BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.4. Vitamin D
2.4.6. Vitamin D Terhadap Respon Imun Bawaan M. tuberculosis
Sistem kekebalan tubuh bawaan (innate immunity) merupakan baris pertama pertahanan tubuh terhadap paparan patogen dan terjadi secara langsung dan non-spesifik. Respon imun bawaan terhadap infeksi melibatkan sistem komplemen antibakteri oleh neutrofil dan makrofag, tetapi juga mencakup presentasi antigen ke sel limfosit dari sistem kekebalan. Mengumpulkan bukti bahwa vitamin D terlibat dalam mengatur berbagai komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan manusia terhadap infeksi. Data awal yang menghubungkan vitamin D dan kekebalan bawaan muncul dari studi metabolisme vitamin D dan khususnya vitamin D yang mengaktifkan enzim CYP27B1. Dalam pengaturan fungsi klasik ginjal, ekspresi dan aktivitas CYP27B1 diatur secara sensitif oleh faktor endokrin terkait dengan homeostasis kalsium dan fosfat seperti hormon paratiroid dan pertumbuhan faktor fibroblast. Namun faktor-faktor yang itu tidak sama muncul yang berperan dalam mengatur mengatur CYP27B1 ekstra ginjal. Sebaliknya, penjelasan dari mekanisme yang berbeda yang menghubungkan monosit CYP27B1 dan patogen memberikan terobosan besar dalam pemahaman kita tentang hubungan antara metabolisme vitamin D dan kekebalan bawaan. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Gambar. 2. 17. Vitamin D dan respon imun bawaan M. tuberculosis. (Friis, H, 2008)
Monosit dan makrofag adalah anggota penting dari komponen kekebalan bawaan, yang mampu memfagositosis patogen terhadap molekul patogen terkait seperti Pathogen-associated Molecular Patterns atau PAMPs yang mengekspresikan patogen tersebut. Selanjutny Pathogen Recognition Reseptor (PRR), seperti Toll-Like Reseptors (TLRs) yang dinyatakan banyak oleh jenis sel termasuk monosit. Sampai saat ini sepuluh TLRs fungsional telah diidentifikasi di manusia dan dua belas pada tikus, dengan masing-masing reseptor menggapai PAMPs dari berbagai mikroba, meliputi : bakteri, virus, parasit dan jamur.
Umumnya dalam studi TLRs termasuk TLR2 yang merespon bakteri gram positif dan mycobacteria, TLR4 yang merespon bakteri gram negatif dan TLR3 yang merespon untai ganda RNA yang terkait dengan infeksi virus. Meskipun TLRs sangat berkaitan erat dengan tanggapan monosit bawaan untuk infeksi yang telah terdeteksi pada berbagai jenis sel termasuk sel-sel kekebalan tubuh lain seperti sel dendritik dan limfosit, sehingga jelas bahwa Pathogen Recognition dan respon imun yang terkait banyak jaringan terutama sebagai barrier didalam tubuh. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Sel limfosit dapat memanfaatkan TLRs untuk mempromosikan kekebalan bawaan terhadap patogen yang diinternalisasikan oleh fagositosis, sehingga membatasi potensi kerusakan pada host oleh patogen. Pada tahun 2006 penelitian untuk mengidentifikasi spektrum gen dalam mendeteksi M. tuberculosis oleh monosit TLR1 atau TLR2 yang menunjukkan induksi spesifik CYP27B1 dan VDR. Data ini menyarankan bahwa sistem intracrine yang disintesis oleh 1,25(OH)2D dan mengikat endogen VDR serta mengatur ekspresi gen monosit.
