Teknik Pembuatan Sediaan Steril Menurut CPOB

TEKNIK SEDIAAN STERIL

TEKNIK SEDIAAN STERIL

CPOB DALAM SEDIAAN STERIL CPOB DALAM SEDIAAN STERIL

Prodi DIII Farmasi

Poltekkes Kemenkes Pangkalpinang

1. PRINSIP

Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat.

Pemastian Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.

Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak

dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin

sterilitas atau aspek mutu lain.

Spesifikasi ruang bersih

Ruang bersih adalah ruangan dengan keadaan terkontrol yang diperbolehkan untuk digunakan sebagai ruang pembuatan sediaan obat steril (Badan POM RI, 2013). Untuk pembuatan sediaan steril, dilakukan pada ruang kelas A, B, C, dan D (white area). Untuk pembuatan sediaan obat non steril dilakukan pada kelas E (grey area) yang spesifikasi kebersihan ruangannya tidak seketat ruang bersih untuk pembuatan sediaan obat steril.

Kelas bersih, secara umum dapat dibedakan menjadi tiga, yaitu daerah putih (white area) atau kelas A, B, C dan D; daerah abu (grey area) atau kelas E; dan daerah hitam (black area) atau kelas F. Semakin ke arah daerah putih, maka daerah tersebut semakin terkontrol atau semakin tinggi tingkat kebersihannya. Produksi sediaan obat steril dilakukan pada white area,

sementara grey area digunakan untuk perlakuan terhadap sediaan yang telah berada dalam

wadah primer sehingga tidak ada kontak langsung sediaan dengan lingkungan luar.

Ruang bersih adalah ruangan dengan keadaan terkontrol yang diperbolehkan untuk digunakan sebagai ruang pembuatan sediaan obat steril (Badan POM RI, 2013). Untuk pembuatan sediaan steril, dilakukan pada ruang kelas A, B, C, dan D (white area). Untuk

pembuatan sediaan obat non steril dilakukan pada kelas E (grey area) yang spesifikasi kebersihan ruangannya tidak seketat ruang bersih untuk pembuatan sediaan obat steril.

Kelas bersih, secara umum dapat dibedakan menjadi tiga, yaitu daerah putih ( white area) atau kelas A, B, C dan D; daerah abu (grey area) atau kelas E; dan daerah hitam (black area) atau kelas F. Semakin ke arah daerah putih, maka daerah tersebut semakin

terkontrol atau semakin tinggi tingkat kebersihannya. Produksi sediaan obat steril dilakukan pada white area, sementara grey area digunakan untuk perlakuan terhadap

sediaan yang telah berada dalam wadah primer sehingga tidak ada kontak langsung

sediaan dengan lingkungan luar.

Cara mencuci tangan

Sebelum menggunakan baju kerja, prosedur pertama yang harus dilakukan adalah mencuci tangan. Bahkan ada beberapa perusahaan farmasi yang mewajibkan personel di ruang produksi steril untuk mandi terlebih dahulu.

Berkaitan dengan hal itu, Anda akan dipandu untuk mempraktekkan langkah demi langkah cara mencuci tangan sehingga Anda siap menggunakan baju kerja steril.

Kelengkapan Baju

Cara menggunakan Bio Safety Cabinet (BSC)

SEBELUM MENGGUNAKAN BSC

1. Matikan lampu UV (bila menyala)

2. Hidupkan BSC dengan menekan tombol ON hingga terdengar bunyi dari alat (tekan terus hingga terdengar bunyi)

3. Hidupkan lampu fluorescent dan blower

4. Biarkan kabinet selama 5 menit tanpa aktivitas

5. Buka kaca hingga tanda (alarm akan berbunyi bila setting kaca belum sesuai) 6. Bersihkan permukaan tempat kerja dengan cairan desinfektan yang sesuai seperti 70% isopropil alkohol

7. Bersihkan semua item dengan cairan desinfektan sebelum memasukkannya ke dalam kabinet

8. Letakkan semua alat dalam kabinet minimal 10 cm dari kaca

9. Jangan meletakkan alat diatas grill (penyedot udara) karena akan mengganggu aliran udara dalam kabinet

2. UMUM

• Pembuatan produk steril dilakukan di area bersih, memasuki area ini melalui ruang penyangga udara untuk personil dan/atau peralatan dan bahan. Area bersih dijaga tingkat kebersihannya sesuai standard kebersihan.

• Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih.

Kegiatan pembuatan produk steril dapat digolongkan dalam dua

kategori; pertama produk yang disterilkan dalam wadah

akhir dan disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang

diproses secara aseptis pada sebagian atau semua tahap.

• Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan.

Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani.

• Kondisi “operasional” dan “nonoperasional” hendaklah

ditetapkan untuk tiap ruang bersih. Agar tercapai

kondisi“operasional” maka area tersebut didesain untuk

mencapai tingkat kebersihan udara tertentu pada

kondisi“nonoperasional”.

• Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:

- Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja.

- Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan latar belakang untuk zona Kelas A.

- Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses

pembuatan yang mengandung risiko lebih rendah.

3. KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

• Klasifikasi ruangan adalah bagian dari kualifikasi awal fasilitas dan biasanya juga dilakukan pada saat

rekualifikasi rutin; artinya baik aktivitas klasifikasi maupun status klasifikasi akhir yang harus dicapai untuk ruang

bersih dan sarana udara bersih. Aneks 1 ini berkaitan langsung dengan klasifikasi ruang bersih dan sarana udara

bersih sesuai ISO 14644. Untuk kualifikasi dan validasi

serta rekualifikasi, lihat juga Pedoman CPOB Bab 12.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

Ruang bersih dan sarana udara bersih dinyatakan terkualifikasi setelah diperoleh hasil yang stabil dan memenuhi persyaratan selama 5 hari berturut-turut pada kondisi nonoperasional. ISO 14644-1 Annex f mempunyai bagian informatif mengenai penggunaan teknik sampling sekuensial untuk pemantauan partikel nonviabel. Teknik ini mungkin bermanfaat untuk mengurangi waktu pengambilan sampel pada area ruang bersih yang sangat besar pada kondisi

nonoperasional. Metode ini tidak cocok

untuk dipakai saat melakukan klasifikasi

operasional.

PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

• Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan

berlangsung

• Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung,

termasuk perakitan alat,

• Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan

berlangsung

• Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung,

termasuk perakitan alat,

• Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah

ditetapkan sedemikian rupasehingga mudah

diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa pun dapat terdeteksi dan

memicu alarm bila batas waspada terlampaui.

• Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah

ditetapkan sedemikian rupasehingga mudah

diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa pun dapat terdeteksi dan

memicu alarm bila batas waspada terlampaui.

• Pemantauan Kelas B hendaklah dilakukan pada

frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem

dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas

waspada terlampaui.

Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel yang independen; suatu

jaringan dari serangkaian titik pengambilan sampel yang dihubungkan dengan manifold pada satu penghitung

partikel; atau kombinasi dari kedua sistem tersebut.

Bila dipakai cara pengambilan sampel jarak jauh, panjang pipa dan radius dari tiap tekukan dalam pipa hendaklah

diperhitungkan terhadap risiko kehilangan partikel di sepanjang pipa.

Bila dipakai cara pengambilan sampel jarak jauh, panjang pipa dan radius dari tiap tekukan dalam pipa hendaklah

diperhitungkan terhadap risiko kehilangan partikel di

sepanjang pipa.

Pada zona Kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran > 5,0 μmmenjadi penting

karena merupakan sarana untuk

deteksi dini kegagalan.

Pemantauan area Kelas C dan D pada saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan sesuai dengan prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan batas waspada ataupun batas bertindak tergantung pada jenis proses yang dilakukan, tetapi

“waktu pemulihan” yang direkomendasikan hendaklah tercapai.

Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung

5. TEKNOLOGI ISOLATOR

• Definisi Isolator

Suatu alat yang menyediakan kondisi tertutup terkendali atau

lingkungan bersih dimana dilakukan suatu proses atau aktivitas yang

dapat menjamin bahwa pemisahan secara efektif dapat dipertahankan

antara lingkungan tertutup, lingkungan sekitar dan setiap personalia

yang terlibat dalam proses atau manipulasi.

Desain Isolator

1. Secara tertutup atau terbuka;

2. Dapat

mempertahankan

tekanan positif atau negatif

terhadap lingkungan

sekitar.

• Dinding isolator (envelop) dapat bersifat fleksibel, material utama adalah besi tahan karat (stainless steel), gelas, dan lembaran fleksibel polovinil khlorida (PVP) yang disolder (welded) untuk membentuk suatu ruangan tertutup.

• Secara internal, isolator diberi tekanan dengan udara atau gas inert

untuk membantu pencapaian pemisahan yang dipersyaratkan antara bagian

dalam dan bagian luar. Tekanan ini dapat bersifat positif atau negatif,

penyaringan udara dilakukan melalui penyaring (filter) HEPA atau ULPA

(Ultra Low Particulat Air) yang digunakan untuk mengendalikan kualitas

udara yang masuk, keluar dan resirkulasi.

Penggunaan isolator terutama bertujuan untuk meningkatkan

integritas proses secara menyeluruh. Penggunaan teknologi

isolator dimaksudkan untuk memperkecil intervensi manusia pada

area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko

kontaminasi mikroba dari lingkungan secara signifikan terhadap

produk yang dibuat secara aseptis.

Isolator hendaklah digunakan hanya setelah dilakukan validasi

yang sesuai. Validasi hendaklah mempertimbangkan semua faktor

krisis dari teknologi isolator. Misal mutu udara di dalam dan di luar

(latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan

kekedapan isolator.

6. TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/PENYEGELAN (BLOW/FILL/SEAL TECHNOLOGY)

Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan suatu rangkaian mesin dimana dalam suatu operasi yang

kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi dan kemudian disegel, semua ini

dilakukan oleh satu unit mesin otomatis.

Mesin peniup/pengisi/ penyegel yang digunakan untuk produksi aseptis yang dilengkapi dengan air shower yang efektivitasnya sama dengan kelas A dapat dipasang dalam lingkungan minimal

kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja kelas A/B.

mesin yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal

kelas D. lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada kondisi nonoperasional dan

persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi.

• Disebabkan teknologi khusus ini, perhatikan khusus hendaklah diberikan minimal pada hal-hal berikut:

1. Desain dan kualifikasi peralatan

2. Validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan di tempat dan sterilisasi di tempat

3. Tingkat kebersihan lingkungan latar belakang dimana peralatan tersebut ditempatkan

4. Pelatihan dan pakaian kerja operator

5. Intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses

perakitan aseptis sebelum memulai proses pengisian.

7. PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR (TERMINAL STERILIZATION)

Sterilisasi

• “Proses menghancurkan atau menghilangkan semua

mikroorganisme yang dapat mencemari obat-obatan

atau bahan lain dan membahayakan kesehatan”

Sterilisasi akhir

Metode sterilisasi akhir merupakan proses sterilisasi yang dilakukan setelah sediaan selesai dikemas, untuk selanjutnya dilakukan sterilisasi, jenis metode sterilisasi yang sering digunakan adalah metode sterilisasi

panas lembab menggunakan autoklaf, namun sterilisasi akhir dapat dilakukan dengan berbagai metode (panas kering, filterisasi, EM, pengion,

gas, dsb), pertimbangan untuk memilih metode sterilisasi yang sesuai adalah dengan mempertimbangkan kestabilan bahan dan zat yang terhadap panas atau kelembaban (Stabilitas, Kompatibilitas dan Efektifitas

serta Efisiensi).

Metode sterilisasi akhir

OVERKILL METHOD

BIOBURDEN

STERILIZATION

Skema sterilisasi akhir (terminal sterilization)

Skema sterilisasi akhir (terminal sterilization)

8. PEMBUATAN SECARA ASEPTIS

• Pengertian Metode Aseptis

Metode ini biasanya digunakan untuk zat aktif yang sensitif terhadap suhu tinggi yang dapat mengakibatkan penguraian dan penurunan kerja farmakologinya.

• Tujuan metode aseptis

Dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas produk yang dibuat dari komponen-komponen yang masing-masing telah disterilisasi sebelumnya dengan menggunakan salah satu cara dari metode yang ada.

Kondisi operasional hendaklah dapat mencegah kontaminasi mikroba.

Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk selama-proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada :

 lingkungan;

 personil;

 permukaan yang kritis;

 sterilisasi wadah / tutup dan prosedur pemindahannya;

 waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalam wadah akhir; dan

 filter untuk sterilisasi.

Langkah dalam pengerjaan sediaan steril dengan metode aseptis

Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal Kelas D. Penanganan bahan awal dan

komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering (freeze drying) hendaklah,

sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B atau dalam nampan transfer yang tertutup di lingkungan Kelas B.

Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B, apabila produk terpapar dan tidak akan disaring

Contoh Prosedur pembuatan steril secara aseptis

• Larutan (metode aseptis)

Semua pengerjaan pembuatan sediaan dilakukan di bawah LAF, ruangan kelas 2 (jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium)

a. Semua bahan baku (zat aktif + eksipien) yang telah ditimbang disterilisasi dengan metode yang sesuai b. Zat aktif dilarutkan dalam sejumlah tertentu aqua pro injeksi

c. Larutan yang telah disaring, dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas filter glass G3 (ukuran pori-pori 0,22 µm)

d. Larutan dituang ke dalam buret steril kemudian ujungnya ditutup dengan alumunium foil

e. Sebelum diisikan ke dalam wadah, jarum buret dibersihkan dengan kapas yang telah dibasahi alkohol 70 %. Setiap wadah diisi dengan larutan C mL sesuai persyaratan volume FI IV

f. . Larutan yang telah disaring dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas glass filter G5 (ukuran pori-pori 0,45 µm)

g. Ampul/vial yang telah berisi zat aktif, bila diperlukan dialiri dengan gas nitrogen h. Dilakukan evaluasi sediaan

i. Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

• Injeksi Suspensi dengan Pembawa Minyak (Metode Aseptik)

a. Suspending agent dicampur bersama minyak kemudian disterilkan di dalam oven (170 ºC, 30 menit) b. Timbang zat aktif, sterilisasi, gerus dalam mortar yang steril kemudian dicampurkan dengan pembawa yang telah disterilkan tadi (dalam keadaan dingin) sedikit demi sedikit sambil digerus

c. Suspensi tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk dan volume akhir dicapai dengan penambahan minyak steril (tanpa suspending agent)

d. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

• Injeksi Larutan Minyak (Metode Aseptik)

a. Timbang zat aktif, campurkan ke dalam minyak, kemudian sterilisasi dalam oven (170 C, 30 menit) b. Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan minyak steril

c. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

• Injeksi Emulsi M/A (Metode Aseptik)

a. Zat-zat larut minyak dicampur dalam minyak dan emulgator minyak, sterilisasi dalam oven (170 ºC, 30 menit)

b. Zat-zat larut air dicampur dalam aqua pro injeksi dan emulgator air, sterilisasi dalam autoklaf (121 ºC, 15 menit)

c. Campur dan gerus kedua campuran tersebut pada suhu yang sama (60-70 ºC) dalam mortar steril

d. Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan aqua pro injeksi

e. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

9. PERSONALIA

Pembuatan obat yang

mengandalkan sumber daya manusia yang memahami prinsip CPOB menyangkut tugasnya masing-masing serta memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan

termasuk instruksi higiene yang berkaitan dengan

pekerjaannya.

Pembuatan obat yang

mengandalkan sumber daya manusia yang memahami prinsip CPOB menyangkut tugasnya masing-masing serta memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan

termasuk instruksi higiene yang berkaitan dengan

pekerjaannya.

• Industri Farmasi memiliki personel dalam jumlah memadai yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis

• Industri Farmasi memiliki struktur organisasi yang saling berkaitan antarpersonel ditunjukkan di tingkat manageral.

• Tugas spesifik dan kewenangan dari personel pada posisi penganggungjawab tercantum dalam uraian tugas

• Managemen puncak memiliki tanggungjawab tertinggi untuk memastikan efektifitas penerapan sistem mutu Industri

Farmasi di seluruh organisasi.

• Kepala bagian Produksi

• Kepala bagian Pengawasan Mutu

• Kepala bagian Penjaminan Mutu

Personal Kunci

Pelatihan

• Melakukan pelatihan sesuai dengan tugas.

• Pelatihan spesifik dilakukan di area dengan tingkat kontaminasi yang menimbulkan bahaya.

• Tindakan yang tepat selama pelatihan supaya memiliki pemahaman dan penerapan yang mendalam.

• Pelatihan diberikan kepada personal yang terkualifikasi

• Melakukan pelatihan sesuai dengan tugas.

• Pelatihan spesifik dilakukan di area dengan tingkat kontaminasi yang menimbulkan bahaya.

• Tindakan yang tepat selama pelatihan supaya memiliki pemahaman dan penerapan yang mendalam.

• Pelatihan diberikan kepada personal yang terkualifikasi

Higiene Personal

• Disesuaikan dan disiapkan dengan kebutuhan pabrik

• Menjalani pemeriksaan kesehatan saat perekrutan.

• Memastikan tidak memiki penyakit menular.

• Mengenakan pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan yang akan dilakukan sebelum memasuki area.

• Dilarang makan, minum, atau merokok(termasuk meyimpan atau mengunyah) di area pabrik dan gedung.

• Hindarkan persentuhan langsung antara operator dengan produk

terbuka.

Konsultan

• Memiliki pendidikan , pelatihan , dan pengalaman yang memadai atau kombinasinya untuk memberi

saran aras subjek yang dikuasai

10. BANGUNAN DAN FASILITAS

• Agenda Style

01

02

03

04

PENJELASAN TENTANG BANGUNAN

PENJELASAN TENTANG LETAK BANGUNAN

PENJELASAN TENTANG FASILITAS

PENJABARAN AREA BANGUNAN DAN FASILITAS

BANGUNAN

Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan,.

LETAK BANGUNAN

Letak bangunan harus dapat terhindar dari pencemaran lingkungan serta harus dirawat dengan tepat agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap personil dan bahan-bahan pembuat obat.

GAMBARAN BANGUNAN-FASILITAS

INDUSTRI FARMASI SISTEM TATA UDARA

SISTEM TEKANAN UDARA SISTEM PENGOLAHAN AIR KONTAK LISTRIK DAN LAMPU PIPA SALURAN UDARA VENTILASI DAN PINTU AREA SARANA PENDUKUNG

A B

C D

Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata hendaklah dilakukan diarea penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.

AREA PENIMBANGAN

Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk

AREA PENYIMPANAN

Untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-container hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (misal penisilin).

AREA PRODUKSI

Laboratorium Pengawasan Mutu hendaklah terpisah dari area produksi, area pengujian biologis, mikrobiologi dan

radio isotop hendaklah dipisahkan satu dengan yang lain. Luas ruangan hendaklah memadai untuk mencegah campur baur dan pencemaran silang.

AREA PENGAWASAN MUTU

D

SARANA PENDUKUNG

Sarana untuk mengganti pakaian kerja, membersihkan diri dan toilet hendaklah disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses.

Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruangan ganti pakaian hendaklah berhubungan langsung dengan area produksi namun letaknya terpisah.

11. PERALATAN

Peralatan

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai

serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat agar mutu obat terjamin sesuai dengan desain serta seragam

dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan

serta perawatan

Desain dan konstruksi

Desain dan konstruksi peralatan hendaklah memenuhi persyaratan-persyaratan berikut:

 Peralatan hendaklah didesain dan dikonstruksikan sesuai dengan tujuannya.

 Permukaan peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan awal, produk antara atau pun produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi

 pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan bahan yang sedang diolah sehingga tidak dipengaruhi identitas, mutu atau kemurnian bahan awal, produk antara ataupun produk jadi.

 Peralatan tidak boleh merusak produk

 Peralatan hendaknya didesain sedimikian rupa agar mudah dibersihkan.

 Peralatan yang digunakan hendaklah tidak berakibat buruk pada produk.

 Semua peralatan khusus untuk pengolahan bahan mudah terbakar atau bahan.

 Hendaklah tersedia alat timbang dan alat ukur dengan rentang dan ketelitian yang tepat untuk proses produksi dan pengawasan.

 Fiter cairan yang digunakan untuk proses produksi hendaklah tidak melepaskan serat kedalam produk.

 Pipa air suling, air de-ionisasi dan bila perlu pipa air lain untuk produksi

hendaklah di sanitasi sesuai prosedur tertulis. Prosedur tersebut hendaklah

berisi rincian batas cemaran mikroba dan tindakan yang harus dilakukan.

Penempatan dan Dikualifikasi dengan tepat

• Peralatan hendaklah ditempatkan dengan jarak yang cukup renggang dari peralatan lain untuk memberikan keleluasaan kerja dan memastikan tidak terjadinya campur-baur atau kekeliruan.

• Semua ban mekanis terbuka dan kerekan hendaklah dilengkapi dengan pengaman.

• Saluran air, uap, uadara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang

sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung dan

diberi label atau tanda yang jelas agar mudah dikenali.

Penempatan dan Dikualifikasi dengan tepat

• Peralatan hendaklah ditempatkan dengan jarak yang cukup renggang dari peralatan lain untuk memberikan keleluasaan kerja dan memastikan tidak terjadinya campur-baur atau kekeliruan.

• Semua ban mekanis terbuka dan kerekan hendaklah dilengkapi dengan pengaman.

• Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang

sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung dan

diberi label atau tanda yang jelas agar mudah dikenali.

Pemeliharaan Peralatan

• Peralatan hendaklah dirawat dengan benar dan tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk.

• Prosedur yang ada dalam perawatan peralatan hendaklah dibuat dan dipatuhi.

• Catatan mengenai pelaksanaan dan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicakup dalam buku catatan harian yang

menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau

lot yang diolah dengan perlatan yang bersangkutan.

12. SANITASI

Sanitasi adalah cara pengawasan masyarakat yang menitikberatkan kepada pengawasan terhadap

berbagai factor lingkungan yang mungkin mempengaruhi derajat kesehatan masyarakat

(azwar,1998;Prescott,2002)

Prinsip Sanitasi

• Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang

lingkupnya meliputi personil,bangunan,peralatan dan perlengkapan,bahan produksi serta wadahnya,bahan pembersih dan desinfektan dan segala sesuatu yang

dapat merupakan sumber pencernaan produk.

Sanitasi dan Higiene perorangan

Meliputi:

1. Tiap personil yang masuk ke area pembuatan hendaklah mengenakan pakaian pelindung yang sesuai dengan kegiatan yang dilaksanakannya.

2. Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua personil yang memasuki area

produksi, baik karyawan purnawaktu,paruhwaktu atau bukan karyawan yang berada di area pabrik,missal karyawan kontraktor,pengunjung,anggota menajemen senior dan inspektur.

3. menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keselamatan personil,

hendaklah personil mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan sesuai dengan

tugasnya termasuk penutup rambut. Pakaian kerja kotor dan lap pembersih kotor

(yang dapat dipakai ulang) hendaklah disimpan dalam wadah tertutup hingga saat

pencucian, dan bila perlu, didisinfeksi atau disterilisasi.

4. Program higiene yang rinci hendaklah dibuat dan

diadaptasikan terhadap berbagai kebutuhan di dalam area

pembuatan. Program tersebut hendaklah mencakup prosedur

yang berkaitan dengan kesehatan, praktik higiene dan pakaian

pelindung personil. Prosedur hendaklah dipahami dan dipatuhi

secara ketat oleh setiap personil yang bertugas di area produksi

dan pengawasan. Program higiene hendaklah dipromosikan

oleh manajemen dan dibahas secara luas selama sesi pelatihan.

Sanitasi bangunan dan fasilitas

• Sanitasi bangunan dan fasilitas sediaan steril meliputi:

1. Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik.

2. Hendaklah tersedia dalam jumlah yang cukup sarana toilet dengan ventilasi yang baik dan tempat cuci bagi personil yang letaknya mudah diakses dari area pembuatan.

3. Hendaklah disediakan sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat.

4. Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan dan minuman hendaklah dibatasi di area khusus, misalnya kantin. Sarana ini hendaklah memenuhi

standar saniter.

Pembersihan dan sanitasi peralatan

• 1. Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan.

• 2. Metode pembersihan dengan cara vakum atau cara basah lebih dianjurkan.

Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan hati-hati dan bila mungkin dihindarkan karena menambah risiko pencemaran produk.

• 3. Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindahpindahkan dan

penyimpanan bahan pembersih hendaklah dilaksanakan dalam ruangan yang

terpisah dari ruangan pengolahan.

Validasi prosedur pembersihan dan sanitasi

•

Prosedur hendaklah mencantumkan:

a) Penanggung jawab untuk pembersihan alat;

b) Jadwal pembersihan, termasuk sanitasi, bila perlu;

c) Deskripsi lengkap dari metode pembersihan dan bahan pembersih yang digunakan termasuk pengenceran bahan pembersih yang digunakan;

d) Instruksi pembongkaran dan pemasangan kembali tiap bagian alat, bila perlu, untuk memastikan pembersihan yang benar;

e) Instruksi untuk menghilangkan atau meniadakan identitas bets sebelumnya;

f) Instruksi untuk melindungi alat yang sudah bersih terhadap kontaminasi sebelum digunakan;

g) Inspeksi kebersihan alat segera sebelum digunakan; dan

h) Menetapkan jangka waktu maksimum yang sesuai untuk pelaksanaan pembersihan alat setelah

selesai digunakan produksi.

