BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3. Hubungan Diabetes Melitus dengan Tuberkulosis Paru
2.3.2. Mekanisme Imunitas DM Terhadap Kerentanan TB
Meningkatnya resiko dan keparahan penyakit TB dan DM menimbulkan dampak negatif yang signifikan terhadap kesehatan masyarakat, khususnya di negara-negara dimana kedua kondisi meningkat. Mengingat kompleksitas mekanisme komplikasi DM dan berbagai jalur yang terlibat, ada kemungkinan bahwa respon bawaan (innate immunity) terhadap infeksi M. tuberculosis yang dipengaruhi oleh berbagai faktor. Pemahaman dasar imunologi dan biokimia dari kerentanan TB dan DM akan menginformasikan perkembangan rasional implementasi dan strategi terapi untuk mengurangi beban ganda dari penyakit.
Penyelidikan tersebut juga dapat mengambil keuntungan dari gangguan dalam kekebalan protektif yang disebabkan oleh DM dan interaksi host patogen TB.
(Casqueiro J, 2012)
Infeksi alami oleh M. tuberculosis terjadi jika terhirup sejumlah kecil basil M. tuberculosis yang menyerang dan berreplikasi dalam makrofag alveolar penderita, yang merupakan jenis sel myeloid yang predominan di udara dari paru-paru yang sehat. Makrofag yang terinfeksi gagal untuk membatasi replikasi basiler, yang mengakibatkan kematian sel oleh proses apoptosis atau nekrosis dan menyebar secara horizontal untuk makrofag, sel myeloid, dan neutrofil yang diperoleh dari periper. Basil yang disampaikan oleh sel myeloid dari paru-paru ke kelenjar merupakan sebagai imunitas adaptif primer. Sel T antigen spesifik memperluas dan berada di paru-paru lalu mempromosikan respon antimikroba yang efektif melalui aktivitas sitokin makrofag dengan sitotoksik sel T yang menargetkan makrofag yang terinfeksi oleh M. tuberculosis. Sel T diperantarai oleh aktivitas replikasi M. tuberculosis dan mencegah penyakit TB yang menginfeksi manusia seumur hidupnya, tetapi hal itu jarang jika keadaan steril.(Casqueiro J, 2012)
Infeksi laten TB dapat berkembang menjadi penyakit aktif sekitar 5-10%
dari orang yang terinfeksi M. tuberculosis. Perkembangan resiko dari infeksi laten TB menjadi penyakit TB aktif jauh lebih tinggi dengan defisiensi komorbiditas sel
T CD4+ (HIV/AIDS) atau hilangnya fungsi sitokin pelindung (IFN-γ, IL-12 atau TNF-α) melalui penghambatan farmakologis, autoimun atau kerentanan Mendel (Mendelian susceptibillity). (Casqueiro J, 2012)
Gambar. 2. 12. Kerentanan TB pada pasien DM.(Casqueiro J, 2012)
Respon imun bawaaan terhadapM. tuberculosisterjadi setelah terhirup oleh pasien DM dan menghasilkan penundaan respon imun adaptif. Makrofag alveolar adalah yang pertama terinfeksi dengan M. tuberculosis yang terhirup yang menyebabkan kegagalan replikasi M. tuberculosis, tetapi pada pasien tanpa DM menghasilkan sinyal pembentukan makrofag, neutrofil dan sel dendrit ke alveolus.
