BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Metoklopramida hidroklorida 2.1.1 Uraian bahan
Rumus bangun :
Gambar 2.1. Struktur kimia metoklopramida hidroklorida
Nama kimia : 4-amino-5-kloro-N-[2-(dietilamino)etil]-o-anisamida monohidroklorida, monohidrat
Rumus molekul : C14H22ClN3O2HCl.H2O Berat Molekul : 354,28
Pemerian : Serbuk hablur, putih atau praktis putih; tidak berbau atau praktis tidak berbau
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam kloroform; praktis tidak larut dalam eter
2.1.2 Antiemetika
Muntah pada umumnya didahului oleh rasa mual (nausea), yang bercirikan muka pucat, berkeringat, liur berlebihan, takikardia dan pernafasan tak teratur. Muntah diakibatkan oleh stimulasi dari pusat muntah di sumsum-sambung (medulla oblongata).
Muntah dapat berlangsung menurut beberapa mekanisme, yaitu:
1. Akibat rangsangan langsung dari saluran cerna. Bila peristaltik dan pelintasan lambung tertunda, terjadilah dispepsi dan mual. Jika gangguan tersebut menghebat, pusat muntah dirangsang melalui saraf vagus (saraf otak ke-10) dengan akibat muntah. Pusat muntah dirangsang pula bila terdapat kerusakan pada mukosa lambung-usus, seperti pada radioterapi dan oleh sitostatika.
2. Secara tidak langsung melalui CTZ. Chemo-receptor Trigger Zone adalah suatu daerah dengan banyak reseptor, yang letaknya berdekatan dengan pusat muntah di sumsum sambung, tetapi diluar rintangan (barrier) darah-otak. Dengan bantuan neurotransmitter dopamin, CTZ dapat menerima isyarat-isyarat mengenai kehadiran zat-zat kimia asing di dalam sirkulasi. Rangsangan tersebut lalu diteruskan ke pusat muntah.
3. Melalui kulit otak (cortex cerebri), misalnya adakala pada waktu melihat, mencium, atau merasakan sesuatu sudah cukup untuk menimbulkan mual dan muntah
Berdasarkan mekanisme kerjanya antiemetika dapat dibedakan menjadi tiga kelompok besar dan beberapa obat tambahan, yakni :
1. Antikolinergika
Beberapa contoh obat kelompok ini adalah skopolamin dan antihistamin tertentu (skilizin,meklizin, sinarizin, prometazin). Obat-obat ini ampuh pada mabuk darat dan mual kehamilan (antihistaminika). Efeknya berdasarkan sifat antikolinergisnya
2. Antagonis dopamin
Obat-obat kelompok ini berdaya melawan mual berdasarkan perintangan neurotransmitter dari CTZ ke pusat muntah dengan jalan blockade reseptor dopamin. Yang terpenting adalah-
- Propulsiva (prokinetika): metoklopramida dan domperidon. Karena dopamin berkhasiat pula mengurangi motilitas lambung usus, maka zat-zat antagonis ini juga bekerja menstimulasi motilitas itu dan dengan demikian memperkuat efek antiemetisnya. Obat ini banyak digunakan pada segala jenis muntah.
- Derivat butirofenon: haloperidol dan droperidol terutama digunakan pada muntah-muntah sebagai efek samping zat-zat opioid atau setelah pembedahan.
3. Antagonis serotonin
Beberapa contoh obat kelompok ini adalah granisetron, ondansetron dan tropisetron. Mekanisme kerjanya belum begitu jelas, tetapi mungkin karena blockade serotonin yang memicu refleks muntah dari usus halus dan rangsangan terhadap CTZ
4. Lainnya
Kortikteroida seperti deksametason dan metilprenisolon ternyata efektif untuk muntah-muntah yang diakibatkan oleh sitostatika dan radioterapi sehingga sering digunakan sebagai obat tambahan pada antiemetika lain (Tjay, 2007).
