis
Keluhan subjektif dari pasien sirosis bersifat non karateristik dan ambigu. Kelelahan dikeluhkan sekitar 60-80% pasien, gangguan tidur (mungkin disebabkan oleh gangguan irama melatonin), keluhan gangguan saluran cerna (50-60%), dan gangguan mental kadang dikeluhkan oleh pasien.28
terdengar pada area umbilical (sindroma Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita menunjukkan gejala hipogonadisme.28
Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis hatinya. Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.19,20,26,29,30
Sesuai dengan konsensus Baveno IV, sirosis hati dapat diklasifikasikan menjadi empat stadium klinis berdasarkan ada tidaknya varises, asites dan perdarahan varises : stadium 1 (tidak ada varises, tidak ada asites), stadium 2 (ada varises tanpa asites), stadium 3 (asites dengan atau tanpa varises), dan stadium 4 (perdarahan dengan atau tanpa asites). Stadium 1 dan 2 dimasukkan dalam kelompok sirosis kompensata, sementara stadium 3 dan 4 dalam kelompok sirosis dekompensata.10
2.1.5 Diagnosis
ditemukan pada darah pasien hepatitis autoimun atau sirosis bilier primer.10,19,20,26,30 Penilaian atau klasifikasi tingkat keparahan sirosis diukur dengan menggunakan skor Child – Pugh.12
Tabel 2.2 Klasifikasi Child – Pugh12
2.2 Varises esofagus 2.2.1 Defenisi
Penderita sirosis hati yang memiliki varises esofagus yang besar akibat hipertensi portal beresiko 25 % - 35 % mengalami perdarahan serta 15 % - 20 % beresiko kematian pada setiap episode perdarahan. Tingkat kematian bergantung kepada keadaan umum pasien dan beratnya perdarahan.19 Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Varises esofagus sering terjadi pada 2 – 5 cm distal dari esophagus.31
2.2.2 Patofisiologi
dimediasi oleh peningkatan tonus vaskular disebabkan oleh kontraksi aktif miofibrolast di sekitar sinusoid hepatik dan dalam septa fibrous. Komponen dinamik ini (menyumbang sekitar 30% pada peningkatan resistensi vaskular intrahepatik) menggambarkan gangguan fungsional dari sirkulasi hepar akibat dari peningkatan produksi vasokonstriktor (contoh : endotelin – 1, norepinephrin, angiotensin II, leukotriene, tromboxane A2) dan penurunan pelepasan vasodilator endogen (terutama NO / nitric oxide).32,33,34,35 Sel stelata memiliki sifat
kontraktil yang dapat dimodulasi oleh substansi vasoaktif antara lain NO dan endothelin yang dapat meningkatkan resitensi intrahepatik dan aliran darah tertutama pada sinusoidal.36 Angiogenesis juga telah menunjukkan pengaruh terhadap hipertensi portal melalui studi – studi yang menggambarkan pengaturan peningkatan tekanan portal, sirkulasi hiperdinamik, neovaskularisasi splangnik, dan kolateralisasi portosistemik yang diregulasi oleh VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dan PDGF (Platelet derived Growth Factor).37
didapati peningkatan resistensi intrahepatik dan peningkatan aliran darah splanik. Faktor awal yang berperan yaitu peningkatan resitensi intrahepatik sementara peningkatan aliran darah splanik meruapakan fenomena sekunder untuk mempertahankan atau memperburuk peningkata hipertensi portal dan menimbulkan keadaan hiperdinamik ditandai dengan peningkatan nadi, kardiak output, dan volum plasma.44
Gambar 2.1 Patogenesis Hipertensi Portal 44
2.2.3 Epidemiologi
Varises dan perdarahan varises merupakan komplikasi sirosis yang diakibatkan langsung dari hipertensi portal. Pasien dengan sirosis dan varises gastroeseofageal memiliki nilai HVPG setidaknya 10 – 12 mmHg. Varises gastroesofageal tampak pada sekitar 50% pasien sirosis.12 Pada saat sirosis pertama kali didiagnosis, varises tampak pada 30 – 40% pasien stadium kompensata dan pada 60% pasien stadium dekompensata.40 Pada pasien sirosis tanpa varises saat pemeriksaan endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7% (berkisar antara 5 – 10% per
Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan bertambah dari
kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises ukuran kecil hingga menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.45,46,47,48 Perdarahan varises pertama memiliki angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara 30 – 40% pada 6 minggu pertama.47
Tabel 2.3 Epidemiologi varises esofagus dan korelasinya dengan tingkat keparahan penyakit hati 49
2.2.4 Perjalanan alamiah varises esofagus
satu penentu tekanan padan dinding varises adalah tekanan di dalam varix yang berkaitan langsung dengan HVPG. Oleh karena itu, penurunan HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari 20% nilai awal.12 Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks (didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada saat pemeriksaan endoskopi awal.12,46,50
Gambar 2.2 Perjalanan alamiah varises esofagus 47
2.2.5 Diagnosis
sebaiknya diulang setelah 2 – 3 tahun kemudian pada pasien tanpa varises pada saat endoskopi pertama. Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10 – 15 % per tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan.10,11,12,46,47,48
Tabel 2.4 Guideline diagnosis varises esofagus 49
varises esofagus secara endoskopi. Pada tahun 1980 Japanese Research Society for Portal Hypertension merancang sistem klasifikasi yang kompleks untuk menggambarkan varises esofagus, sistem ini menggambarkan varises berdasarkan warna, ukuran, bentuk, lokasi, dan stigmata.51
Tabel 2.5 Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for
Portal Hypertension) 51,52
2.3 Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum non – invasive dari fibrosis hati telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor fibrosis hati seperti : Lok Score, APRI, Fib– 4, dan Forns index, dapat digunakan untuk memprediksi adanya varises esofagus.17,18 Stefanescu et al meneliti mengenai beberapa pemeriksaan marker serum noninvasif dalam memprediksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati, dimana didapatkan bahwa Lok Score merupakan pemeriksaan noninvasif terbaik dalam memprediksi adanya varises esofagus dan varises esofagus berukuran besar dengan nilai cut-off >0.62 dan >0.796 memiliki sensitivitas (76.16% dan 76.92%). Hal ini yang juga mungkin mendasari penggunaan Lok Score dalam memprediksi ada tidaknya serta ukuran varises esofagus pada pasien sirosis hati.
Lok Score
Stefanescu et al meneliti mengenai beberapa pemeriksaan marker serum noninvasif dalam memprediksi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati, dimana didapatkan bahwa Lok Score merupakan pemeriksaan noninvasif terbaik dalam memprediksi adanya varises esofagus dan varises esofagus berukuran besar dengan nilai cut-off >0.62 dan >0.796 memiliki sensitivitas (76.16% dan 76.92%).18
Rumus untuk menghitung Lok Score adalah:
Lok Score: log odds = -5.56 – 0.0089 x platelet count (103/mm3) + 1.26 x (AST/ALT) + 5.27 x INR
Lok = (exp (log odds)) / (1+exp (log odds))
Pada penelitian Stefanescu dkk, dinyatakan cut-off value dari Lok Score adalah sebagai berikut:18
Tabel 7. Akurasi marker serum noninvasive dalam mendeteksi adanya
