NILAI TITIK POTONG KADAR ANGIOSTATIN URIN
SEBAGAI PREDIKTOR KEGANASAN PADA
TUMOR OVARIUM EPITEL
OLEH
TONNY SIMARMATA
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
dr. Deri Edianto, M.Ked(OG),SpOG.K
Dr. dr. Henry Salim Siregar,SpOG.K
PEMBANDING:
dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas
dan memenuhi salah satu syarat
untuk mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi
Nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel
Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar, Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H. Adam Malik
Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan Abstrak
Latar Belakang: perubahan molekuler pada kanker ovarium belakangan diteliti sebagai biomarker pertumbuhan tumor, salah satunya adalah proses angiogenesis dimana tumor tidak dapat berkembang tanpa angiogenesis.
Tujuan: mengetahui nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel.
Metode: penelitian diagnostik yang dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan, mulai bulan Agustus 2015- Mei 2016. Sampel penelitian adalah pasien tumor ovarium yang telah direncanakan operasi elektif (consecutive sampling) dengan mengambil urin porsi tengah sebanyak 30 ml satu hari sebelum operasi. Analisa data menggunakan uji Mann Whitney dan Kai kuadrat. Statistik analitik dilakukan untuk mengetahui nilai AUC,nilai titik potong, sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, dan nilai duga negatif angiostatin urin. Interval kepercayaan 95% dan p<0,05 bermakna secara statistik.
Hasil: Dari 80 subjek penelitian diperoleh 74 orang tumor ovarium epitel yaitu 34 orang tumor ovarium epitel ganas dan 40 orang tumor ovarium epitel jinak. Rerata kadar angiostatin urin tumor ovarium epitel ganas 33.38 ± 20.77 ng/ml lebih tinggi dari tumor ovarium epitel jinak 10.32 ± 9.85 ng/ml (p<0.05). Didapatkan nilai AUC 83.3% (95% IK 73.7-92.9%; p<0.05) dan cut off point angiostatin urin ≥21.08 ng/ml dengan sensitivitas 76.5%, spesifisitas 77.5%, nilai duga positif 74.3%, dan nilai duga negatif 79.5%. Diketahui adanya hubungan peningkatan kadar angiostatin urin dengan kejadian tumor ovarium epitel ganas dengan OR 11.194 (95% IK 3.78-33.15; p<0.05).
Simpulan: angiostatin urin dapat dijadikan sebagai alat diagnostik untuk menapis tumor ovarium epitel ganas.
Kata kunci: angiostatin urin, tumor ovarium epitel ganas, sensitivitas, spesifisitas.
Urinary angiostatin cut-off value as a malignancy predictor for epithelial ovarian tumor
Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar, Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe
Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara
Adam Malik General Hospital
Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan
Abstract
Background: Molecular changes in ovarian cancer are recently observed as a biomarker of tumor growth, one of them is angiogenesis, in which tumor cannot increase their size without angiogenesis.
Objective: To determine cut-off value of urinary angiostatin as a malignancy predictor for epithelial ovarian tumor.
Method: This diagnostic research took place in Obstetric and Gynecology Department of Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara, Adam Malik General Hospital, and Pirngadi General Hospital Medan, started from August 2015 until May 2016. Patients with ovarian tumor who had been planned to undergo an elective surgery were taken as samples (consecutive sampling). The research material of this study is 30 cc of mid-stream urine which was taken one day prior to surgery. Data analysis is using Mann Whitney test and Chi Square. Statistical analysis is done to determine the AUC value, cut-off value, sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of urinary angiostatin. Confidence interval is 95% and p-value <0,05 that is significance statistically.
Results: From 80 subjects, there are 74 persons with epithelial ovarian tumor and 34 of them with malignant and another 40 persons with benign form of epithelial ovarian tumor. Mean value of urinary angiostatin in malignant epithelial ovarian tumor is 33.38 ± 20.77 ng/mL that is higher than what we found in benign epithelial ovarian tumor with 10.32 ± 9.85 ng/mL (p<0.05). AUC value is 83,3% (95% CI 73.7-92.9%; p<0.05) and cut off point of urinary angiostatin is ≥21.08 ng/mL with sensitivity 76.5%, specificity 77.5%, positive predictive value 74.3% and negative predictive value 79.5%. There is a relationship between the increase of urinary angiostatin with the event of malignant epithelial ovarian tumor with OR 11.194 (95% CI 3.78-33.15; p<0.05).
