Materi Acuan
MENINGITIS DAN ENSEFALITIS VIRAL
Masuknya Virus dan Penyebaran ke Sistem Saraf Pusat
Virus awalnya masuk ke host dengan penetrasi lewat mukosa, kulit, saluran cerna atau urogenital. Akses ke SSP melalui hematogen dan neuronal. Penyebaran hematogen lebih umum, akibat replikasi virus pada tempat masuk, diikuti viremia sekunder dan berkembang di lokasi yang lebih jauh. Virus dapat menyebar dari pleksus koroid ke LCS, ke sel ependimal di ventrikel dan masuk ke jaringan otak. Banyak enterovirus melalui rute ini ke SSP setelah replikasi primer dalam GIT. Sebaliknya, virus yang menyebar ke SSP lewat ujung saraf perifer disebut transmisi aksonal retrograde, seperti rabies, j Herpes Simplex Virus (HSV), Varicella Zoster Virus (VZV) dan virus polio (gambar 1). Virus neurotropik menyebar ke SSP secara hematogen, juga menyebar melalui saraf secara transmisi aksonal retrograde (Tyler, 2001).
Gambar 1. Patogenesis infeksi viral SSP
Ensefalitis, Acute Disseminated Encephalomyelitis
Klinisi harus dapat membedakan ensefalitis dari ensefalopati, dan sindrom parainfeksius dan postinfeksius seperti Acute Disseminated Enchephalomyelitis (ADEM). Parainfeksius dan postinfeksius dengan mediasi imun terjadi setelah banyak infeksi virus. ADEM menyebabkan demielinisasi yang menyebar luas dalam pola monofasik, mengikuti infeksi virus atau imunisasi. Mulriple Scelerosis (MS), diagnosis banding ADEM walau terdapat pada usai yang lebih tua, dan pola demielinisasi tak tipikal monofasik.
ADEM sering pada anak, sebulan setelah vaksinasi atau setelah sakit seperti eksantem, infeksi saluran napas atas atau saluran cerna. Gejala neurologi terjadi di akhir masa prodomal penyakit dan tidak bersamaan. Gejalanya monofasik, berkembang dalam beberapa hari. Ditandai fokal multipel, dengan keterlibatan nervus optikus, medula spinalis dan serebelar lebih
Disseminatiom to the CNS
Hematogenous Retrograde Axonal Transport
•Viremia • Ascent Along Peripheral Nerves
•Passage Across Capillaries
•Replication in Endothelial Cells
•Replication in Choroid Plexus
Viral Meningitis Host Immune Response
•Humoral Antibody •Cytotoxic T Cells •Cytokines Viral Tropism Meningoencephalitis or Encephalitis
sering dari ensefalitis. Sering berkembang cepat menjadi koma. MRI dapat membedakan ADEM dari ensefalitis karena lesi white matter disseminated dengan sinyal T2 tinggi dan T1 rendah, yang menyangat pada pemberian gadolinium. Terdapat protein myelin base dan oligoclonal
band di LSC mengarah ke diagnosis ADEM, mungkin terdapat juga pada beberapa tipe
ensefalitis. Namun pada ADEM tak terdeteksi virus di SSP, kultur LCS atau jaringan otak dan PCR biasanya negatif.
Ensefalitis dibedakan dengan ensefalopati, baik metabolic, toksik atau penyebab lain. Pasien biasanya tidak demam atau sakit kepala dan LCS normal. Kejang dan tanda neurologis fokal tak umum, deteriorasi mental lebih stabil dibanding status mental yang fluktuatif pada ensefalitis.