Target potensial untuk respon intracrine ini mencakup antibiotik cathelicidin protein (LL37) yang merupakan target transkripsi langsung untuk kompleks 1,25(OH)2D-VDR. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Analisis fungsional yang menunjukkan bahwa setelah M. tuberculosis TLR1/2 mengaktivasi 1,25(OH)2D dan 25OHD yang menginduksi ekspresi LL37 dalam makrofag, dan ini bertepatan dengan peningkatan pertumbuhan M.
tuberculosis. Pengamatan ini menunjukkan bahwa induksi monosit LL37
melibatkan TLR1/2 mengaktivasi CYP27B1 dan VDR, namun demikian pada akhirnya tergantung pada konsentrasi yang tersedia dari 25OHD yang mendukung induksi pembunuhan bakteri. Variasi dalam serum yang terjadi secara alamiah tingkat 25OHD telah terbukti berkorelasi dengan monosit LL37. Sebagai konsekuensi, individu dengan insufisiensi vitamin D akan berkurang dan mampu mendukung induksi monosit dari LL37, dan karena itu dapatberresiko lebih besar terhadap infeksi. Sebaliknya, suplemen individu vitamin D yang cukup secara in vivo telah terbukti untuk meningkatkan TLR yang dimediasi induksi monosit LL37, yang dapat membantu melindungi terhadap infeksi. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Deskripsi mekanisme mediasi TLR untuk induksi CYP27B1 dan VDR memberikan perspektif yang sama sekali baru tentang hubungan anatara vitamin D dan sistem kekebalan. Namun, penting untuk diketahui bahwa monosit memediasi vitamin D untuk membunuhan M. tuberculosis, yang awalnya telah digambarkan bertahun-tahun yang lalu dalam penelitian yang digunakan 1,25(OH)2D daripada 25OHD untuk meningkatkan pembunuhan bakteri. Dalam hal ini efek dari vitamin D ditingkatkan dengan penambahan sitokin interfero- γ (INFγ) yang menunjukkan bahwa kekebalan jalur lainnya yang terlibat dalam mengatur sistem monosit vitamin D. Sebagai contoh, ekspresi CYP27B1 diketahui diinduksi oleh ligan TLR lain seperti lipopolisakarida (LPS) yang mengikat TLR4. Mekanisme yang tepat TLR1/2 dan TLR4 meningkatkan transkripsi VDR dan CYP27B1 telah belum sepenuhnya didefinisikan. Studi menggunakan jalur sel monositik telah menunjukkan bahwa JAK-STAT, p38 MAP kinase, dan jalur NFkB terlibat dalam merangsang ekspresi CYP27B1 dan TLR4 ligan LPS atau IFN-γ. Jalur yang terkait dengan induksi CYP27B1 oleh ligan TLR saja tetap tidak jelas, meskipun studi terbaru menggunakan monosit dengan sebuah ligan TLR2 telah menunjukkan bahwa sitokin interleukin-15 (IL-15) dapat bertindak sebagai potensi perantara dalam mempromosikan kegiatan lokal dari CYP27B1. Ekspresi peningkatan IL-15 sering dikaitkan dengan penyakit inflamasi, terutama penyakit granulomatosa sarkoidosis. Mengingat
fakta bahwa over produksi 1,25(OH)2D sering diamati pada pasien dengan penyakit granulomatosa yang mungkin bahwa mediasi IL-15 menginduksi CYP27B1 menyediakan hubungan antara vitamin D sebagai pengatur respon imun bawaan yang normal dan disregulasi produksi patologis 1,25(OH)2D terkait beberapa penyakit inflamasi. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Vitamin D disebut juga sebagai sistem steroidogenik yang mampu mencakup kontrol umpan balik enzim 25-hidroksilase (CYP24A1) menghasilkan metabolit 25OHD atau 1,25(OH)2D yang kurang aktif. Ekspresi CYP24A1 diinduksi terutama oleh substrat utamanya 1,25(OH)2D dan monosit lokal disintesis 1,25(OH)2D merangsang CYP24A1 dalam induksi intracrine dari LL37.
Demikian CYP24A1 mungkin menjadi penentu kunci dari respon monosit ke 25OHD dengan mengkonversi 1,25(OH)2D menjadi kurang aktif 1,24,25-trihidroksi vitamin D (1,24,25(OH)3D). Yang perlu digarisbawahi pentingnya studi terbaru menunjukkan bahwa sitokin IL-4 mempromosikan kegiatan 24-hidroksilase dalam monosit dan dengan demikian melemahkan mediasi TLR1/2 induksi intracrine ekspresi LL37 oleh 25OHD. Efek ini kontras dengan IFNγ yang meningkatkan respon vitamin D intracrine. Mengingat bahwa IFNγ merupakan penanda dari T helper (Th1) bagian dari respon kekebalan sel T, sementara IL-4 diproduksi oleh sel Th2. Data ini menunjukkan bahwa dua jenis aktivitas kekebalan adaptif sel T memiliki efek berlawanan pada metabolisme vitamin D.
(Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Dengan memanfaatkan mekanisme spesifik sitokin dalam regulasi aktivasi vitamin D dan katabolisme. Vitamin D menjadi koordinator yang belum dikenali dari antara bawaan dan fungsi kekebalan tubuh adaptif. Hubungan antara kedua lengan dari sistem kekebalan tubuh adalah penentu respon imun terhadap patogen seperti M. tuberculosis, yang tidak bisa diberantas oleh sistem kekebalan tubuh bawaan saja. Seperti yang diharapkan , monosit aktivasi 24-hidroksilase diinduksi oleh IL-4 terbukti tergantung pada enzim CYP24A1. Namun pengobatan dengan sitokin tidak meningkatkan ekspresi monosit mRNA untuk CYP24A1. Sebaliknya sitokin ditekan ekspresi CYP24A1 dan beberapa sitokin lain dengan kapasitas
putatif untuk 24-hidroksilasi. Dengan demikian, mungkin bahwa IL-4 ditingkatkan 24-hidroksilase dalam kegiatan monosit adalah penekanan langsung dari enzim pesaing CYP24A1. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Induksi aktivasi 24-hidroksilase sangat penting untuk efektivitas kegiatan intracrine vitamin D, monosit dan makrofag juga mengungkapkan bentuk dari CYP24A1 diurutan penargetan mitokondria N-terminal dari protein yang disambung keluar. Metabolik yang tidak aktif dan varian CYP24A1 (CYP24-SV) mempertahankan steroid mengikat domain, dan karena itu dapat mengikat susbtrat seperti 1,25(OH)2D atau 25OHD yang tidak aktif secara metabolik. Ekspresi berlimpah CYP24-SV di monosit atau makrofag memberikan penjelasan untuk tingkat yang relatif rendah aktivasi 24-hodroksilase yang diamati pada sel-sel ini.
Dengan demikian peran konvensional CYP24A1 mengkatalisi katabolisme 1,25(OH)2D ke 1,24,25(OH)3D mungkin relatif kurang penting dalam makrofag terhadap lainnya 1,25(OH)2D sel target, dengan CYP24A hanya bertindak sebagai alternatif untuk VDR sebagai pengikat untuk bentuk aktif dari vitamin D.
Katabolik tidak mengikat CYP24-SV daripada CYP24A1 konvensional mungkin juga menjelaskan akumulasi 1,25(OH)2D, dan berkurangnya seiring katabolisme yang merupakan karakteristik dari makrofag terkait dengan penyakit granulomatosa. Namun, pemodelan molekul menunjukkan bahwa preferensi substrat di SV diaktifkan dari 1,25(OH)2D ke 25OHD. Didalam CYP24-SV mungkin lebih penting sebagai modulator dari 25OHD daripada ketersediaan 1,25(OH)2D, sehingga membatasi susbtrat mengikat CYP27B21. Sel seperti monosit intrecrine konversi 25OHD ke 1,25(OH)2D adalah mekanisme penting untuk tindakan vitamin D. Cara yang tepat dimana CYP24-SV berkonstribusi terhadap efek vitamin pada kekebalan bawaan masih harus ditentukan, dan itu adalah menarik untuk dicatat bahwa peningkatan regulasi aktivasi 24-hidroksilase dilaporkan untuk monosit IL-4 diperlukan yang tidak melibatkan diferensial apapu pada regulasi CYP24-SV. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
2.4.6.1. Sel Target Alternatif Aktivitas Anibakteri Vitamin D
Berbagai jenis sel mengekspresikan PRRS dan memiliki potensi untuk kekebalan bawaan terhadap infeksi. Selain monosit dan makrofag, sel granulosit seperti neutrofil yang paling melimpah banyak dari semua leukosit dan karena itu membentuk baris pertama terhadap respon infeksi. Laporan awal dari 1,25(OH)2D mengekspresikan LL37 secara in vitro menunjukkan bahwa respon ini terjadi di neutrofil serta monosit. Neutrofil mengungkapkan VDR tetapi tidak seperti monosit dan tidak ada bukti yang jelas bahwa mereka mengungkapkan fungsional enzim CYP27B1. Akibatnya, sel-sel ini hanya dapat menunjukkan respon sistemik 1,25(OH)2D. Namun demikian, kelimpahan relatif neutrofil menunjukkan bahwa neutrofil mungkin menjadi sumber utama beredarnya LL37.
