Efek anestesi umum pada perkembangan otak
ABSTRAK
studi tentang hewan pengerat dan primata manusia menunjukkan bahwa pemaparan yang berkepanjangan terhadap anestesi umum dapat menyebabkan kematian sel neurologis dan sekuele neurologis yang meluas; serius mempertanyakan keamanan anestesi anak. Kajian ini menyajikan perkembangan terkini di bidang yang berkembang pesat ini. Ada bukti pendahuluan yang menguat dan meyakinkan pada hewan pengerat dan primata bukan manusia bahwa anestesi dalam penggunaan klinis umum bersifat neurotoksik pada otak yang sedang berkembang secara in vitro dan menyebabkan kelainan neurobehavioral jangka panjang secara in vivo. Sebelum publikasi data hewan dan setelah publikasi data hewan, ada beberapa studi kohort manusia yang menunjukkan hubungan hasil perkembangan saraf yang buruk pada neonatus, yang menjalani operasi besar selama masa neonatal mereka. Tinjauan ini merangkum pemahaman kita saat ini tentang beberapa komponen kunci yang bertanggung jawab atas neuroapoptosis akibat anestesi dan menawarkan beberapa strategi neuroprotektif yang dapat bermanfaat sebagai terapi tambahan untuk mencegah kematian akibat anestesi pada perkembangan neuron pada neonatus. Pencarian literatur secara acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan otak pada PUBMED dan literatur yang dipublikasikan. Anestesi umum dapat menyebabkan neurotoksisitas dan kerusakan kognitif yang bertahan lama pada hewan muda dan lanjut usia, namun masalah ini belum dipelajari secara memadai pada manusia. Sudah dini untuk merekomendasikan praktik klinis perubahan berdasarkan data saat ini.
PENGANTAR
terakhir kehidupan intrauterine, otak manusia tidak sepenuhnya berkembang saat lahir dan terus tumbuh selama beberapa tahun pertama kehidupan pascakelahiran. [1] Pencarian literatur secara acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan otak pada PUBMED dan literatur diterbitkan yang relevan ditinjau
SEJARAH
Anak-anak muda yang terpapar anestesi tunggal yang singkat tidak menunjukkan bukti efek jangka panjang yang merugikan pada otak, menurut sebuah penelitian baru di Denmark. [2] Studi pada hewan muda dan primata manusia telah menunjukkan bahwa beberapa kelas anestesi umum, pada konsentrasi dalam kisaran yang digunakan untuk anestesi, membunuh sel, dan menghasilkan neurodegenerasi, saat otak berkembang. Penerapan data hewan terhadap manusia yang menjalani anestesi di awal kehidupan tetap tidak pasti, sebagian karena kesulitan dalam membedakan paparan anestesi dan patologi pada hewan dengan efek klinis yang bermakna pada pasien, namun data tersebut tidak dapat diabaikan.
FISIOLOGI SYNAPTOGENESIS
sinaptogenesis otak mamalia. Sistem transduksi sinyal yang memediasi beragam fungsi biologis neurotropin dimulai melalui dua kelas reseptor membran plasma yang berbeda. Mereka adalah reseptor reseptor kinase (Trk) reseptor tropomiokin dan reseptor neurotropika P75 (P75ntr). Data saat ini menunjukkan bahwa fungsi fisiologis utama P75ntr tidak hanya merupakan regulasi aktivasi dan pensinyalan reseptor Trk tetapi juga aktivasi kaskade transduksi sinyal TRK-independen. [4] Kedua kaskade Trk-dependent dan Trk-independent memodulasi aktivasi atau fosforilasi protein kinase-B (PKB) serin / threonine kinase, faktor penting dalam jalur kelangsungan hidup neuron. [5] Neurotrofin disintesis dan dilepaskan oleh neuron dan biosintesis dan sekresi keduanya bergantung pada aktivitas neuron. Depresi ekstensif aktivitas neuron dapat mengganggu sinyal yang mendukung kelangsungan hidup yang diatur oleh neurotropin dan secara klinis digunakan untuk mempromosikan apoptosis.