Tabel 1. Penyebab primer meningitis dan ensefalitis viral di Amerika Utara
Agen Meningitis Ensefalitis Postinfectious ADEM
Nonpolio enterovirus Echovirus Coxsackievirus
*** ***
* * Arbovirus (AS & Kanada)
Togavirus
St Louis encephalitis virus (SLE) West Nile Virus
Powassan
*
* **** ** Alphavirus Eastern equine (EEE)
Western equine (WEE) Venezuelan equine (VEE)
* * ** *** ** * Reoviridae: orbivirus Colorado Tick Fever ** * Bunyavirus California (La Crosse)
Jamestown Canyon Snowshoe hare * * * ** * * Virus Herpes HSV-1 HSV-2 VZV CMV EBV
HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Virus herpes B * ** * * * * ** * ** ** * ** *** * * Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) ** * Virus Mumps ** * * HIV ** * Virus rabies *** * Virus measles * *** Virus rubella * Poliovirus * * ** * Adenovirus * ** Vaccinia * Inluenza ? ? * Parainfluenza * * * Rotavirus * Parvovirus B-19 * * occasional ** common *** very common ? unknown 50
Diagnosis
. Walaupun tiap etiologi mempunyai gejala yang hampir serupa, tiap penyakit punya gambaran unik yang mengarah ke penyebabnya. Meningitis dan ensefalitis paling umum di Amerika Utara ada pada tabel 1. Penyebab tambahan ensefalitis viral yang harus dipertimbangkan pada pasien yang bepergian ke luar negeri diperlihatkan pada tabel 2. Penyebab non viral pada tabel 3.
Penting untuk mengidentifikasi meningitis bacterial dan atau ensefalitis HSV. Walau antimikronial yang efektif tersedia untuk keduanya dengan kemampuan menurunkan angka morbiditas dan mortalitas. Diagnostic awal, perlu diberikan antibakterial secara empiris. Setelah diagnosis disingkirkan dengan pewarnaan Gram dan kultur LCS dan PVR HSV, pendekatan untuk identifikasi penyebab non bakterial dimulai. Algoritma pendekatan pada gambar 2, menyarankan evaluasi segera etiologi yang dapat mengancam hidup, diikuti penyebab-penyebab umum lain. Ketiga, etiologi untuk penyebab yang lebih langka bagi yang belum dapat ditegakkan diagnosisnya.
Tabel 2. Additional causes of viral encephalitis resulting from foreign exposure
Agen Distribusi geografis
Virus Nipah Indonesia Filovirus Ebola
Marburg Afrika Arbovirus
Togavirus
Mosquito-borne Eastern equine Venezuelan equine St Louis Japanese B Murray valley West Nile Ilheus Rocio
Karibia, Amerika Selatan (ditambah AS)
Sentral dan utara Amerika Selatan (ditambah AS) Karibia, sentral dan utara Amerika Selatan (ditambah AS)
Jepang, Cina, Asia Tenggara, India Australia, New Guinea
Afrika, Timur Tengah, sebagian Eropa (ditambah AS) Amerika selatan dan sentral
Brazil Tick Borne complex Far Eastern
Sentral Eropa Kyansur Forest Louping III Negishi Russian spring-summer Rusia timur
Eropa timur dan sentral, Skandinavia India
Inggris, Skotlandia, Utara Irlandia Jepang
Eropa Timur, Asia Bunyavirus Tahyna
Inkoo Rift Valley
Republik Ceko, Slovakia, Yugoslavia, Italia, Selatan Perancis
Finlandia Afrika timur
Tabel 3. Diseases that can masquerade as viral meningitis or encephalitis
Etiologi Gambaran sugestif
Reoviridae: Infeksi orbivirus
Bakterial Fokus parameningeal (sinusitis, abses intracranial)
Meningitis bakterial dengan terapi parsial Lyme disease Tuberkulosis Leptospirosis Sifilis Brucella Whipple’s disease Bartonela Listeria Demam tifoid
Pleositosis sangat ringan, abnormalitas neurologis fokal
Mendahului terapi antibiotik, LCS right shifted
Tick exposure, arthritis, sesuai geografi, eritema migrans