Hal ini didukung oleh pengamatan dari hubungan antara serum LL37 dan kadar 1,25(OH)2D (tetapi tidak 25OHD) pada pasien dengan penyakit kronis. Pasien dengan sepsis dimana neutrofil meningkat, tingkat sirkulasi LL37 telah terbukti terkait dengan serum rendah 25OHD. Induksi LL37 oleh metabolit vitamin D telah dilaporkan untuk berbagai jenis sel diluar sistem kekebalan klasik tubuh ini termasuk sel-sel epitel bronkus, sel myeloid, sel desidua, dan sel-sel trofoblas dari plasenta. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Mekanisme molekuler yang mendasari 1,25(OH)2D terhadap ekspresi LL37 diinduksi sama pada semua jenis sel, mekanisme untuk metabolisme lokal dari 25OHD bervariasi dari satu jaringan ke yang lain. Misalnya keratosit manusia normal mengekspresikan relatif rendahnya tingkat TLR2 dan karena itu kurang sensitif terhadap PAMPs dari monosit. Namun, setelah melukai epidermis, mengubah faktor beta pertumbuhan dilepaskan dari keratosit dan bertindak secara parakrin untuk merangsang ekspresi CYP27B1 di sel yang berdekatan. Dihasilkan akumulasi lokal dari 1,25(OH)2D pada gilirannya meningkatkan ekspresi TLR, sehingga meningkatkan sensitivitas keratinosit untuk PAMPs dan produksi berikutnya dari LL37 antimikroba. Jenis sel lain, sel-sel endotel vaskular, memainkan peran utama dalam aktivasi kekebalan bawaan selama infeksi dan sepsis. Microvessel manusia sel endotel (HMEC) diobati dengan 1,25(OH)2D
menunjukkan aktivitas LPS menghambat NFkB dan ekspresi IL-6 dan Il-8. Hal ini menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D berperan dalam LPS-induced aktivasi kekebalan sel endotel selama infeksi bakteri gram negatif dan mendukung peran potensial untuk vitamin D sebagai adjuvant dalam pengobatan gram negatif dan sepsis. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
2.4.6.2. Target Alternatif Anibakteri Vitamin D
Induksi LL37 ditranskripsi oleh 1,25(OH)2D terjadi interaksi ligan VDR dengan elemen respon vitamin D (VDRE) dalam gen promotor proksimal LL37.
Sebuah VDRE juga hadir dalam promotor proksimal dari gen manusia untuk beta-defensi 2. Namun induksi ekpresi gen manusia untuk beta-beta-defensi 2 oleh 1,25(OH)2D jauh lebih mencolok dibandingkan dengan LL37. Sebaliknya studi menggunakan sel karsinoma skuamosa dan monosit menunjukkan bahwa kerjasama dengan faktor paparan nuklir (NF-kB) adalah diperlukan untuk 1,25(OH)2D VDR diinduksi transkipsi DEFB4. Efek ini dimediasi melalui elemen respon NF-kB berdekatan dengan gen promotor DEFB4 VDRE. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Promosi NF-kB signaling dalam hal ini melibatkan faktor-faktor seperti sitokin inflamasi, tetapi alternatif mekanisme pengakuan patogen juga mungkin terlibat. Pengobatan dari berbagai jenis sel dengan 1,25(OH)2D poten menginduksi ekspresi nukleotida yang mengikat oligomerisasi yang mengandung Nucleotida-binding Oligomerization Domain containing 2 (NOD2). Pada NOD2 sebuah PRR intraseluler yang mengikat membran sel bakteri Muramyl Dipeptida Product (MDP). Melalui NOD2, MDP mempromosikan aktivasi NF-kB dengan cara yang sama dengan yang diamati untuk sitokin dan studi in vitro telah menunjukkan bahwa pengobatan gabungan dengan 1,25(OH)2D dan MDP sinergis menginduksi ekspresi DEFB4. Dengan demikian, induksi aktivasi antimikroba dengan vitamin D tidak terbatas pada sinyal mediasi TLR dan
langsung mentranskripsikan vitamin D diinduksi LL37. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Faktor penting LL37 dan DEFB4 dalam mediasi respon antibakteri untuk patogen seperti M. tuberculosa pada primata. Namun mamalia dalam non-primata seperti tikus tergambar belum jelas. Berkurangnya gen yang tepat VDREs gen promotor proksimal setara untuk LL37 dan DEFB4. Namun vitamin D juga dapat mengatur respon imun bawaan lain untuk infeksi. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa monosit terinfeksi M. tuberculosis dengan adanya 1,25(OH)2D menghasilkan tingkat anion superoksida bakteriosidal. Reaktif spesies lain terhadap oksigen oksida nitrat (NO) juga diproduksi oleh monosit.
