SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG
DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN
TESIS
Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Patologi Klinik Pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh: Dr. SITI HAJAR
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN
SKOR APRI PADA FIBROSIS HATI YANG
DIBANDINGKAN DENGAN FIBROSCAN
TESIS
Oleh:
Dr. SITI HAJAR
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK ILMU PATOLOGI KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H.ADAM MALIK MEDAN
Medan, Januari 2012
Tesis ini diterima sebagai salah satu syarat Program Pendidikan untuk mendapatkan gelar Magister Kedokteran Patologi klinik (Mag.Clin Path) di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H.Adam Malik Medan.
Disetujui
Pembimbing Pertama Pembimbing Kedua
Prof.Dr. Burhanuddin Nst, SpPK-KN Prof. Dr.Lukman Hakim
Zain,SpPD-KGEH
Disyahkan oleh
Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program Studi Departemen FK USU / RSUP H.Adam Malik Patologi Klinik FK USU/
RSUP H.Adam Malik
KATA PENGANTAR
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih lagi Maha penyayang.
Segala puji dan syukur hanyalah bagi Allah SWT pemilik seluruh alam semesta, Maha pemberi kemudahan dan kelapangan, dan dengan pertolongan Allah jua tesis saya berjudul : “Skor APRI Pada Fibrosis Hati yang dibandingkan dengan FibroScan” sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dapat dirampungkan.
Terima kasih, rasa hormat dan penghargaan yang sangat tinggi penulis sampaikan kepada :
Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang telah memberi kesempatan, kemudahan dan perhatian selama penulis mengikuti pendidikan.
Prof.DR.dr.Ratna Akbari ganie, SpPK-KH-FISH sebagai Ketua Program Studi Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan yang selama ini telah banyak memberikan bantuan, bimbingan, nasehat, serta motivasi selama penulis menjalani pendidikan.
Dr.Riecke Loesnihari,SpPK-K, sekretaris Program Studi
Departemen patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi dukungan selama pendidikan.
Prof.Burhanuddin Nst. SpPK(KN) sebagai dosen pembimbing, sekaligus pembimbing pertama dalam penulisan tesis ini, yang senantiasa dengan tulus memberi motivasi, mencurahkan perhatian dan pikirannnya untuk kebaikan penyelesaian tesis ini.
Seluruh guru-guru saya, Prof. Dr. Herman Hariman PhD SpPK-KH-FISH, Dr.Zulfikar Lubis,SpPK-K, Dr.Muzahar,DMM,SpPK-K, dr.Nelly Elfrida S, SpPK.
Drs.Abdul Jalil Amri A,M. Kes, yang memberikan bimbingan dan bantuan dibidang statistik sejak awal penyusunan hingga selesainya tesis ini.
Teman sejawat PPDS Departemen penyakit Dalam Divisi Hepato-Gastroenterologi FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberi bantuan dan kerjasama yang baik pada saat penelitian dilaksanakan.
Seluruh Teman sejawat PPDS, analis dan pegawai Departemen Patologi Klinik FK-USU /RSUP H.Adam Malik Medan, yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama yang baik selama penulis menjalani pendidikan.
Doa senantiasa penulis mohonkan kepada Yang Maha Pencipta tertuju kepada Almarhumah Ibunda Siti Chadijah dan almarhum ayahanda Ahmad Mersa yang selama kehidupannya mencurahkan segenap kasih sayang dan berjuang menyekolahkan penulis, semoga segala amal ibadah dan ilmu bermanfaat penulis mengalir pahalanya tiada henti kepada kedua orang tua penulis. Terima kasih kepada ibunda mertua Ratibah Hanum yang senantiasa memberi doa , dukungan untuk menyelesaikan pendidikan.
karena telah banyak kehilangan perhatian dan kasih sayang selama umi menjalani pendidikan.
Demikian juga kepada seluruh keluarga besar yang dengan ikhlas membantu, mendukung dan memotivasi penulis.
Semoga Allah SWT membalas berlipat ganda atas seluruh bantuan, dukungan dan kemudahan yang telah diberikan.
Semoga Allah SWT tiada henti melimpahkan rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua.