Protein sangat tinggi, hypoglycorrhachia Subfusi konjunktival, jaundice
Perjalanan kronis
Terpapar binatang peternakan Keluhan gastrointestinal Terpapar kucing, adenopati Ensefalitis batang otak Riwayat terpapar, bradikardia
Jamur Kriptokokus Coccidioides Histoplasma Blastomikosis Kandida Nokardia
Biasanya pasien imunokompromais Paparan southwestern US, gejala pulmoner
Nodul pulmoner
Midwest, gejala pulmoner Pasien imunokompromais Pasien imunokompromais Parasit Toksoplasma Sistiserkosis Amubik Malaria (Plasmodium falsifarum)
Retinits, terpapar kucing Lesi kalsifikasi
Air segar: naegleria Riwayat terpapar
Ricketssial Rocky mountain spotted fever
Leukopenia, trombositopenia, hiponatremia, rash petekial
Ehrlichia
Coxiela burnetii (Q fever)
Lihat atas
Terpapar domba, penyakit pulmoner Mikoplasma Precedent gejala pulmoner
Parainfeksius ADEM MRI karakteristik Non infeksius
Connective-tissue disorders SLE Sarkoidosis
Malar rash, keterlibatan organ multisistem Hilar adenopathy, eritema nodosum Sindrom
Uveomeningitis Behcet’s Ulkus genital/oral, uveitis Tumor dan kista
intrakranial
Episode rekuren, dermal sinus tract Obat-obatan NSAID, antibiotik,
imunomodulator, antikonvulsi
Riwayat paparan
Perdarahan
intrakranial Temuan neuroimaging karakteristik Ensefalopati Toksis atau metabolik
Gambaran Umum Meningitis dan Ensefalitis Viral
Karakteristik meningitis dan ensefalitis viral adalah onset demam dan sakit kepala, disertai kaku kuduk. Bisa terdapat perubahan status mental, disorientasi, perubahan perilaku dan bicara, tanda neurologis fokal atau difus disertai hemiparesis atau kejang. Pada meningitis umumya tak disertai gejala-gejala ini (tabel 4).
Riwayat yang dapat membantu adalah musim, riwayat perjalanan, pengetahuan tentang pencegahan penyakit di masyarakat, riwayat kontak dengan hewan dengan nyamuk atau tick (arbovirus). Aktivitas seksual dan penggunaan obat intravena juga penting. Semua pasien diperiksa umum dan neurologik dengan perhatian khusus pada perubahan status mental, papiledema, defisit saraf kranial, refleks abnormal atau kelemahan fokal.
Kultur darah dan mulai terapi antimikrobial empirik Ensefalitis, ADEM, Ensefalopati, Massa atau Abses
Papiledema dan/atau defisit neurologis fokal? Tidak Ya
Meningitis Lession Ya Tidak Perubahan Status Mental? Sakit kepala, nuchal rigidity, demam
Gambar 2. Algoritma Manajemen Pasien Dengan Dugaan Infeksi SSP
54
Second-Tier Evaluation (If above negative)
EBV: serum serologi, pertimbangkan PCR LCS Mikoplasma: serum serologi, PCR LCS dan respiratorik Bartonella: serum serologi, PCR LCS
Third-Tier Evaluation Recent precedent illnes or vaccines Measles Mumps Rubella Varicella Polio Rabies Influenza IVDA Mononucleosislike illness HIV Wild Rodent or Hamster Exposure LCMV Parotitis Mumps Mosquito or Tick Exposure CTFV Arbovirus Rickettsial
First-Tier Evaluation (No Unusual Historical Points or Exposures)
Viral: PCR LCS untuk enterovirus, HSV IgM LCS untuk WNV
Kultur viral: LCS, tenggorokan, rektal, respiratorik, lesi kulit DFA untuk HSV< VZV Jamur: Antigen kriptokokal LCS
Bakterial: VDRL dan kultur bakteri
Pleositosis With Right Shift, Normal or Increased Protein Normal or Decreased Glucose Gram’s Stain Negative Kultur darah dan LP segera Pleositosis With Left Shift,
Elevated Protein Decreased Glucose Gram’s Stain Positive Proses bakterial ADEM White matter abnormalities No Mass Lession Focal or Generilized Gray Matter Abnormalities or Normal Ensefalitis Mass Lession Abses atau tumor Intervensi Medikal dan/atau Surgikal yang sesuai
