PARAMETER FARMAKOKINETIK PARAMETER FARMAKOKINETIK PARAMETER PRIMER
PARAMETER PRIMER
KECEPATAN ABSORPSI (Ka) KECEPATAN ABSORPSI (Ka)
a.
a. DefinisiDefinisi
Tetapan kecepatan absorpsi menggambarkan kecepatan absorpsi, yaitu masuknya obat ke Tetapan kecepatan absorpsi menggambarkan kecepatan absorpsi, yaitu masuknya obat ke alam sirkulasi sistemik dari absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot alam sirkulasi sistemik dari absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot pada
pada pemberian pemberian intramuskuler, intramuskuler, dsb). dsb). Nilai Nilai ini ini merupakan merupakan resultante resultante dari dari kecepatankecepatan disolusi obat dari bentuk sediaannya dari pelarutannya dalam lingkungan tempat absorpsi, disolusi obat dari bentuk sediaannya dari pelarutannya dalam lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu
proses absorpsi itu sendiri, dan sendiri, dan proses lebih proses lebih jauh yang jauh yang mungkin telah mungkin telah berlangsung, berlangsung, yakniyakni distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi, akan didapatkan distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi, akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini adalah fraksi persatuan waktu (jam-1 nilai Ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini adalah fraksi persatuan waktu (jam-1 atau menit-1). Selain Ka, gambaran kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai Tlag atau menit-1). Selain Ka, gambaran kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai Tlag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma). Satuan untuk T-lag adalah jam atau obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma). Satuan untuk T-lag adalah jam atau menit. Ia dipengaruhi oleh enzim, luas
menit. Ia dipengaruhi oleh enzim, luas permukaan, fili dan fisiologi usus. (Micheal, 2006)permukaan, fili dan fisiologi usus. (Micheal, 2006) b.
b. Perhitungan kuantitatifPerhitungan kuantitatif
==((−−)()((−(−)−)−(−(−)))) c.
c. Contoh soal dan penyelesainyaContoh soal dan penyelesainya
FDA baru saja mengizinkan penjualan obat oral di pasaran Amerika sebagai pengobatan FDA baru saja mengizinkan penjualan obat oral di pasaran Amerika sebagai pengobatan infeksi sedang. Perusahaan farmasi memiliki data sebagai berikut pad
infeksi sedang. Perusahaan farmasi memiliki data sebagai berikut pad a kemasan obata kemasan obat tersebut:
tersebut:
Konstan kecepatan absorpsi : 1,2 /jam Konstan kecepatan absorpsi : 1,2 /jam Konstan kecepatan eliminasi : 0,3 /jam Konstan kecepatan eliminasi : 0,3 /jam Volume distribusi : 15 L
Volume distribusi : 15 L
Hitung konsentrasi plasma maksimum obat tersebut jika diketahui konsentrasi puncak Hitung konsentrasi plasma maksimum obat tersebut jika diketahui konsentrasi puncak akan dicapai pada 3 jam
akan dicapai pada 3 jam setelah pemberian dosis oral 20 mg. obat insetelah pemberian dosis oral 20 mg. obat ini mencapai absorpsii mencapai absorpsi maksimal dan diduga memiliki bioavailibilitas 80%
maksimal dan diduga memiliki bioavailibilitas 80% Jawab: Jawab: F = 0,8 F = 0,8 ==((−−)()((−(−)−)−(−(−))))
= 0,8 1,2/ 20 15 (1,2−0,3)/ ((−0,3 3 )−(−1,2 3 ))
C = 0,54 g/mL (Karimi, 2015).
VOLUME DISTRIBUSI (Vd) a. Definisi
adalah perkiraan (“apparent”) obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh. (Micheal, 2006) b. Perhitungan kuantitatif = (−) =
Vd = Dosis (Do) dibagi Cpo (kadar) <- hanya untuk 1 kompartemen terbuka c. Contoh soal dan penyelesainya
Obat IV dengan dosis 1000 mg diberikan kepada pasien, Cp pada waktu t dapat dilihat sebagai berikut (sistem kompartemen satu)
tentukan volume distribusinya Diketahui:
Do = 1000 mg Ditanya:
Vd ?