MEKANISME NEUROAPOPTOSIS
PERSIAPAN APOPTOSIS NEURONAL YANG DIINDUKSI OLEH ANESTESI UMUM
Apoptosis terjadi melalui jalur biokimia yang berbeda sehingga mengakibatkan aktivasi caspase efektor sebagai langkah terakhir. Jalurnya adalah:
• Jalur intrinsik atau jalur yang bergantung pada mitokondria. • Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent.
• Jalur yang bergantung pada faktor neurotropika. • Jalur sel tergantung neuronal atau sel sel otak
JALUR INTRINSIK ATAU JALUR YANG BERGANTUNG PADA MITOKONDRIA JALUR
Jalur intrinsik atau mitokondria bergantung pada regulasi protein anti-apoptosis (B-cell lymphoma-2) BCL-2 super (ex: bcl-x1), menghasilkan peningkatan permeabilitas membran mitokondria dengan peningkatan pelepasan sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Hal ini pada gilirannya mengaktifkan caspas-9 dan caspas-3 yang mengakibatkan kematian sel neuron apoptosis. [9] Sebuah studi tentang otak tikus, 7 hari setelah usia pascakelahiran oleh Yon dkk. [10] menemukan bahwa kaskade yang bergantung pada mitokondria akan diaktifkan dalam jarak 2 jam dari paparan anestesi umum
JALUR EKSTRINSIK ATAU JALUR RESEPTOR-DEPENDENT
Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor tergantung diaktifkan oleh aktivasi reseptor kematian yang melibatkan pembentukan kompleks sinyal penyebab kematian (DISC), ini mengandung Fas (legenda / reseptor, protein transmembran, anggota faktor nekrosis tumor keluarga juga dikenal sebagai CD95). Hasil pembentukan DISC dengan pengaturan tingkat protein Fas dan aktivasi caspas-8 yang signifikan yang mengaktifkan caspas-3, yang mengeksekusi kematian sel. [10] Berdasarkan waktu, tampak bahwa anestesi umum menginduksi aktivasi jalur intrinsik terjadi sebelum aktivasi jalur ekstrinsik.
Lu dkk. menunjukkan bukti bahwa anestesi umum yang digunakan secara klinis diberikan pada puncak perkembangan otak biasanya 7 hari pada usia pascakelahiran pada tikus menginduksi kerusakan neuroapoptosis pada otak yang sedang berkembang melalui deret apoptotik yang diturunkan dari neurotropika (BDNF). [11] Mekanisme ganda berperan dalam jalur apoptosis yang diinduksi neurotropi yang diinduksi oleh neurotropi, satu melalui trk-dependent dan tropopati apoptosis Trk-independent atau P75ntr yang dependen. Pentingnya kedua jalur tersebut tampaknya merupakan wilayah otak yang spesifik. Di thalamus, anestesi menyebabkan penurunan tingkat protein BDNF dan tingkat PKB yang diaktifkan, tanpa efek pada tingkat P75ntr dan ceramide yang menyebabkan aktivasi aktivitas caspase-9 dan caspase-3, yang menyebabkan neurodegenerasi apoptosis. Di sisi lain di korteks serebral, anestesi menyebabkan peningkatan kadar BDNF sementara menurunkan tingkat PKB yang diaktifkan dan aktivitas caspase-9 dan caspase-3 yang meningkat, menunjukkan aktivasi kaskade Trk-independent dan P75ntr-dependent.