Infeksi M. tuberculosismenyebar ke sel-sel tersebut, termasuk sel dendrit, yang kemudian mengangkut basil ke kelenjar getah bening paru sehingga terjadi respon adaptif primer (hari ke 7-10). Sel antigen spesifik sel T menuju ke paru-paru dan memediasi respon efektor yang mampu membatasi replikasi M. tuberculosis (hari ke15).Pada pasien DM terjadi perlambatan respon imun bawaan terhadap makrofag alveolar yang awalnya terinfeksi M. tuberculosis. Keterlambatan tersebut merekrut sel dendrit ke alveolar untuk memperoleh basil, yang menyebabkan keterlambatan dalam menghantarkan anitgen ke kelenjar getah bening paru dan ekspresi selanjutnya kekebalan adaptif dalam paru selama periode replikasi M. tuberculosis. Hal ini menyebabkan bakteri pada paru semakin banyak dan tidak terkontrol, terkait dengan peningkatan keparahan imunitas tubuh secara patologi pada TB atau DM.(Casqueiro J, 2012)
Faktor tambahan yang berkontribusi terhadap peningkatan peradangan yang berlebihan mungkin karena kurangnya sel Treg, kematian makrofag yang terinfeksi M. tuberculosisdan dipercepat karena peningkatan metilglikosal intraseluler, dan efek proinflamasi instrinsik DM akibat peningkatan superoksida di mitokondria.(Casqueiro J, 2012)
2.3.2.1. Peran Imunitas Bawaan Diabetes Melitus Terhadap Kerentanan Tuberkulosis
Kapasitas untuk menangkap pematangan fagosom dalam makrofag adalah dengan mekanisme virulensi M. tuberculosis yang memungkinkan replikasi bakteri sebagai kunci intraseluler dan peningkatan logaritmik beban bakteri di paru-paru hingga terjadi kekebalan adaptif primer. Respon pemasangan efektor yang lemah terhadap M. tuberculosis terhadap sel-sel kekebalan bawaan seperti makrofag dan sel dendrityang memainkan peran penting dalam pengenalan infeksi, memulainya respon imun adaptif, dan mengekspresikan tingkat fungsi antimikroba yang diaktifkan atau ditargetkan untuk sitolisis oleh sel T antigen spesifik. Gangguan dari monosit atau makrofag atau fungsi sel dendrit dapat berkonstribusi terhadap kerentanan TB dan DM. Berikut dua hipotesis yang berkaitan dengan peran imunitas bawaan seperti:
A. Fungsi sentinel dari M. tuberculosis terinfeksi makrofag alveolar terganggu oleh DM, sehingga mengurangi sinyal ekspresi yang menarik makrofag, sel dendrit, dan limfosit.
B. Diabetes melitus menghasilkan penghalang untuk leukosit bertransmigrasi ke udara dan produksi makrofag dalam alveolar yang terinfeksi. (Casqueiro J, 2012)
Sentinel secara hipotesis adalah monosit yang ada didalam darah perifer dari pasien dengan DM tipe 2 dan memiliki kapasitas yang kurang untuk mengikat atau menelan basil M. tuberculosis dibandingkan dengan monosit dari kontrol euglikemik. Fenotip ini dikaitkan dengan kontrol glikemik yang buruk yang
disebabkan dengan perubahan dalam jalur komplemen dari opsonisasi oleh monosit dan fagosit. Rute masuknya M. tuberculosis juga mempengaruhi aktivitas waktu yang tepat makrofag di alveolar pada saat menghirup basil.(Casqueiro J, 2012)
Dari data penelitian menunjukkan DM pada manusia dengan atau tanpa TB terdapat hipotesis yang menyatakan bahwa makrofag dalam alveolar dari pasien DM dengan TB memiliki fenotip permukaan yang konsisten dengan berkurangnya aktivitas dibandingkan dengan makrofag dari pasien TB tanpa DM. Hal lain juga menunjukkan bahwa makrofag alveolar diabetes menghasilkan H2O2 yang berkurang dari sel-sel.(Casqueiro J, 2012)
2.3.2.2. Peran Imunitas Adaptif Diabetes Melitus Terhadap Kerentanan Tuberkulosis
Respon imunitasi adaptif berupa sel Th-1 yang merupakan penentu utama hasil TB pada manusia dan dasar bahwa DM meningkatkan kerentanan TB. Hal tersebut mennunjukkan bahwa ekspresi gangguan imunitas adaptif yang diidentifikasi sebagai penyebab mekanisme tersebut. Oleh karena itu ketika Restrepo dkk melaporkan bahwa pada darah kelompok pasien dengan DM di Texas Selatan dan Meksiko Utara mengakibatkan produksi yang lebih tinggi dari IFN-γ, IL-2, TNF-α, dan GM-CSF dari pasien TB tanpa DM.(Casqueiro J, 2012)
Sitokin intraseluler untuk sel T CD4+ dalam darah terjadi pada awal dan setelah stimulasiantigen spesifik terhadapM. tuberculosis. Pasien TB dengan DM memiliki frekuensi yang tinggi sel-sel Th-17 yangmenstimulasi antigen, tetapi frekuensi yang lebih rendah dari sel Treg. Tidak ada perbedaan dalam frekuensi sel T pusat atau memori efektor antara kelompok DM dan tanpa DM. Kekurangan relatif pada sel Treg bisa menjadi faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan peradangan dari karakteristik TB paru pada penderita DM. Sebuah studi oleh Kumar et al menjelaskan bahwa tingkat sitokin plasma pada pasien DM dan efek meningkatnya frekuensi sel Th dengan peningkatan kadar Th1 (IFN- γ, IL-2), Th2 (IL-5) dan Th17 (IL-17A) sitokin pada pasien TB dengan DM yang dibandingkan
dengan kelompok tanpa DM. Sebaliknya penderita DM memiliki kadar plasma yang lebih rendah dari IL-22 dibandingkan pasien TB tanpa DM.(Casqueiro J, 2012)
Sitokin diekspresikan oleh sel T pada pendeita TB atau DM belum terlihat dalam semua studi klinis. Stalenhoef dkk menjelaskan dalam mengukur produksi sitokin dari seluruh darah dari pasien TB di Indonesia dengan atau tanpa DM, dimana hasil yang diperoleh bahwa tidak ada perbedaan dalam ekspresi sitokin proinflamasi termasuk IFN- γ. Satu-satunya perbedaan yang signifikan ditemukan dalam penelitian ini berkurangnya produksi IL-10 pada kelompok DM.