Yang terakhir diketahui menjadi mekanisme sangat penting untuk membunuh bakteri pada tikus, oleh karena itu kemungkinan bahwa jalur alternatif antibakteri ini mengkompensasi kekurangan mediasi vitamin D induksi LL37 atau DEFB pada tikus. Perlu dicatat bahwa 1,25(OH)2D menyebabkan bahwa pertumbuhan M. tuberculosa dalam monosit telah dikaitkan dengan produksi NO pada kedua tikus dan manusia. Mediasi vitamin D pada kekebalan bawaan pada primata dan non-primata juga dapat melampaui induksi faktor antibakteri. Inisiasi membunuh bakteri permeabilitas intraseluler dari membran sel mikroba yang memerlukan lisosom untuk difusi antimikroba yang diperkaya dengan vakuola fagositik. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Studi terbaru menunjukkan bahwa autofag yaitu mekanisme eukariotik yang memanfatkan enkapsulasi organel atau sel protein dalam autofagosom membran ganda sebelum fusi dengan lisosom. Degradasi isi autolisosom adalah gambaran mendasar homeostatis sitosol, tetapi autofag juga terlibat dalam respon seluler untuk infeksi. Monosit autofag menjadi komponen kunci dari 1,25(OH)2D terhadap respon induksi infeksi M. tuberculosis dengan autofag untuk TLR2/1 yang aktivasi terkait dengan sistem induksi vitamin D intracrine. (Friis, H, 2008;
Chiu KC, 2004)
2.4.6.3. Sel Dendritik dan Keberadaan Antigen
Respon imun bawaan untuk infeksi tidak terbatas pada aktivitasi antibakteri di monosit, neutrofil dan sel-sel lain yang menghadapi patogen. Seperti diuraikan di atas, manajemen kekebalan agen menular seperti M. tuberculosa membutuhkan kerjasama dengan sistem imun adaptif. Untuk ini limfosit perlu terkena antigen dari patogen. Antigen-presenting sel yang paling ampuh (Antigen Presenting Cell atau APC) adalah sel dendritik (Dendritic Cell atau DC) yang bertindak sebagai penggagas utama imunitas seluler T. Sel-sel tersebut secara luas dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan asal-usulnya, yaitu : Mieloid (myeloid Dendritic Cells atau mDCs) dan plasmasitoid (plasmasitoid Dendritic Cells atau pDCs) yang mengungkapkan berbagai jenis sitokin dan kemokin dan tampaknya mengarahkan efek komplementer pada respon sel T, dengan mDCs menjadi APC yang paling efektif dan pDCs dikaitkan lebih erat dengan toleransi kekebalan. Sel dendritik diisolasi dari jaringan limfatik yang ditampilkan untuk mengungkapkan VDR dan studi selanjutnya menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D bertindak untuk melemahkan presenting antigen sel-sel ini. Analog 1,25(OH)2D3 juga telah terbukti dapat menghambat pematangan monosit derivat DC, sehingga menekan kapasitas sel-sel tersebut untuk presenting antigen, yang memberikan mekanisme vitamin D dapat bertindak untuk mempromosikan toleransi kekebalan tubuh dan penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D menekan pematangan DC yang dikaitkan dengan bersamaan peningkatan penekanan atau sel T regulator ( Treg). (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Hubungan antara vitamin D, pematangan DC perlu digarisbawahin oleh pengamatan bahwa DC mengungkapkan CYP27B1 dalam cara yang sama dengan makrofag dengan mengekspresikan dan aktivasi enzim meningkatkan sebagai DC membedakan menuju fenotif dewasa. Ekspresi simultan VDR oleh DC disediakan sistem intracrine yang mirip di monosit, dengan 25OHD menekan pematangan DC dan terkait presenting antigen. Cara yang tepat dimana 1,25(OH)2D disintesis oleh DC mampu mempengaruhi fenotif DC, presentasi antigen dan sel T. Fungsi sebelumnya didefinisikan dan mungkin melibatkan intracrine (pematangan DC)
atau mekanisme parakrin (efek langsung pada sel T yang mengekspresikan VDR).