2.1.3 Farmakologi
Metoklopramida hidroklorida merupakan derivat-aminoklorbenzamida yang berkhasiat memperkuat motilitas dan pengosongan lambung (propulsivum) berdasarkan stimulasi saraf-saraf kolinergis, khasiat antidopamin di pusat dan perifer, serta kerja langsung terhadap otot polos. Maka zat ini sering digunakan untuk gangguan peristaltik lemah dan setelah pembedahan.
Selain itu, obat ini juga berdaya anti-emetis sentral kuat berdasarkan blockade reseptor dopamin di CTZ. Oleh karenanya, metoklopramida digunakan
pada semua jenis mual/muntah, termasuk akibat sitostatikum cisplatin/radioterapi dan pada migraine, kecuali yang disebabkan oleh mabuk perjalanan (Tjay, 2007). 2.2 Oral Dissolving Film (ODF)
2.2.1 Pengertian
sediaan film yang sangat tipis, ditempatkan di atas lidah pasien, kemudian langsung terbasahi oleh air liur sehingga cepat hancur dan larut untuk melepaskan obat di oromucosal maupun penyerapan di saluran intragastrik (Bhyan, et al., 2011).
ODF diharapkan dapat terdisintegrasi dan larut dalam hitungan detik. ODF menawarkan berbagai macam keuntungan seperti penggunaan yang tidak memerlukan air dan onset kerja yang cepat. Bahan aktif obat yang cepat melarut diabsorbsi di mukosa oral dan dapat meningkatkan bioavailabilitas (Bhyan, et al., 2011).
2.2.2 Kelebihan dan kekurangan sediaan ODF
ODF memiliki beberapa kelebihan dan kekurangan. Kelebihan dari ODF diantaranya adalah :
a. Mempunyai luas permukaan yang lebih besar sehingga cepat hancur dan larut di dalam rongga mulut dalam hitungan detik.
b. ODF fleksibel sehingga tidak rapuh dan tidak membutuhkan perlindungan khusus selama transportasi dan penyimpanan dibandingkan dengan ODT (Oral desintegrating tablet).
c. Tidak memerlukan air sehingga dapat meningkatkan kepuasan bagi pasien disfagia.
d. Tidak ada rasa takut tersedak dibandingkan dengan ODT.
e. Bentuk sediaan dapat dikonsumsi di setiap tempat dan setiap saat sesuai kenyamanan individu.
langsung dan memasuki sirkulasi sistemik tanpa mengalami first past metabolisme di hati dan meningkatkan bioavaibilitas.
g. Pasien geriatri, pediatri dan pasien yang menderita disfagia, emesis berulang, hipertensi, serangan jantung, asma, kelumpuhan dan gangguan mental lebih memilih bentuk sediaan ini karena mereka tidak mampu untuk menelan sejumlah besar air.
ODF memiliki beberapa kekurangan diantaranya adalah : a. Memiliki tantangan tersendiri dalam hal keseragaman dosis.
b. Beberapa ODF memiliki sensitivitas terhadap temperatur dan kelembaban, sehingga diperlukan pengemasan yang khusus (Kalyan, et al., 2012).
2.2.3. Karakteristik ideal kandidat obat
a. Obat harus memiliki rasa yang tidak terlalu pahit
b. Obat harus memiliki dosis yang rendah tidak lebih dari 40 mg
c. Obat harus memiliki stabilitas yang baik dan kelarutan yang baik dalam air maupun saliva
d. Obat harus memiliki kemampuan untuk permeasi ke dalam jaringan mukosa oral (Bhyan, et al., 2011).
2.3 Metode Pembuatan
Satu atau kombinasi dari proses berikut ini dapat digunakan untuk memproduksi sediaan ODF (Arya, et al., 2012).
1) Solvent casting. 2) Semisolid casting. 3) Hot melt extrusion.
5) Rolling
2.3.1 Metode solvent casting
Metode solvent casting dengan cara polimer larut air dilarutkan dalam air dan bersamaan dengan bahan obat. Eksipien lainnya dilarutkan dalam pelarut yang sesuai, kemudian kedua larutan dicampur dan diaduk dan akhirnya dituang ke dalam cawan petri dan dikeringkan (Arya, et al., 2012).