JALUR SEL TERGANTUNG NEURONAL ATAU SEL SELAPUT SELAPUT
Pertanyaan penting mengenai anestesi umum yang menyebabkan hilangnya neuronal adalah ketika neuroapoptosis otak yang sedang berkembang bersifat permanen atau bila hanya fenomena sementara dan reversibel. Studi terbaru tentang otak yang terpapar anestesi yang relevan secara klinis pada puncak sinaptogenesis (biasanya 7 hari kehidupan setelah melahirkan pada tikus dan 35-40 hari pada kelinci percobaan) menunjukkan penurunan kepadatan neuron yang signifikan di semua daerah otak korteks dan subkortikal yang rentan. Meskipun pemangkasan fisiologis neuron berlebihan umumnya diamati pada otak mamalia berkembang, hanya sebagian kecil, biasanya kurang dari 1% dengan beberapa variasi regional, dipangkas. Yang sangat memprihatinkan adalah fakta bahwa anestesi umum yang secara klinis relevan sangat membahayakan kelangsungan hidup banyak neuron berkembang, yang menyebabkan peningkatan penghilangan neuron yang mengkhawatirkan. Meskipun pemeliharaan nilai gas darah normal termasuk saturasi oksigen arterial, tekanan darah, dan gula darah selama pemberian anestesi, neuron yang belum matang mengalami apoptosis yang signifikan
Sebelum data hewan dipublikasikan, beberapa penelitian kohort manusia telah menunjukkan hubungan antara operasi besar pada periode neonatal dan hasil perkembangan saraf yang buruk. [13-15] Bayi prematur yang menjalani laparotomi memiliki hasil perkembangan saraf yang lebih buruk dibandingkan dengan kontrol yang sesuai, [16] dan anak-anak yang lahir dengan atresia kerongkongan telah meningkatkan pembelajaran jangka panjang masalah emosional dan perilaku dibandingkan dengan populasi umum. Baru-baru ini, Wilder dkk. [18] menggunakan kohort kelahiran besar yang dipelihara di Mayo Clinic. Melihat anak-anak yang menjalani operasi atau tidak sebelum usia 4 tahun, mereka menemukan bahwa risiko ketidakmampuan belajar meningkat dengan jumlah anestesi yang diterima anak. Menariknya, tidak ada bukti peningkatan risiko asosiasi setelah hanya satu eksposur. Hubungan antara kecacatan dan eksposur ganda terhadap anestesi tetap ada saat penyesuaian dilakukan untuk penyakit kronis. Di Maggio dkk. [19] melakukan studi kohort dengan menggunakan catatan bantuan medis New York State yang membandingkan anak-anak yang mengalami perbaikan hernia sebelum usia 3 tahun sesuai dengan mereka yang tidak menjalani operasi. Setelah menyesuaikan beberapa faktor pembaur potensial, mereka menemukan bahwa anak-anak yang mengalami perbaikan hernia memiliki dua kali risiko diagnosis gangguan perilaku atau perkembangan. Dengan menggunakan kohort kelahiran Mayo, Sprung dkk. [20] membandingkan anak-anak yang lahir dengan operasi caesar dengan anestesi umum, dengan mereka yang lahir melalui persalinan sesar dengan anestesi regional dan yang lahir dengan persalinan per vaginam. Mereka menemukan bahwa anak-anak yang lahir dengan kelahiran sesar di bawah anestesi regional memiliki risiko mengalami kesulitan belajar yang lebih sedikit daripada kelahiran persalinan per vaginam dan tidak ada perbedaan antara mereka yang lahir dengan operasi sesar dengan anestesi umum dan persalinan per vaginam. Namun, alasannya tidak jelas.
KETERBATASAN DENGAN BUKTI KLINIS
• Sangat sulit untuk menafsirkan data klinis dari penelitian ini. Hal ini sebagian karena data hewan tidak dapat secara tepat menginformasikan usia pemaparan, yang penting, durasi anestesi cenderung menyebabkan luka dan hasil yang paling mungkin relevan dengan anestesi.
mungkin lebih cepat, namun keterpaparan tidak dapat dikendalikan dan / atau data paparan mungkin tidak lengkap, dan teknik anestesi mungkin sudah usang.
• Masalah terbesar, bagaimanapun, bahkan lebih membingungkan. Anestesi biasanya berhubungan dengan operasi atau prosedur diagnostik. Pembedahan dapat menyebabkan stres inflamasi atau humoral yang dapat mempengaruhi hasil. Pembedahan juga dapat dikaitkan dengan kejadian septik, metabolik, hemodinamik, pernafasan, dan sangat mungkin memiliki patologi, yang juga akan mempengaruhi hasil neurobehavioral. Bayi yang membutuhkan pembedahan mungkin terlalu dini atau memiliki kelainan genetik atau kromosom; yang semuanya bisa dikaitkan dengan keterlambatan perkembangan.