Jawab:
log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]
k belum diketahui maka dicari dulu dengan rumus: k = (ln C1 – ln C2) / (t2 – t1)
= (ln 100 – ln 67) / (4 – 2) = (4,6 – 4,2) / 2
= 0,2/jam
setelah didapat k = 0,2/jam, maka dapat dicari nilai Co: log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]
log 100 = log Co – [( 0,2 x 2 / 2,303] 2 = log Co – 0,17
log Co = 2,17 Co = 147,9 mg/L
setelah didapat Co = 147,9mg/L, maka dapat dicari nilai Vd: Vd = Do / Co
= 1000 mg / 147,9 mg/L = 6,76 L (Burton, 2006) CLEARANCES (CL)
a. Definisi
Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan oleh seluruh tubuh dari obat per satuan waktu. Klirens merupakan bilangan konstan pada kadar obat apabila ditentukan dengan menggunakan kinetika orde kesatu. Bersihan total merupakan hasil penjumlahan bersihan berbagai organ dan jaringan tubuh, terutama ginjal dan hepar. (Neal, 2006)
Cl = Konstanta eliminasi (Ke) x Vd (Volume distribusi) c. Contoh soal dan penyelesainya
Perhitungan volume distribusi obat
Dosis = 2 mcg / kg ; BB = 75 kg
Gambarkan grafik hubungan antara konsentrasi dan waktu di atas kertas semilog, maka akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar 3.6, maka dari grafik dapat dibaca bahwa Co = 6.5 mg / ml
V = Dosis/Co = (75x 2 mcg)/(6,5 ηg/ml) = 22,9 liter = 23 liter Dari Grafik akan diperoleh nilai t1/2 = 3,3 jam
Perhitungan nilai clearance total Cltotal = kV
K = 0,693/t1/2 = 0,693/3,3 jam = 0,21jam-1
Cltotal = kV = 0,21 jam-1 x 23 liter = 4,8 liter per jam (Verbeeck,2008)
PARAMETER SEKUNDER WAKTU PARUH (T ½)
a. Definisi
Waktu paro adalah waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat di dalam tubuh menjadi seperdua selama eliminasi (atau selama infus yang konstan) Waktu -paruh
eliminasi untuk setiap obat adalah waktu yang diperlukan untuk penurunan konsentrasi obat tersebut dalam darah atau plasma hingga separuh dari nilai maksimumnya.
Pengetahuan tentang waktu-paruh obat sangat penting dalam penyusunan rencana
pemberian obat. Obat-obat diberikan kurang-lebih dengan waktu-paruh. Bila pemberian obat menyimpang terlalu banyak dari ketentuan ini, fluktuasi konsentrasinya dalam plasma akan menimbulkan kegagalan terapi dan/atau toksisitas. (Katzung, 1989) b. Perhitungan kuantitatif
½a =0.693
t1/2= 0,693 x Vd
Cl (Nasution,2015)
Jika Clearance naik maka t1/2 turun -> karena obat cepet dieksresi. Jika Clearance turun maka t1/2 naik -> karena obat lama dieksresi c. Contoh soal dan penyelesainya
Suatu obat dieliminasi dari tubuh melalui proses metabolisme
(km = 0.2 jam-1) dan ekskresi renal (kr = 0.15 jam-1 ) (Nasution,2015). Hitunglah :
a. t1/2
b. t1/2 pada pasien gagal ginjal
c. t1/2 bila terjadi induksi enzim (dalam hal ini km menjadi dua kali lipat) Jawab :
a. Perhitungan waktu paruh obat
Konstanta kecepatan eliminasi: k = km + kr = 0,2 jam-1 + 0,15 jam-1 = 0,35 jam-1
Maka: t1/2 = 0,693k
= 0,6930,35 jam−1 = 1,9 jam
b.Pada pasien gagal ginjal kr = 0, maka eliminasi obat hanya melalui prosesmetabolisme, maka:
t1/2 = 0,693k
= 0,6930.2 jam−1 = 3,5 jam
b.Bila terjadi induksi enzim (km dua kali lipat), maka: Km = 2 x 0,2 jam-1 = 0,4 jam-1 Dengan demikian, maka konstanta kecepatan eliminasi obat adalah sebagai
berikut:
k = km + kr = 0,4 + 0,15 = 0,55 jam-1 t1/2 = 0,693k
= 0,6930,55 jam−1 = 1,26 jam (Nasution,2015). KECEPATAN ELIMINASI (Ke)
a. Definisi
Kecepatan eliminasi adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu. Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai keseimbangan (Neal, 2006).