Conclusion: Urinary angiostatin could be used as a diagnostic modality to screen a malignant epithelial ovarian tumor.
Keywords: urinary angiostatin, malignant epithelial ovarian tumor, sensitivity, specificity.
i
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yesus, Allah Bapa Yang
Maha Kuasa, sebab bukan karena kuat dan gagah manusia, tetapi berkat
kasih dan karunia-Nya semata maka saya dapat menyelesaikan penulisan
tesis ini tepat pada waktunya.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya
menyadari bahwa tesis ini masih memiliki banyak kekurangan dan jauh
dari kata sempurna, namun besar harapan saya kiranya tulisan sederhana
ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan
khususnya tentang:
“Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin Sebagai Prediktor
Keganasan Pada Tumor Ovarium Epitel”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang
setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
Mantan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Syahril
Pasaribu, DTM&H (CTM&H), SpA.(K), Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. Runtung Sitepu, SH, MHum, mantan Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Siregar, SpPD, KGEH, dan
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy
Safruddin Rambe, SpS(K) yang telah memberikan kesempatan kepada
ii
saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi di Fakultas Kedokteran USU Medan sejak tahun 2012 sampai
saat ini.
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG) SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi
(sekarang Wakil Rektor II Universitas Sumatera Utara); Dr. dr. Henry
Salim Siregar, SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri
dan Ginekologi; dan dr. M. Rhiza Tala, M.Ked(OG), SpOG.K, Sekretaris
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi yang telah
bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi sejak tahun 2012.
Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi Prof. Dr. M.
Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG.K; Prof. dr. Delfi
Lutan, MSc, SpOG.K, Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof. Dr.
dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG.K; Prof. dr. R. Haryono Roeshadi,
SpOG.K; Prof. dr. T.M. Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Budi Hadibroto,
SpOG.K, Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG.K; Prof. dr. M. Fauzie Sahil,
SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis di Depatemen Obstetri dan Ginekologi.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa, membalas kebaikan budi guru-guru saya
tersebut.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Deri Edianto,
M.Ked(OG), SpOG.K, selaku pembimbing tesis saya, yang telah
iii
meluangkan waktu membimbing dan memberikan masukan yang sangat
berharga bagi saya dalam melakukan penelitian ini bersama dengan Dr.
dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K selaku pembimbing kedua dalam
penelitian ini yang tak henti-hentinya memberikan dorongan dan
semangat bagi saya dalam menyelesaikan studi. Juga terima kasih
kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K, dr. Iman Helmi Effendi,
M.Ked(OG), SpOG.K, dan dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K,
selaku pembanding dan nara sumber yang penuh kesabaran telah
meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa,
dan memberikan masukan dalam penulisan tesis ini hingga selesai.
Kepada Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, yang telah meluangkan waktu
dan pikiran untuk membimbing saya dalam menyelesaikan analisis
statistik tesis ini.
Kepada Divisi Onkologi Ginekologi dan Divisi Fertilitas
Endokrinologi Reproduksi RSUP H. Adam Malik/RSUD Dr. Pirngadi
Medan yang telah mengizinkan saya melakukan penelitian ini.
Seluruh guru saya staf pengajar di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU/RSUP H. Adam Malik, yang secara langsung telah
banyak membimbing dan mendidik saya selama mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Semoga Tuhan
Yang Maha Pengasih membalas budi baik guru-guru saya tersebut.
Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi.
iv
Direktur RSU Dr. Pirngadi Medan dan Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSU Dr. Pirngadi Medan beserta para guru saya di SMF
Obgyn RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan kesempatan dan
sarana, mendidik, dan membimbing saya selama mengikuti pendidikan,
serta memberikan kesempatan dalam melakukan penelitian ini.