• Pentingnya anestetik terkait neurotoksisitas
Mungkin akan lebih sulit untuk mengurai bila kita mempertimbangkan potensi manfaat dari anestesi. Telah ditetapkan bahwa bayi yang menjalani operasi besar yang memiliki anestesi atau analgesia yang tidak memadai memiliki hasil yang lebih buruk. Diperkirakan bahwa operasi dan nyeri menghasilkan respons metabolik, imunologis, dan humoral yang berbahaya yang setidaknya bisa dikurangi oleh anestesi dan analgesia yang memadai
KEMAJUAN PRA KLINIS DALAM PENCEGAHAN APOPTOSIS
Anestesi trimester ketiga harus diminimalkan atau dihindari. Waktu operasi mungkin menjadi pertimbangan penting. Terutama pada anak kecil, apapun yang bisa tertunda sampai setelah lonjakan pertumbuhan otak harus ditunda, jika menunggu tidak menimbulkan risiko tambahan pada pasien. Manajemen anestesi harus dijaga tetap sederhana dan dosisnya harus rendah sejauh mungkin. Olney dkk. telah mengusulkan bahwa efek obat anestesi pada asam γ-aminobutyric janin dan neonatal dan reseptor asam N-metil-D-aspartik menyebabkan translokasi protein terkait Bcl-2 ke membran mitokondria, yang mengarah ke kaskade apoptosis. [22] Jika kita dapat mengganggu kaskade apoptosis pada neuron yang tidak normal, kita mungkin bisa mencegah apoptosis neuron yang diinduksi oleh anestesi. Beberapa cara untuk melakukan ini, ditemukan di hewan laboratorium, adalah:
Melatonin
penghambatan jalur apoptosis yang bergantung pada mitokondria hingga mengatur kadar protein bcl- xL dan turun yang mengatur kadar protein sitokrom c, dan dengan demikian mencegah degenerasi neuron apoptotik akibat anestesi. [23]
Beta-estradiol
Beta-estradiol merupakan hormon steroid yang terbukti memainkan peran penting dalam pengaturan kadar PKB terfosforilasi, sehingga menurunkan aktivitas caspas-9 dan caspas-3 yang pada akhirnya melindungi dari kematian sel apoptosis yang diinduksi anestesi yang dapat dicoba secara klinis dan berpotensi untuk dicegah. strategi. [24]
l-karnitin
l-karnitin adalah turunan l-lisin dan peran utamanya terletak pada pengangkutan asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk memasuki siklus β-oksidasi, [25] dan netralisasi produksi AcylCoA beracun pada mitokondria, [26] yang berkorelasi dengan berbagai proses patologis, termasuk banyak penyakit SSP seperti penyakit neurodegenerative. Bax adalah protein prokapoptosis, protein sitoplasma pembentuk pori yang mentransforasi membran mitokondria terluar, yang mempengaruhi permeabilitasnya dan mendorong pelepasan sitokrom-c dari ruang intermembran mitokondria ke dalam sitosol, yang kemudian menyebabkan kematian sel. [27] Kombinasi anestesi [nitrous oxide (75%) dengan isofluran (0,55%)] menghasilkan regulasi protein Bax yang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan efek ini diblokir oleh pemberian bersamaan l-carnitine (300 atau 500 mg / kg ) sehingga melindungi sel neuronal.
Xenon
Pretreatment dengan xenon mencegah nitrous oxide dan isoflurane-induced neuroapoptosis (in vivo dan in vitro) dan penurunan kognitif (in vivo). Xenon pretreatment meningkatkan ekspresi Bcl-2 dan menurunkan ekspresi sitokrom-c dan protein 53 (P53) sehingga mencegah degenerasi neuron. [28,]
Lithium
dengan dosis litium yang lebih tinggi (6 mg / kg) yang dipelajari. Meskipun 3 mg / kg menghambat apoptosis, efeknya vis-à-vis aktivasi ERK1 / 2 tetap harus didefinisikan. [29]
Dexmedetomidine
Dosis dexmedetomidin in vivo secara dependen mencegah cedera akibat isofluran pada hippocampus, thalamus, dan korteks. Isoflurane memang menyebabkan gangguan memori jangka panjang. Defisit neurokognitif ini dicegah dengan pemberian dexmedetomidine, yang juga menghambat ekspresi caspase-3 isoflurane-induced pada kultur irisan hippocampal organotipik secara in vitro. [30]
Erythropoietin
Erythropoietin juga telah menunjukkan harapan terhadap neurotoksisitas antagonis reseptor asam N-metil-D-aspartik pada neonatus tikus dan tikus dan pada tikus neonatal yang mengalami hipoksia-iskemik. [31]
Kesimpulan