13. AIR

Pendahuluan

• Air dalam Industri Farmasi Untuk kebutuhan pencucian alat-alat, sebagai pelarut bahan dan sumber pembuatan steam

untuk proses sterilisasi

• Parameter untuk mengukur kualitas air adalah:

1. Konduktivitas;

2. pH;

3. Total Organic Carbon (TOC);

4. bioburden;

5. endotoksin.

• Sistem Pengolahan Air (SPA)

Pengertian

●

SPA adalah sistem yang mengolah air dari air mentah (raw water) menjadi air murni sesuai dengan syarat farmakope.

3 hal yang diatur di dalam Sistem Pengolahan Air

● Spesifikasi Mutu Air

● Sistem Pemurnian Air

● Sistem Penyimpanan dan Distribusi Air

• Jenis-jenis air yang digunakan pada industri farmasi adalah sebagai berikut:

Jenis-jenis AIR

Drinking Water/Potable

Water

Purified Water (PW)/Bulk Purified

Water(BPW)

14. PENGOLAHAN

• 83. Hendaklah dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi

pencemaran pada seluruh tahap pengolahan termasuk tahap sebelum proses sterilisasi.

• 84. Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis hendaklah tidak di proses atau di isi di area yang digunakan untuk pembuatan obat lain; namun, vaksin yang mengandung organism mati atau ekstrak

bacterial dapat diisikan kedalam wadah-wadah, di dalam bangunan dan

fasilitas yang sama dengan obat steril lain, setelah proses inaktivasi yang

tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi.

• 85. Validasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses menggunakan media pertumbuhan (media fill). Pemilihan media pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan

selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk media tersebut.

•

• 86. Uji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses

rutin pembuatan aseptis dan mencakup semua langkah kritis pada tahap

pembuatan berikut. Perlu juga dipertimbangkan berbagai intervensi yang

diperkirakan akan terjadi saat produksi normal termasuk kasus terburuk.

• 87. Uji simulasi proses sebagai validasi awal hendaklah dilakukan dengan tiga uji simulasi berturut-turut yang berhasil per shift, dan diulangi dengan interval yang ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. Biasanya uji simulasi proses dilakukan dua kali setahun untuk tiap shift dan proses.

•

• 88. Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup

memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah

untuk media fill hendaklah minimal sama dengan

• ukuran bets produk. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut hendaklah diterapkan: a) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar; b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:  Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan pertimbangan untuk mengulang media fill;  Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi ulang setelah investigasi; c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:  Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;  Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi ulang setelah investigasi.

• 89. Pencemaran yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah berapapun,

mungkin merupakan indikasi pencemaran dalam konsentrasi rendah dan hendaklah

dianggap mempunyai dampak pada pemastian sterilitas (sterility assurance) dari bets

yang diproduksi setelahmedia fill terakhir yang dinyatakan sukses.

•

90. Perhatian hendaklah diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap proses.

•

91. Untuk menghindarkan penyebaran partikel dan mikroba secara berlebihan, kegiatan

dalam area bersih, terutama saat berlangsung proses aseptis, hendaklah dibatasi dan gerakan personil hendaklah terkendali, hati-hati dan sistematis. Suhu dan kelembaban lingkungan hendaklah tidak tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat pakaian yang

dikenakan.

•

92. Cemaran mikroba bahan awal hendaklah minimal. Spesifikasi bahan awal hendaklah

mencakup persyaratan kandungan mikroba bila kebutuhan untuk itu telah ditunjukan melalui hasil pemantauan.

•

93. Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel hendaklah dibatasi jumlahnya di

dalam area bersih dan disingkirkan saat proses aseptis sedang berlangsung.

• 94. Di mana dapat dilakukan hendaklah diambil tindakan untuk mengurangi kontaminasi partikulat terhadap produk akhir.

• 95. Komponen, wadah dan peralatan, setelah proses pembersihan/pencucian akhir, hendaklah ditangani sedemikian rupa sehingga tidak terjadi rekontaminasi.

• 96. Interval antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan penggunaannya hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai dengan kondisi penyimpanan tervalidasi.

• 97. Jarak waktu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui filter mikroba hendaklah

sesingkat mungkin. Batas waktu maksimum hendaklah ditentukan dengan mempertimbangkan komposisinya dan metode penyimpanan yang ditentukan. Kecuali dilakukan tindakan khusus, volume larutan ruahan hendaklah tidak lebih besar daripada jumlah yang dapat diisi dalam satu hari dan hendaklah diisi ke dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu hari kerja.

• 98. Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan peralatan hendaklah diberi identitas yang benar.

• 99. Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk menyelimuti produk hendaklah dilewatkan melalui filter penyaring mikroba.

• 100. Bioburden hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan batas bioburden segera sebelum proses sterilisasi yang dikaitkan dengan efisiensi metode sterilisasi yang digunakan. Penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap tiap bets produk, baik yang diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptis.

Bila parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi akhir, pemantauan bioburden boleh hanya secara berkala dengan interval menurut jadwal yang sesuai. Untuk sistem pelulusan parametris, penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap tiap bets dan dikategorikan sebagai pengujian selama-proses. Bila

dipersyaratkan, hendaklah dilakukan pemantauan terhadap cemaran endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan infus volume besar, hendaklah dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika mungkin, dipasang dekat sebelum proses pengisian.

• 101. Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat, semua katup pelepas tekanan hendaklah dilindungi misal dengan filter udara mikroba hidrofobik.

• 102. Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan dalam area bersih, di mana proses aseptis berlangsung, hendaklah disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi berpintu- ganda yang dipasang menyatu pada dinding, atau melalui suatu prosedur yang dapat mencapai tujuan yang sama yaitu tidak menimbulkan kontaminasi.

•

• 103. Efikasi dari suatu prosedur baru hendaklah divalidasi. Validasi ini

hendaklah diverifikasi pada interval yang dijadwalkan berdasarkan riwayat

kinerja atau bila ada perubahan signifikan pada proses atau peralatan.

15. STERILISASI

Sterilisasi berawal dari kata steril yg berarti bersih dari kuman atau mikroorganisme lain. Menurut KBBI sterilisasi adalah perlakuan untuk menjadikan suatu bahan atau benda bebas dari mikroorganisme dengan cara pemanasan, penyinaran, atau dengan zat kimia untuk mematikan mikroorganisme hidup maupun sporanya.