2.3.2 Metode semisolid casting
Metode semisolid casting, pertama larutan polimer disiapkan. Larutan yang dihasilkan ditambahkan ke dalam larutan polimer tidak larut asam (misalnya selulosa asetat ftalat, selulosa asetat butirat), yang disiapkan di amonium atau natrium hidroksida. Kemudian sejumlah plastisizer yang tepat ditambahkan sehingga massa gel diperoleh. Akhirnya massa gel dituang ke dalam cetakan dengan panas dikontrol. Ketebalan film adalah sekitar 0,015-0,05 inci. Rasio polimer tidak larut asam dengan polimer pembentuk film harus 1: 4 (Arya, et al., 2012).
2.3.3 Metode hot melt extrussion
Obat dicampur dengan bahan pembawa dalam bentuk solid. Kemudian campuran tersebut ditekan dengan alat penekan yang memiliki panas. Akhirnya campuran tersebut mencair dan membentuk film.
Keuntungan :
1) Unit operasi yang lebih sedikit
2.3.4 Metode solid dispersion extrussion
Metode ini dengan mencampurkan komponen yang tidak dapat bercampur kemudian dikempa bersama dengan bahan obat, kemudian terbentuk dispersi solid. Akhirnya, dispersi solid dibentuk ke dalam film dengan cetakan (Arya, et al., 2012).
2.3.5 Metode rolling
Pembuatan ODF dengan metode ini dengan cara larutan atau suspensi yang mengandung obat di gulung ke dalam pembawa. Pelarut utamanya air dan campuran air dan alkohol. Film dikeringkan di atas penggulung dan dipotong sesuai bentuk dan ukuran yang diinginkan (Arya, et al., 2012).
2.4 Bahan Formulasi ODF 2.4.1 Bahan aktif
Komposisi zat aktif mengandung 5 hingga 30 % w/w, dimana dengan dosis kecil adalah yang terbaik untuk diformulasi dalam bentuk sediaan ODF. Zat aktif dengan ukuran mikro akan memperbaiki profil disolusi dan tekstur dari film. Bahan obat yang memiliki rasa pahit, maka rasa pahit tersebut harus ditutupi dengan baik. Metode sederhana untuk menutupi rasa pahit bahan aktif obat adalah mencampur dengan bahan tambahan yang memiliki rasa yang baik. (Bhyan, et al., 2011).
2.4.2. Polimer film
Pengembangan yang sukses dari sediaan ODF tidak terlepas dari pemilihan dan penggunaan konsentrasi polimer yang tepat. Polimer dapat digunakan secara tunggal maupun dikombinasi dengan polimer lain untuk memodifikasi properti dari film. Integritas dari sediaan ODF bergantung pada sifat polimer dan konsentrasi polimer tersebut. Pada umumnya konsentrasi polimer yang digunakan dalam formulasi ODF berkisar antara 45% b/b dari berat total film yang sudah kering, namun konsentrasi dapat ditingkatkan hingga 60-65% b/b untuk mendapatkan film dengan karakteristik yang diinginkan (Chauhan, et al., 2012).
Beberapa polimer alami yang dapat digunakan dalam pembuatan ODF seperti pullulan, starch gelatin, pektin, Na. Alginat, maltodextrin, xanthan dan yang lainnya sedangkan polimer sintetik seperti hidroksi propil metil selulosa (HPMC), polyvinyl pyrolidone, polyvinyl alkohol, CMC, polyetilen oxide, kollicoat, hidroksi propil selulosa, hidroksi etil selulosa dan yang lainnya (Thakur, et al., 2013).