Evaluasi LCS dan pencitraan adalah gambaran esensial bagi evaluasi laboratorium. LCSharus diambil dan diperiksa secepat mungkin. Pada kebanyakan bentuk penyakit SSP, LCS dengan pleositosis ringan atau sedang, dari beberapa sampai 1000 sel darah putih /mm3. Sel darah putih predominan limfositik atau mononuklear adalah umum, membedakan dengan etiologi bakterial yang dikarakteristik dengan predominan sel polimorfonuklear. Jika LCS diperiksa di awal, sel polimorfonuklear bisa juga terdapat pada infeksi non bakterial (termasuk viral). Pada infeksi viral SSP pola pergeseran dalam 8 sampai 24 jam kearah predominan mononuklear. Infeksi EV dan HSV mempunyai pola ini daripada virus lain. Predominan polimorfonuklear yang menetap adalah khas untuk poliradikulomielitis cytomegalovirus (CMV) sehubungan dengan HIV. Glukosa LCS biasanya normal pada meningitis dan ensefalitis viral, walau hypoglycorrhachia dikenali baik pada meningitis LCMV dan mumps.walau pada kondisi ini, glukosa biasanya lebih dari 25 mg/dl. Nilai dibawah 25 mg/dl diduga mengarah pada infeksi bakterial atau jamur dan meningitis sarkoid atau karsinomatous. Protein LCS biasanya normal atau sedikit meningkat. Tabel 4 merangkum temuan LCS umum. Tabel 7 menggaris bawahi kegunaan LCS dan PCR serum, serologi dan kultur. Kultur dari specimen lain seperti tenggorok/pulasan respiratori, swab rektal, vesikel kulit, urin, liur atau darah dapat membantu tapi tak selalu membuktikan keterlibatan SSP.
Diagnosis serologikal akut dan konvalesen juga membantu, namun kegunaan metode ini dibatasi oleh lamanya waktu yang perlu untuk menegakkan infeksi akut (mingguan pada banyak kasus). Satu pengecualian pada infeksi EBV akut, dengan adanya immunoglobulin M (IgM) pada antigen kapsid viral sangat mengarah pada infeksi akut. Serologi tetap yang paling tersedia untuk mendiagnosa infeksi arboviral.
Perkembangan yang paling menjanjikan dalam diagnosis infeksi SSP adalah tehnik PCR, dengan kemampuan mendeteksi jumlah permenit DNA atau RNA virus dalam LCS atau cairan tubuh lain. MRI dan CT scan juga memberi informasi dalam evaluasi infeksi SSP. Walau CT scan dapat memperlihatkan abnormalitas pada ensefalitis, dengan hipodensitas parenkim otak yang terkena dan zona iregular penyangatan kontras, perubahan ini lambat berkembang dan sering non spesifik. MRI dengan kontras gadolinium lebih sensitive dan merupakan prosedur pilihan pencitraan. Perubahan pada ensefalitis akut bisa meliputi edema dan abnormalitas ganglia basalis, korteks, dab gray-white matter junction. Abnormalitas fokal pada MRI dapat mengarah pada diagnosa khusus, seperti hipointens pada T1 dab hiperintens pada T2 di orbitofrontal dan lobus temporal pada ensefalitis HSV. MRI juga membantu membedakan ensefalitis dan ADEM, dimana area prominen demielinisasi (biasanya simetris) dari medula spinalis white matter dan ganglia basalis biasa terdapat. Positron emission tomography dan single-photon emission CT adalah modalitas baru yang menyediakan data fungsional dan metabolik yang lebih sensitive pada ensefalitis viral.
Tiga penyebab paling umum meningitis dan ensefalitis viral di AS adalah EV, arbovirus (khususnya West Nile Virus) dan HSV. Pada remaja dan dewasa HSV-1 lebih umum menyebabkan ensefalitis, sedang HSV-2 menyebabkan meningitis.