Sterilisasi berawal dari kata steril yg berarti bersih dari kuman atau mikroorganisme lain. Menurut KBBI sterilisasi adalah perlakuan untuk menjadikan suatu bahan atau benda bebas dari mikroorganisme dengan cara pemanasan, penyinaran, atau dengan zat kimia untuk mematikan mikroorganisme hidup maupun sporanya.

Lima metode yang umum digunakan untuk mensterilkan produk farmasi:

1. Sterilisasi uap (lembap panas) 2. Sterilisasi panas kering

3. Sterilisasi dengan penyaringan 4. Sterilisasi gas

5. Sterilisasi dengan radiasi pengionan

Lima metode yang umum digunakan untuk mensterilkan produk farmasi:

1. Sterilisasi uap (lembap panas) 2. Sterilisasi panas kering

3. Sterilisasi dengan penyaringan 4. Sterilisasi gas

5. Sterilisasi dengan radiasi pengionan

Produk Steril

a) Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan partikel lain.

b) Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir.

c) Semua produk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat dijadikan

sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan mikroba dan partikel.

d) Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat secara aseptik

tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus.

• Untuk membuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara atau jalan terusan lain yang sesuai. Ruangan hendaklah selalu bebas debu

dan dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Saringan yang digunakan ini

hendaklah diperiksa pada waktu pemasangan dan secara berkala. Semua permukaan dalam daerah pengolahan hendaklah dirancang dengan tepat sehingga memudahkan kebersihan dan pembasmihamaan. Penghitungan rutin

mikroba dalam ruangan hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan hendaklah dibandingkan dengan standar yang

telah ditetapkan. Data perhitungan mikroba hendaklah didokumentasikan.

f) Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda:

i. Ruang ganti pakaian dimana di satu daerah pakaian kerja pabrik ditanggalkan dan di daerah sebelahnya yang bersih pakaian pelindung steril dikenakan.

ii. Ruang bersih yang digunakan untuk kegiatan bersih namun tidak harus kegiatan steril.

iii. Ruang steril digunakan untuk kegiatan steril. Petugas masuk ke ruang ini melalui suatu ruang penyangga udara atau cara lain yang sesuai.

iv. Penting diperhatikan bahwa kontaminasi mikroba di ruangan bersih dan ruangan

steril tidak melebihi nilai batas yang ditentukan. Daerah ini hendaklah dipantau

terhadap kontaminasi mikroba.

Sterilisasi Cara Panas

a) Semua siklus sterilisasi cara panas hendaklah dicatat pada suatu grafik suhu-waktu atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan suhu- waktu hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Indikator kimia dan biologi dapat digunakan sebagai tambahan tetapi tidak menggantikan peran pengawasan fisik.

b) Pada periode pendinginan setelah mencapai fase suhu tertinggi

hendaklah dicegah kemungkinan kontaminasi terhadap muatan yang

sudah steril oleh udara tidak steril yang masuk ke otoklaf pada saat

pendinginan tersebut berlangsung.

Sterilisasi Panas Basah

• Cara ini cocok untuk larutan air dan bahan yang dapat dibasahi air. Bahan jenis lain hendaklah disterilkan dengan cara lain.

• Sterilisasi panas basah dicapai dengan menggunakan uap airjenuh yang bertekanan dalam rongga sterilisasi yang sesuai.

• Barang yang akan disterilkan. selain dari produk berair dalam wadah tertutup rapat. hendaklah dibungkus dalam suatu bahan yang memungkinkan

penghilangan udara danpenetrasi uap air. dan yang dalam keadaan normal tidak akan mengakibatkan pencemaran balik oleh mikroba setelah sterilisasi.

• Hendaklah diperhatikan agar uap air yang digunakan pada sterilisasi mempunyai

mutu yang tepat dan tida mengandung bahan tambahan dalam kadar yang dapat

mencemari produk atau peralatan.

Sterilisasi Panas Kering

a) Pemanasan kering cocok untuk sterilisasi peralatan, larutan bukan air dan bahan lain yang tahan terhadap suhu sterilisasi yang dikehendaki.

b) Pemanasan hendaklah dilakukan di dalam suatu lemari

sterilisasi atau peralatan lain yang dapat mencapai kondisi

sterilisasi pada seluruh muatan. Sistem penyalur udara

dan penghisap udara pada lemari sterilisasi hendaklah

dilengkapi saringan yang tepat.

Sterilisasi Cara Saring

a) Cara sterilisasi dengan penyaringan sebaiknya tidak dipakai bila sterilisasi carapanas masih memungkinkan.

b) Larutan atau cairan dapat disterilkan dengan penyaringan dengan ukuran nominal pori 0,22 mikron atau yang sama kemampuannya menahan mikroba.

c) Keutuhan perangkat saringan hendaklah diperiksa dengan metode yang tepat misalnya uji tekanan titik-gelembung atau uji tekanan aliran-maju yang dilakukan segera sebelum dan sesudah pemakaian saringan. Hasil pemeriksaan dicatatpada catatan bets.

d) Saringan tidakboleh menimbulkan akibat yang merugikan pada larutan, misalnya menyerap bahan berkhasiat dari larutan atau melepas zat ke dalam larutan.

e) Karena sterilisasi cara saring mengandung risiko yang lebih besar dibandingkan cara sterilisasi lain dianjurkan melakukan penyaringan ulang melalui saringan bakteri steril segera sebelum pengisian.

f) Masa pakai saringan steril hendaklah dibatasi untuk memastikan tidak terjadinya pertumbuhan mikroba di dalam saringan tersebut.

Sterilisasi dengan Gas Etilen Oksida

a) Efektifitas gas etilen oksida sebagai bahan sterilisasi tergantung pada konsentrasi, suhu, kelembaban, lamanya persentuhan dengan bahan dan tingkat kontaminasi mikroba.

b) Seluruh siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologi yang tepat yang ditempatkan pada seluruh muatan Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets.

c) Setelah sterilisasi selesai bahan hendaklah diletakkan dalam ruangan yang berventilasi baik untuk menghilangkan sisa etilen oksida serta produk hasil reaksinya. Hendaklah diambil langkah untuk mencegah pencemaran balik bahan yang sudah steril.

d) Selama siklus sterilisasi hendaklah dicatat waktu untuk menyelesaikan satu siklus, tekanan, suhu, konsentrasi gas dan kelembaban dalam rongga sterilisasi.