Pertahanan TB mencerminkan keseimbangan antara aktivasi imunitas dengan komplikasi imunologi dari DM yang dapat menggeser keseimbangan tersebut..(Casqueiro J, 2012)
Hubungan yang tepat antara primer TB latent dengan TB pasca primer pada manusia dewasa tidak diketahui, onset DM tipe 2 telah menurun dalam dekade terakhir ini dan masih mungkin terjadi Latent Tuberkuculosis Infection (LTBI).
Paparan berulang untuk masuknya infeksiM. tuberculosis diperkirakan lebih dari 70% kasus TB baru terdiagnosis setelah infeksi yang diperoleh dalam 18 bulan sebelumnya. Pada orang DM, perkembangan infeksi TB baru terdeteksi penyakit TB terjadi akibat gangguan fungsi sentinel makrofag alveolar yang terlepas dari eksposur sebelumnya. Sementara bukti bahwa 10-20% pasien LTBI memiliki darah diperifer yang dapat mentranskripsikan penyakit TB aktif dan mendukung subkelompok pasien dengan LTBI memiliki klinis yang tidak terlihat tetapi secara biologis fokus infeksi TB aktif beresiko tinggi sehingga meningkatkan kemajuan TB secara klinis serta DM akan meningkatkan prevalensi TB aktif di dalam darah perifer dengan mentranskripsikan LTBI.(Casqueiro J, 2012)
2.3.2.3. Patologi Imunitas Diabetes Melitus Terhadap Kerentanan Tuberkulosis
Bukti yang menunjukkan bahwa manusia dengan DM memperburuk patologi imunitas TB di dalam tubuh. Keparahan imunitas secara patologis pada
manusia dengan TB atau DM dapat disimpulkan bahaya kematian yang meningkat dan tingkat keparahan penyakit yang dapat dilihat dari foto rontgen. Paru yang rusak dan fibrosis akan timbul setelah beban basiler lebih tinggi dan atau hasil dari karakteristik mikro proinflamasi instrinsik dari DM.(Casqueiro J, 2012)
Nagareddy dkk melaporkan bahwa hiperglikemia akan meningkatkan sekresi neutrofil, yang pada gilirannya merangsang makrofag untuk mengeluarkan GM-CSF dan sel progenitor myeloid untuk mensekresikan M-CSF. Perluasan monosit dan neutrofil disebabkan oleh hiperglikemia dan menjadi faktor lain yang berkontribusi terhadap proses peradangan yang berlebihan dari TB atau DM.(Casqueiro J, 2012)
Beban basiler yang tinggi yang dilaporkan bahwa pasien TB atau DM lebih mungkin akan memiliki persentasi pada dahak yang positif dan sulitnya konversi kultur walaupun dengan pengobatan. Pada foto rontgen terjadi peningkatan peradangan TB pada manusia, tetapi hal ini tidak memiliki kepekaan dan sulit untuk diukur. Ct-scan dada lebih unggul dalam hal ini, namun belum dapat digunakan untuk kebanyakan studi TB atau DM. Diabetes melitus tidak hanya terkait dengan peningkatan peradangan, tetapi juga dengan gangguan resolusi.