Direktur RUMKIT Tk. II/ Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri
dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada
saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.
Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya
di SMF Obgyn RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di RSU
tersebut.
Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSU Haji Medan, beserta para guru saya di SMF Obgyn RSU
Haji Medan yang telah memberi kesempatan dan sarana, membimbing
serta mendidik saya selama bertugas di RSU tersebut.
Direktur RSU Hadrianus Sinaga Pangururan Kabupaten Samosir
dan staf pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama
menjalani stase luar kota. Para teman-teman pegawai kamar operasi yang
telah memberikan warna dan kenangan yang tak terlupakan selama saya
bertugas di RSU tersebut.
Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK USU
Medan beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan
selama saya bertugas di departemen tersebut.
v
Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan
beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama
saya bertugas di departemen tersebut.
Kepada senior dan sekaligus sahabat saya FK USU stambuk 2000
dr. M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG yang telah memberikan dorongan,
semangat, dan bantuan sehingga memantapkan hati saya dalam
menempuh dan menyelesaikan studi di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK USU.
Kepada seluruh teman-teman seangkatan PPDS, saya ucapkan
terima kasih banyak atas kebersamaan dan bantuan selama ini, juga atas
diskusi ilmu pengetahuan dan bimbingannya. Semoga persaudaraan erat
yang terjalin dapat terus kita bina.
Kepada seluruh PPDS senior dan junior saya, baik yang pernah
menjadi tim jaga maupun tim diskusi yang luar biasa, saya ucapkan terima
kasih atas ilmu, bimbingan, dan persaudaraan yang begitu erat.
Kepada semua staf pegawai di lingkungan Departemen Obstetri
dan Ginekologi RSUP HAM, RSPM, RS Sundari, RS Putri Hijau, RS Haji
Mina terima kasih atas bantuannya selama ini.
Dokter muda, bidan, paramedik, karyawan/karyawati di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU, terima kasih atas
bantuannya selama ini.
Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga saya
sampaikan kepada kedua orang tua saya yang tersayang dan terkasih,
Ayahanda K. Simarmata dan Ibunda R. br. Haloho, yang telah
vi
membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan
penuh kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada
saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi ini. Seluruh tanda gelar yang saya terima adalah sebagian dari
bukti keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya, semoga mereka
selalu dikaruniai rahmat kesehatan.
Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga juga
saya sampaikan kepada bapak mertua K. Manik dan ibu mertua R. br.
Sitompul yang telah banyak membantu, mendoakan, dan memberikan
dorongan serta perhatian kepada saya selama mengikuti pendidikan ini,
semoga mereka selalu dikaruniai rahmat kesehatan.
Buat istriku yang tercinta dan tersayang, Nesmauli Manik, SE yang
mempunyai kesabaran dan kasih yang luar biasa kepada suami yang
memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan perhatian kepada keluarga,
tiada kata yang dapat kuucapkan hanya ucapan terima kasih yang tidak
terhingga telah mendampingi dalam perjuangan pendidikan ini. Semoga
Tuhan memberkati kita dengan kesehatan dan umur yang panjang dalam
membesarkan anak-anak kita.
Buat boru panggoaranku Gita Cecilia Simarmata dan boru
siampudanku Gwenn Carmella Simarmata yang juga turut merasakan
perjuangan ini, tiada kata yang bisa papa sampaikan selain ucapan terima
kasih atas doa, pelukan, dan ciuman serta senyum yang selalu merekah
kepada papa setiap kali papa pergi dan pulang dari rumah sakit, sehingga
vii
papa dapat selalu kuat dan tegar dalam menyelesaikan pendidikan ini.
Tetaplah demikian anakku.
Buat malaikat-malaikat kecilku di surga, Gavina Chrestella
Simarmata dan Gio Carmello Simarmata (†) tiada kata lain yang bisa
papa sampaikan selain ucapan terima kasih atas pengalaman di dunia
yang kalian berikan bagi papa, lewat senyum dan sorot mata yang tak
terlupakan, kalian adalah sumber inspirasi bagi hidup papa yang telah
mengajarkan bahwa tidak ada sesuatu yang kekal di dunia ini. Cinta papa
dan mama untuk kalian berdua selamanya.