e) Tekanan, suhu dan kelembaban nisbi selama satu siklus hendaklah diawasi dan dicatat dalam

suatu grafik atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan ini merupakan bagian dari

catatan bets

Sterilisasi Cara Radiasi

a) Sterilisasi dengan cara radiasi dipakai terutama untuk mensterilkan bahan dan produk yang peka terhadap panas. Cara ini hanya dipakai bila telah terbukti bahwa tidak ada efek yang merugikan produk.

b) Radiasi yang digunakan dapat berupa sinar gamma dari radio isotop (misalnya Cobalt-60) atau elektron berenergi tinggi yang berasal dari suatu akselerator elektron.

c) Radiasi dapat dilakukan oleh pabrik pembuat produk atau oleh seorang petugas di perusahaan penerima kontrak yang memiliki fasilitas radiasi. Dalam hal ini kedua belah pihak harus memiliki otorisasi yang diperlukan untuk pekerjaan tersebut.

d) Pabrik pembuat produk bertanggungjawab atas kualitas produk termasuk pencapaian tujuan dari produk yang diradiasikan.

e) Selama sterilisasi dosis radiasi hendaklahrdipantau. Untuk tujuan ini hendaklah ada prosedur pengukuran dosis yang menentukan jumlah atau ukuran dosis yang diterimaoleh produk.

Indikator biologi hendaklah dipakai hanya sebagai tambahan. Catatan hasil pemantauan

merupakan bagian dari catatan bets.

f) Hendaklah diberikan penandaan yang jelas untuk membedakan bahan yang sudah dan yang belum diradiasi. Rancang bangun sarana radiasi dan penggunaan pelat peka radiasi dapat membantu

memberikan kepastian hal ini.

g) Jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan dikirim keluar hendaklah direkonsiliasi satu dengan yang lain dan didokumentasikan. Setiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dan dituntaskan.

h) Rentang dosis sterilisasi yang diperoleh setiap wadah dalam satu bets atau satu pengiriman hendaklah dinyatakan secara tertulis oleh petugas radiasi. Dosis minimum sterilisasi yang biasa adalah 2,5 megarad.

i) Catatan proses dan pengawasan masing-masing bets yang diradiasi hendaklah diteliti dan ditanda- tangani oleh petugas yang ditunjuk dan kemudian disimpan. Metode dan tempat penyimpanan catatan hendaklah disetujui bersama oleh pihak perusahaan radiasi dan pabrik pembuat produk yang diradiasi.

j) Pabrik pembuat produk bertanggung jawab atas pemantauan mikrobiologi. Kegiatan ini mencakup

pemantauan lingkungan dimana produk dibuat dan pemantauan produk segera sebelum diradiasi

sesuai yang ditetapkan dalam registrasi produk.

16. FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT DISTERILKAN DALAM WADAH AKHIRNYA

Filtrasi adalah proses atau kegiatan yang membebaskan suatu bahan atau benda dari semua bentuk kehidupan dengan menggunakan suatu saringan yang berpori sangat kecil (0,22 mikron atau 0,45 mikron)

sehingga mikroba tertahan pada saringan tersebut.

Filtrasi adalah proses atau kegiatan yang membebaskan suatu bahan atau benda dari semua bentuk kehidupan dengan menggunakan suatu saringan yang berpori sangat kecil (0,22 mikron atau 0,45 mikron)

sehingga mikroba tertahan pada

saringan tersebut. Filtrasi Merupakan proses penghilangan mikroorganisme, bukan menghancurkan mikroorganisme.

Filtrasi Merupakan proses penghilangan mikroorganisme, bukan menghancurkan mikroorganisme.

Filtrasi Produk Yang Tidak Dapat Disterilkan Dalam Wadah Akhirnya

Bila produk tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau cairan dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah

disterilkan sebelumnya melalui filter steril dengan ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil).

Bila produk tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau cairan dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah

disterilkan sebelumnya melalui filter steril dengan ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil).

Filter tertentu dapat menghilangkan bakteri dan kapang, tapi tidak menghilangkan semua virus atau mikoplasma.

Filter tertentu dapat menghilangkan bakteri

dan kapang, tapi tidak menghilangkan semua

virus atau mikoplasma.

Filtrasi

• Metode filtrasi memiliki potensi risiko tambahan dibandingkan dengan proses sterilisasi lain.

• Setelah filtrasi pertama dianjurkan untuk melakukan

filtrasi kedua dengan filter yang sudah disterilkan,

yang mampu menahan mikroba, segera sebelum

pengisian.

– INTEGRITAS FILTER

 Integritas filter yang telah disterilisasi hendaklah diverifikasi sebelum digunakan dan dikonfirmasikan Dengan menggunakan metode yang sesuai, seperti uji bubble point, diffusive flow atau pressure hold.

• Waktu yang dibutuhkan untuk memfiltrasi

larutan ruahan dengan volume tertentu dan

perbedaan tekanan yang digunakan untuk

melewati filter ditetapkan pada saat validasi

dan perbedaan yang signifikan pada proses

pembuatan.

INTEGRITAS FILTER

• Integritas filter ventilasi udara dan gas yang kritis hendaklah dikonfirmasi sesudah digunakan. Integritas filter lain

hendaklah dikonfirmasi pada interval waktu yang sesuai.

Hendaklah dipertimbangkan untuk meningkatkan

pemantauan integritas filter pada proses yang melibatkan

kondisi berat, misal sirkulasi udara bersuhu tinggi.

17. INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI

Indikator adalah variabel yang dapat digunakan untuk mengevaluasi keadaan atau status dan memungkinkan dilakukannya pengukuran

terhadap perubahan-perubahan yang terjadi dari waktu ke waktu.

Indikator dalam CPOB yaitu indikator biologis dan kimiawi.

Indiktor ini digunakan dalam proses sterilisasi, tetapi penggunaan indikator ini tidak dapat diterima sebagai bukti bahwa proses sterilisasi telah efektif, karena hanya menunjukkan kegagalan

proses sterilisasi bukan berhasil dengan sempurna.

INDIKATOR BIOLOGIS

Merupakan indikator yang berasal dari makhluk hidup atau mikroorganisme yang ada di dalam media. Contohnya, cacing tanah, lumut kerak, fitoplankton, zooplankton, diatom dan dinofalgellata. Indikator biologis dipakai dalam sterilisasi radiasi (Bacillus Pumillus), dan

sterilisasi dengan gas etilen oksida (Bacillus atrophaeus).

Penggunaan indikator biologi kurang dapat diandalkan dibandingkan dengan pamantauan cara fisik. Tindakan pengamanan ketat hendaklah dilakukan dalam penanganan indikator biologis karena adanya potensi bahaya untuk mencemari area bersih secara

mikrobiologis.