Sebuah studi proteomika komparatif luka di kulit pada orang DM dan tanpa DM, yang mengungkapkan pola perbedaan mencerminkan peningkatan peradangan, ganguan angiogenesis dan kematian sel yang dipecepat oleh DM. Nefropati diabetik merupakan salah satu komplikasi serius yang paling umum dari DM, yang berpuncak pada fibrosis irreversibel. Hal tersebut telah mendorong terapi anti fibrosis untuk penyakit nefropati diabetikum. Diabetes melitus dapat mempercepat kerusakan dan fibrosis yang bertanggungjawab untuk sebagian besar morbiditas dan mortalitas terkait TB. Penderita DM dapat di terapi anti fibrotik atau antiprotease dengan tujuan mengurangi dan mencegah kerusakan paru setelah penyakit TB. (Casqueiro J, 2012)
2.3.2.4. Mekanisme Biokimia Diabetes Melitus Terhadap Kerentanan Tuberkulosis
Kerentanan TB dalam DM atau sebaliknya terjadi dari mekanisme yang terkait dengan proses mikrovaskuler dan makrovaskuler yang terjadi karena komplikasi dari DM tipe 1 dan DM tipe 2. Brownlee dan Giacco, menerangkan bahwa hiperglikemia yang dapat menyebabkan superoksida di mitokondria yang dapat mengaktifkan komplikasi dengan cara peningkatan poliol dan hexomsamin fluks, meningkatkan aktivasi protein kinase, peningkatan pembentukan produk akhir glikasi lanjut, dan peningkatan ekspresi RAGE dan ligan endogen. Jalur ini belum diteliti secara luas dalam sel hematopoietik tetapi memiliki potensi untuk menganggu fungsi kekebalan tubuh. Poliol merupakan jalur fluks yang memakai NADPH, meningkatkan stres oksidatif yang menghambat regenerasi spesies oksigen reaktif atau Reaktif Oxigen Species (ROS) yang tereduksi. Peningkatan hexosamin jalur fluks menyebabkan kelebihan produksi difosfat uridi N-asetilglukosamin, memberikan kelebihan substrat untuk enzim O-Glc-Nacetylation yang dapat memodifikasi fungsi protein dan sitoplasma termasuk faktor-faktor transkripsi seperti NF-kB.(Casqueiro J, 2012)
Glikasi non enzimatik dapat menyebabkan perubahan fungsional protein intraseluler dan ekstraseluler. Selain itu, methylglyoxal menunjukkan dan mempromosikan makrofag secara apoptosi setelah infeski TB. Akhirnya ROS dapat menyebabkan hiperglikemia yang diinduksi dengan menghambat aktivitas GADPH, sehingga meningkatkan triose fosfat diintraseluler, yang merupakan untuk diasilgliserol, dimana hal tersebut menyebabkan aktivasi patologis dari protein kinase C, yang berpartisipasi dalam peraturan kekebalan di berbagai tingkatan.(Casqueiro J, 2012)
Penelitian tentang epigenetik yang merupakan mekanisme kompikasi DM baru-baru ini menyatakan adanya faktor dalam kerentanan TB. Istilah “memori metabolik” mencakup dalam berbagai fenomena DM yang berkepanjangan terhadap kontrol glikemik yang ketat dan tepat, sehingga kadar gula dalam darah terkontrol dan menyebabkan berkurangnya kompikasi vaskuler. Sebaliknya,
kerusakan jaringan dapat berkembang pada beberapa orang dengan DM bahkan setelah koreksi hiperglikemia. Dalam dua kasus di atas respon ini mungkin mencerminkan modifikasi kromatin postranslation yang mempengaruhi ekspresi gen. Efek genetik dari DM belum diteliti dalam konteks TB tetapi sel-sel imun tertentu rentan terhadap mekanisme komplikasi ini. Miao dkk melaporkan bahwa sel T dalam darah perifer dari DM tipe 1 memiliki profil yang berbeda dari histon kromatin lisin dimetilasion. Perubahan epigenetik terhadap monosit didalam darah pada pasien DM tipe 2 juga telah diidentifikasi. Diabetes melitus berhubungan dengan kerusakan DNA ROS, yang merupakan salah satu konsekuensi dari kerusakan DNA dan pemendekan telomere dalam monosit darah perifer, yang dapat mempercepat penuaan transmigrasi ke dalam jaringan. Pendekatan yang lebih menjanjikan mungkin menargetkan ROS mitokondria yang over-produksi yang menjadi jalur utama untuk mengaktifkan semua jalur tersebut. (Casqueiro J, 2012)