Karakteristik ideal dari polimer film adalah : a. Polimer harus larut dalam air.
b. Harus memiliki berat molekul yang rendah.
c. Polimer harus memiliki kemampuan yang baik dalam membentuk lapisan film.
f. Polimer harus mudah didapatkan dan biaya yang terjangkau (Bhyan, et al., 2011)
2.4.3. Plastisizers
Peran plastisizer sangat penting dalam formulasi ODF. Plastisizer membantu meningkatkan fleksibilitas film dan mengurangi sifat rapuh dari film. Penggunaan plastisizer harus kompatibel dengan polimer dan pelarut. Pemilihan plastisizer yang tidak sesuai dapat mempengaruhi properti mekanik dari film (Radhakistan, et al., 2012).
Konsentrasi plastisizer yang biasa digunakan berkisar dari 0% hingga 20% b/b dari berat polimer kering. Contoh plastisizer yang sering digunakan antara lain polietilen glikol (PEG), propilen glikol, gliserol, dietil ftalat, trietil sitrat, tributil sitrat (Bala, et al., 2013).
2.4.4 Zat penstimulasi saliva
Penstimulasi saliva digunakan untuk menstimulasi produksi saliva di mulut guna meningkatkan laju disintegrasi dari ODF. Zat penstimulasi saliva digunakan sendiri maupun dikombinasi antara 2 sampai 6% w/w dari berat film (Siddiqui, et al., 2011).
Beberapa zat penstimulasi saliva yang dapat digunakan dalam pembuatan ODF seperti asam sitrat, asam laktat, asam askorbat, asam tartrat (Thakur, et al., 2013).
2.4.5 Zat pemanis
umumnya digunakan baik sendiri atau dalam kombinasi antara konsentrasi 3 sampai 6% (Desu, et al., 2013).
Beberapa zat pemanis yang dapat digunakan dalam pembuatan ODF seperti sorbitol, aspartam, sukrosa, manitol, saccharin dan yang lainnya (Thakur, et al., 2013).
2.4.5 Zat pemberi rasa
Zat pemberi rasa diperlukan untuk menutupi rasa pahit atau rasa yang tidak enak dari obat. Jumlah zat pemberi rasa yang diperlukan untuk menutupi rasa tergantung pada jenis rasa dan kekuatan rasanya (Cilurzo, et al., 2011)
Zat perasa dapat dipilih dari minyak sintetis, ekstrak yang berasal dari berbagai bagian tanaman seperti daun, buah dan bunga. Zat perasa dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi. Minyak peppermint, minyak kayu manis, minyak spearmint, minyak pala adalah contoh dari minyak sementara vanili, kakao, kopi, cokelat dan jeruk adalah zat perasa dari buah. Apel, raspberry, ceri, nanas adalah beberapa contoh dari jenis essence buah (Bhyan, et al., 2011). 2.4.6 Zat pewarna
Zat pewarna yang disetujui oleh FDA dalam pembuatan ODF tidak lebih dari 1% w/w (Liew, et al., 2012). Beberapa zat pewarna yang dapat digunakan dalam pembuatan ODF seperti titanium dioksida, sunset yellow dan yang lainnya (Thakur, et al., 2013).
2.5 Uraian Hidroksipropil Metil Selulosa
rendah dari HPMC seperti Methocel E3, E5, dan E15 secara khusus digunakan sebagai pembentuk film karena viskositas yang rendah.
Gambar 2.2. Struktur kimia HPMC
Polimer HPMC memiliki glass transition temperatures yang tinggi dan diklasifikasi sesuai dengan bahan tambahan dan viskositasnya yang akan berdampak pada hubungan suhu dan kelarutan. HPMC memiliki bentuk yang transparan, kuat, dan fleksibel (McGinity dan Felton, 2008).
2.6 Uraian Polivinil Alkohol
Polivinil alkohol merupakan suatu material yang dibuat melalui proses alkoholisis dari polivinil asetat (PVAc). Polivinil alkohol memiliki sifat tidak berwarna, padatan termoplastik yang tidak larut pada sebagian besar pelarut organik dan minyak, tetapi larut dalam air bila jumlah dari gugus hidroksil dari polimer tersebut cukup tinggi (Harper & Petrie 2003).
Gambar 2.3. Struktur kimia PVA