•

Indikator kimiawi adalah indikator yang diamati karena adanya reaksi, reaksi senyawa yang terjadi pada media. Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif (kertas lakmus) dan kartu bercak-warna (kertas

pH) atau pH meter. Indikator tersebut akan berubah warna akibat reaksi

kimiawi karena proses sterilisasi

A. pH METER

Cara menggunakan pH Meter :

1. Ambil sampel yang mau di ukur kadar pH nya (Letakkan dalam wadah) 2. Nyalakan dengan menekan tombol on pada pH Meter.

3. Masukkan pH meter kedalam wadah yang berisi sampelyang akan di uji.

4. Pada saat di celupkan kedalam sampel, skala angka akan bergerak acak

5. Tunggu hingga angka tersebut berhenti dan tidak berubah-ubah

2. KERTAS LAKMUS

Cara menggunakankertaslakmus :

1. Siapkan sampel yang akan di uji, tempatkan kedalam gelas kimia

2. Setelah sampel siap di uji, celupkanl akmus merah/ biru ke dalam sampel tersebut

3. Selanjutnya lihat perubahan pada kertas lakmus. Jika lakmus merah berubah menjadi biru, maka sampel merupakan basa.

Sedangankan jika lakmus biru berubah menjadi merah maka sampel merupakan asam.

18. Penyelesaian Produk Steril

• Sterilisasi akhir atau penyelesaian sterilisasi adalah sterilisasi produk

tahap panas dalam wadah akhir diutamakan dilakukan dengan cara

panas basah . Bahan obat yang tidak tahan panas strerilisasi dapat dilakukan dengan

cara filtrasi yang diikuti dengan pengisian secara

aseptis.

Bahan obat yang tidak tahan panas strerilisasi dapat dilakukan dengan

cara filtrasi yang diikuti dengan pengisian secara

aseptis.

• Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan secara aseptis

belum sempurna sampai tutup alumunium dicengkramkan pada vial yang sudah tertutup stopper ,

Restricted access barriers (RAB) dan isolator dpat

membantu dalam pencapaian kondisi yang

dipersyaratkan dan meminimalkan intervensi langsung oleh manusia pada

proses capping .

Wadah terisi produk parenteral hendaklah

diinpeksi terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain .bila

inpeksi secara visual dilakukan pencahayaan .

Bila dilakukan metode inpeksi proses ini hendaklah divalidasi

dan kinerja peralatan hendaklah diperiksa secara berkala . Dan hasilnya harus

dicatat.

19. Pengawasan Mutu ( Quality Control )

Definisi

• Pengawasan Mutu / Quality Control

Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang telah diperlukan dan relevan dilakukan dan bahwa bahan yang belum dilakukan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya di nilai dan dinyatakan memenuhi syarat.

Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi pengawasan mutu. Fungsi ini hendaklah independen dari bagian lain. Sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk

memastikan bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara efektif dan

dapat diandalkan.

Tujuan pokok

• Tujuan pokok dari pengendaian mutu itu sendiri adaah untuk mengetahui sampai seberapa jauh proses hasil produk dan jasa yang dibuat sesuai dengan standar yang ditetapkan perusahaan, agar standar spesifikasi produk yang telah

ditetapkan sebelumnya tercermin dalam hasil produk akhir dan agar biaya desin produk, biaya inspeksi, dan biaya proses

produksi dapat berjalan secara efisien, sehingga produk yang

dihasilkan bermutu baik dengan harga jual yang logis dan daya

saing dapat ditingkatkan.

Hal-hal yang harus dipenuhi dari Pengawasan Mutu

a. Sarana dan prasarana yang memadai, personil yang terlatih dan prosedur yang disetujui tersedia untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, dan bila perlu untuk pemantauan lingkungan sesuai dengan tujuan CPOB.

b. Pengambilan sampel bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi dilakukan oleh personil dengan metode yang disetujui oleh Pengawasan Mutu.

c. Metode pengujian disiapkan dan divalidasi.

d. Pencatatan dilakukan secara manual atau dengan alat pencatat selama pembuatan yang menunjukkan bahwa semua langkah yang di persyaratkan dalam prosedur pengambilan sampel, inspeksi dan pengujian benar-benar telah dilaksanakan tiap penyimpangan dicatat secara lengkap dan di investigasi.

e. Produk jadi berisi zat aktif dengan komposisi secara kualitatif dan kuantitatif sesuai dengan yang disetujui pada saat pendaftaran dengan derajat kemurnian yang di persyaratkan serta dikemas dalam wadah yang sesuai dan diberi label yang benar;

f. Dibuat catatan hasil pemeriksaan dan analisis bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi secara formal dinilai dan dibandingkan terhadap spesifikasi.

g. Sampel pertinggal bahan awal dan produk jadi disimpan dalam jumlah yang cukupuntuk dilakukan pengujian ulang bila perlu. Sampel produk jadi disimpan dalam kemasan akhir kecuali untuk kemasan yang besar.

Pengkajian Mutu Produk

a. Kajian terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk produk,terutama yang dipasok dari sumber baru b. Kajian terhadap pengawasan selama proses yang kritis dan hasil pengujian produk jadi.

c. Kajian terhadap semua bets yang tidak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan dan investigasi yang dilakukan

d. Kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang signifikan, danefektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan

e. Kajian terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau metode analisis

f. Kajian terhadap variasi yang diajukan, disetujui, ditolak dari dokumen registrasi yangtelah disetujui termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor

g. Kajian terhadap hasil program pemantauan stabilitas dan segala tren yang tidak diinginkan

h. Kajian terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan obat yang terkait dengan mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan

i. Kajian kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan yangsebelumnya

j. Kajian terhadap komitmen pasca pemasaran dilakukan pada obat yang baru mendapatkan persetujuan pendaftaran dan variasi persetujuan pendaftaran

k. Status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal sistem tata udara (HVAC), air, gas bertekanan, dan lain-lain l. Kajian terhadap Kesepakatan Teknis untuk memastikannya selalu mutakhir

• Pengawasan Mutu secara menyeluruh juga memunyai tugas lain, antara lain menetapkan, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengevaluasi, mengawasi

dan menyimpan baku pembandingan, memastikan kebenaraan label wadah bahan dan produk, memastikan bahwa stabilitas

dari zat aktif dan obat jadi dipantau, mengambil bagian investigasi keluhan yang berkaitan dengan produk dan ikut

mengambil bagian dalam pemantauan lingkungan.

TERIMAKASIH