Kepada abang dan adik-adikku tercinta beserta keluarga terima
kasih atas bantuan, dorongan semangat, dan doa yang telah diberikan
selama ini.
Akhirnya kepada seluruh keluarga dan handai tolan yang tidak
dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung
maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik
moril maupun materil, saya ucapkan terima kasih.
Semoga Tuhan senantiasa memberikan kasih karunia-Nya kepada
kita semua.
Medan, Januari 2017
Tonny Simarmata
viii
2.3.2. Struktur dan Rumus Molekul Angiostatin ... 26
2.3.3. Mekanisme Kerja Angiostatin ... 30
2.3.4. Manfaat Potensial dari Angiostatin ... 36
2.3.5. Ekskresi Angiostatin Melalui Ginjal ... 37
ix
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 47
4.1. Hasil Penelitian ... 47
4.2. Pembahasan ... 55
BAB V SIMPULAN DAN SARAN ... 64
5.1. Simpulan ... 64
5.2. Saran ... 64
DAFTAR PUSTAKA ... 65
x
DAFTAR TABEL
Tabel Judul Tabel Hal
2.1 Stadium Kanker Ovarium Menurut International
Federation of Gynecologist and Obstetricians (FIGO)…… 21
4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian……… 47 4.1.2 Distribusi Hasil Pemeriksaan Histopatologi Tumor
Ovarium Epitel……….. 49
4.1.3 Perbedaan Kadar Angiostatin Urin Penderita Tumor
Ovarium Epitel Jinak dan Ganas……… 50
4.1.4.1 Nilai AUC dari Metode ROC……… 51
4.1.4.2 Sensitivitas dan Spesifisitas Kadar Angiostatin Urin…….. 52 4.1.5.1 Hubungan Peningkatan Kadar Angiostatin Urin dengan
Kejadian Tumor Ovarium Epitel Ganas……… 54
4.1.5.2 Nilai Duga Positif (Positive Predictive Value) dan Nilai Duga Negatif (Negative Predictive Value) Kadar Angiostatin Urin Sebagai Prediktor Tumor Ovarium Epitel Ganas……….
55
xi
DAFTAR GAMBAR
Hal.
Gambar 1. Hubungan Kompartemen Endotel dan Tumor ... 24
Gambar 2. Proses Angiogenesis ... 25
Gambar 3. Angiostatin ... 27
Gambar 4. Pemecahan Plasminogen ... 27
Gambar 5. Domain Kringle Angiostatin ... 29
Gambar 6. Struktur Baru Angiostatin ... 30
Gambar 7. Mekanisme Kerja Angiostatin ... 32
Gambar 8. Efek Inhibisi Angiogenesis oleh Angiostatin ... 34
xii
DAFTAR GRAFIK
Hal. Grafik 1. Kurva ROC Kadar Angiostatin Urin ... 51
Grafik 2. Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin ... 53
xiii
DAFTAR SINGKATAN
CA-125 : cancer antigen125 TVS : transvaginal sonografi
VEGF : vascular endothelial growth factor bFGF : basic fibroblast growth factor
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay
AUC : area under the curve
NF-KB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
MAPK : mitogen-activated protein kinase
AMH : anti-mullerian hormone
LPA : asam lipofosfatidat PI3K : fosfatidilinositol 3 kinase
FIGO : The International Federation of Gynecology and Obstetrics
K5 : kringle 5
t-PA : tissue plasminogen activator u-PA : urokinaseplasminogen activator PLG : plasminogen
MDH2 : malat dehidrogenase Bcl-2 : B-cell lymphoma 2 TSP-1 : thrombospondin-1 c-Myc : myelocytomatosis IL-8 : interleukin 8
MIP-2 : macrophage inflammatory protein 2 MMPs : metalloproteinase
TNF-alfa : tumor necrosis factor
ERK-1 : extracellular signal regulated kinase-1
Bax : Bcl-2 associated x protein
CDK : cyclin dependent kinase