Pada tingkat intracrine 1,25(OH)2D tampaknya istimewa mengatur mDCs, yang menunjukkan bahwa efek utama vitamin D dalam hal ini adalah untuk menekan aktivasi sel T. Sekresi sitokin APC yang penting untuk menekan aktivasi sel T ini juga dipengaruhi oleh 1,25(OH)2D. Imunostimulan IL-12 dihambat oleh 1,25(OH)2D di DC dan APC lainnya. IL-12 merangsang perkembangan sel T helper1 dan menghambat perkembangan sel T helper2 yang mendukung peran vitamin D dalam mempromosikan pergeseran dari sel T helper1 ke sel T helper2.
Sebaliknya, Dc diobati dengan 1,25(OH)2D menunjukkan peningkatan ekspresi dari sitokin imunosipresif IL-10 yang menghambat efek sel T helper1 dari IL-12.
Faktor-faktor lain yang disekresikan oleh APC yang juga diatur oleh 1,25(OH)2D termasuk prostaglandin E2. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Kemampuan vitamin D untuk mempengaruhi presentasi antigen sebagai kunci perantara antara sitem imun bawaan dan adaptif. Sebagaimana diuraikan di atas, modulasi respon imun bawaan vitamin D oleh sel-sel dari sistem imun adaptif. Namun, penting untuk mengenali bahwa sintesis 1,25(OH)2D oleh sel imun bawaan sebaliknya dapat mempengaruhi respon imun adaptif. Secara in vitro 1,25(OH)2D telah terbukti bahwa istimewa menghambat sel T helper1 terkait dengan imunitas seluler, sementara secara bersamaan mempromosikan sel T helper2, subset sel T terkait dengan imunitas humoral (antibodi). Namun, secara in vivo signifikansi hal ini tidak jelas sebagai studi menggunakan sel-sel kekebalan dari “knockout” gen VDR tikus yang menunjukkan bahwa hewan-hewan ini telah mengurangi tingkat sel T helper1. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Reseptor sel T mencakup turunan sel T lain yang berbeda dari sel T helper1 atau sel T helper2. Sel T helper17 diistilahkan karena kapasitas sel-sel ini untuk mensintesis interleukin-17 (IL-17). Sel T helper17 memainkan peran penting dalam memerangi patogen tertentu, tetapi juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan peradangan. Studi pada penyakit radang model hewan telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan 1,25(OH)2D mengurangi ekspresi IL-17,
semntara knockout gen CYP27B1 telah dikaitkan dengan peningkatan kadar sitokin. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)
Dengan demikian vitamin D diberikan beberapa efek pada inflamasi dan penyakit autoimun melalui regulasi sel T helper17. Berlawanan dengan Th1, Th2, dan sel Th17, Tregs bertindak sebagai sel T penghambat dan pengobatan dengan 1,25(OH)2D sendiri dapat mempromosikan diferensiasi sel-sel tersebut. Induksi preferensial Tregs adalah penting dalam mekanisme yang menghubungkan vitamin D dan kekebalan adaptif dengan efek menguntungkan potensi penyakit dan penolakan autoimun. Efek 1,25(OH)2D pada pengembangan Tregs dapat dimediasi oleh induksi DC tolerogenetik tetapi efek langsung pada sel T mungkin juga menjadi penting. (Friis, H, 2008; Chiu KC, 2004)