Rumus perhitungan Kecepatan Eliminasi (ke):
ke (waktu-1) = 2,303 x (-slope) atauke (waktu-1) = 2,303 x (-b)
Sedangkan harga t1/2e dihitung dengan rumus:=,/ (Nasution,2015)
c. Contoh soal dan penyelesainya
Suatu obat diberikan secara intravena bolus sebanyak 100 mg kepada pasien dengan t1/2 = 8 jam; Cl = 2 1iter/ jam. Hitunglah konstanta kecepatan eliminasi (ke) ?
Jawab :
t1/2e = 0,693ke ke = 0,693t1/2e = 0,6938 jam = 0,0866 jam-1
KETERSEDIAAN HAYATI (BIOAVAILABILITY) (F) a. Definisi
Fraksi sistemik tersedia obat ke tubuh badan. (Cha rles, 2003) b. Perhitungan kuantitatif
=
c. Contoh soal dan penyelesainya
Metoprolol adalah obat untuk bagian jantung. Di oral bioavalability approx~50%. Kalau di standard dosis I.V yaitu 50mg. apakah dosis oral yang harus ada? (prediksi kecapaian adalah sama dengan obat plasma konsentrasi).
= = 50mg/ 0.5 = 100mg LOADING DOSE a. Definisi
adalah dosis awal yang lebih tinggi dari obat yang dapat diberikan pada awal dari pengobatan sebelum menjatuhkan turun ke dosis pemeliharaan yang lebih rendah.
(Joseph, et.al, 2010) b. Perhitungan kuantitatif
=
c. Contoh soal dan penyelesainya
Wanita, usia 60 diagnosa supraventricular tachycardia, dibagi obat esmolol (fast acting Beta-blocker), maunya target konsentrasi plasma = 150µcg/L. dia m empunyai berat badan 90kg, apakah loading dose buat pasien ini?
=
Cp = 150µcg/L
Untuk esmolol = 3.4 L/kg
Untuk pasien ini, Vd = 3.4 L/kg x 90kg = 306 L = 3.06 x 10*2L Disubstitusi, 1.5 x 10*-4 g/L x 3.06 x 10*2 L = 4.5 x 10*-2 g = 45 x 10*-3 g = 45mg MAINTENANCE DOSE a. Definisi
adalah tingkat pemeliharaan [mg / h] dari pemberian obat sama dengan tingkat eliminasi di status yang stabil. (Joseph, et.al, 2010)
b. Perhitungan kuantitatif =
Seorang pria, usia 25, dalam berat badan 100kg. mau maintainance dose dalam obat carbamazepine dalam kadar darah = 6.0mg/L, Tds, per oral.
=
Untuk F= 0.7 (70%) Hitung Cl= Vd x Ke
1. Untuk Vd = 1.4 L/Kg
Hitung 100kg untuk pria itu, Vd = 1.4 L/ Kg x 100kg = 140 L 2. Hitung Ke = 0.693 ½ = 0.693/ 15 jam = 0.046 / jam Hitung Cl Cl = 140 L x 0.046 1/jam = 6.47 L/jam MD =6.0mg/L x 6.47 L/jm x 8 jm 0.7 = 443mg, dibagi Tds.
Maka, dosis tablet:200mg. diambil 2 biji 200mg tablet Tds (3 kali sehari). DAFTAR PUSTAKA
Burton, M. E., Shaw, L. M., Schentag, J. J., & Evans, W. E. 2006. Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics: principles of therapeutic drug monitoring : Lippincott Williams & Wilkins.
Charles R. Craig, Robert E.Stitzel. 2004. Modern Pharmacology with Clinical Application. Lippincott William and Wilkins, Philadephia, PA.
Joseph T.Dipiro, et.al. 2010. Concepts in Clinical Pharmacokinetics 5th Edition. American Society of Health System Pharmacists.
Katzug, R-Bertram G., 1989, Farmakologi Dasar dan Klinik edisi 3, Jakarta; EGC.
Micheal E.Burton, et.al. 2006. Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Principle of Therapeutic Drugs Monitoring . Lippincott William and Wilkins, Philadephia, PA.
Nasution,Azizah.2015. Farmakokinetika Klinis. Medan:USU Press.
Neal M. Davies, et.al. 2006. Pharmacokinetics of selected stilbenes : rhapontigenin, piceatannol and pinosylvin in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology, Department of
Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Washington State University. Verbeeck, R. K. 2008. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. European journal of clinical pharmacology, 64(12), 1147-1161.