Terapi Antiviral
Acyclovir dan pleconaril adalah dua agen spesifik antiviral yang paling efektif yang tersedia bagi penanganan ensefalitis viral untuk HSV dan penyakit enteroviral. Perawatan suportif umum, termasuk perhatian ketat bagi kontrol kejang, antipiretik, monitoring untuk SIADH, dan bukti adanya peningkatan TIK, harus dilaksanakan pada semua pasien dengan ensefalitis. Penggunaan kortikosteroid masih kontroversial.
Paling penting dari agen ini adalah acyclovir, yang telah memperbaiki survival dan keluaran pasien dengan ensefalitis herpetika. Acyclovir bekerja dengan menginhibisi polimerase DNA virus, sehingga mempengaruhi replikasi virus. Bentuk aktif dari obat ini adalah suatu trifosfat tahap awal fosforilasi adalah katalisasi oleh suatu timidin kinase firally encoded, dengan fosforilasi lanjutan oleh kinase sel host. Karena aksi dan metode aktifasinya, acyclovir hanya efektif terhadap DNA virus dengan encode timidin kinase atau enzim yang berhubungan. Untuk tujuan praktis, membatasi efikasi acyclovir terhadap herpes virus tertentu termasuk HSV, VZV dan TBV. Acycovir bukan terapi efektif untuk cytomegalovirus, dimana lebih sesuai dengan ganciclovir atau foscarnet.
Pada dewasa dengan ensefalitis HSV acyclovir menurunkan angka kematian dari 70% ke 19% pada pasien dengan plasebo dan 50% pada pasien dengan vidarabin. Usia pasien dan derajat kesadaran saat dimulai terapi merupakan faktor prognostik penting dalam suatu studi kecil, skor GCS > 6 memprediksi 100% survival, sedangkan pasien dengan GCS < 6 mempunyai 100% insiden akan gejala sisa yang berat atau kematian. Pada neonatus dengan HSV, angka mortalitas turun dari 85% ke 54% dengan acyclovir dosis tinggi (60 mg / kg BB / Hari diberi tiap 8 jam selama 21 hari) ; namun, 20% bayi yang bertahan mengalami gangguan neurologis.
Penggunaan PCR LCS untuk DNA HSV dalam memonitor efikasi terapi acyclovir untuk ensefalitis HSV menarik banyak perhatian. Banyak pasien dengan terapi standar acyclovir IV 14 hari tak lagi terdeteksi adanya DNA HSV dalam LCSnya. Laporan konsensus terbaru menyarankan bahwa pasien yang masih terdeteksi DNA HSV dalam LCSnya diakhir 14 hari seharusnya mendapat terapi tambahan.
Penggunaan kortikosteroid IV masih kontroversi bagi ensefalitis dan ADEM. Bagi ensefalitis HSV pada dewasa, steroid IV kadang diberikan untuk menurunkan pembengkakkan lobus temporal, dimana dapat menginvasi sisterna perimesensefalik, mengakibatkan pergeseran ke lateral dan kompresi dari batang otak. Pada kasus ADEM steroid IV secara luas digunakan dan dilaporkan efektif secara anekdot. Namun, dalam beberapa studi pasien dengan atau tanpa terapi tersebut, ditemukan tak ada perbedaan dalam perjalanan klinis atau penyembuhan. Suatu varietas terapi imunomodulator lain, termasuk obat imunosupresif, plasmaferesis, dan imunoglobulin IV, juga telah digunakan, namun kurang penelitian klinis terkontrol.
Tindakan supportif diimplikasikan dalam semua bentuk ensefalitis viral termasuk kontrol kejang dengan antikonvulsan standar, monitor tanda peningkatan TIK, dan tata laksana peningkatan TIK dengan terapi standar seperti hiperventilasi dan diuresis osmotik. Perlu memonitor untuk SIADH, dan penggunaan cairan hipotonik harus dihindari. Bila terjadi SIADH harus dilakukan restriksi cairan. Hipertermi harus dikontrol dengan antipiretik.