Medan, Januari 2012
Penulis
DAFTAR ISI
BAB 2 . Tinjauan Kepustakaan
2.1. Fibrosis hati ...………...
2.2. Sel-sel sinusoidal ...
2.3. Faktor Faktor yang mempengaruhi terjadinya fibrosis hati ...
2.4.3. Kematian sel hati ...
2.5. Evaluasi fibrosis hati...
2.5.1. Biopsi Hati ...
2.5.2. FibroScan ...
2.5.3. Pemeriksaan Laboratorium ...
2.5.3.1. Petanda langsung ...
2.5.3.2. Petanda tidak langsung ...
2.6. APRI ...
2.6.1. Aspartat Amino-transferase (AST)...
2.6.2. Trombosit ...
BAB 3. Metode penelitian
3.1. Desain penelitian ...
3.2. Tempat dan waktu ...
3.3. Populasi Penelitian ………...
3.4. Subyek Penelitian ………...
3.5. Variabel penelitian...
3.6. Batasan dan defenisi operasional ...
3.7. Perkiraan Besar Sampel ………...
3.9.3.2. Pemeriksaan Aspartat aminotransferase ...
3.10. Pemantapan kualitas pemeriksaan ...
3.11. Ethical Clearance dan Informed Consent ………...
3.12. Kerangka kerja ...
BAB IV. HASIL PENELITIAN...
BAB V. PEMBAHASAN ...
BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN
VI.1. Kesimpulan ...
VI.2. Saran ...
DAFTAR PUSTAKA . ...
36
37
41
42
43
55
63
63
64
DAFTAR SINGKATAN ALT : Alanin aminotrasferase
APRI : Aspartat- to- Platelet Rasio Index
AST : Aspartat aminotransferase
AUC : Area Under Curve
EDTA : Etilen Diamine Tetra-acetic Acid GOT : Glutamat-Oksaloasetat Transaminase
HSC : Hepatic Stellate Cells
IFFC : International Federation of Clinical Chemistry
IL : Interleukin kPa : KiloPascal
MES : Matriks EkstraSeluler
MDH : Maleat Dehidrogenase
MMP : Matrix Metaloproteinase
NAD : Nikotinamid Adenin Dinukleotida
PDGF : Platelet Derived Growth Factor ROS : Reactive Oxygen Spesies
ULN : Upper Limit Normal
TNF : Tumor Necrosis Factor
TGF : Transforming Growth Factor
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 1 : Metode evaluasi fibrosis hati. 20 Tabel 2 : Fibrosis marker berdasarkan struktur molekul. 24 Tabel 3 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol Precinorm U 39 Tabel 4 : Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol e-check 40 Tabel 5 : Karakteristik sampel 44 Tabel 6 : Gambaran umum hasil penelitian 44 Tabel 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Tabel 8 : Distribusi stage penyakit berdasarkan hasil pemeriksaan
fibroScan 46 Tabel 9 : Deskriptif berdasarkan penyebab 47 Tabel 10: Jumlah kasus kelompok fibrosis (F1) dan Signifikan fibrosis
(≥F2) berdasarkan hasil pemeriksaan FibroScan 49 Tabel 11: Sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV skor APRI 50 Tabel 12: Distribusi stage berdasarkan kelompok fibrosis (F1) dan
signifikan fibrosis (≥F2) 51 Tabel 13: Korelasi APRI dengan fibroScan 54
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 1 : Perubahan pada arsitektur hati 9 Gambar 2 : Ilustrasi patogenesis fibrosis hati 13 Gambar 3 : Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati. 14
Gambar 4 : Aktivasi sel HSC. 16
Gambar 5 : Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC 18 Gambar 6 : Skor Metavir pada fibrosis hati 22 Gambar 7 : Distribusi sampel berdasarkan riwayat penyebab penyakit 45 Gambar 8 : Grafik distribusi sampel berdasarkan stage. 46 Gambar 9: Distribusi stage berdasarkan hasil Fibroscan berdasarkan
penyebab 49
Gambar 10: ROC Curve (cut-off F1) untuk seluruh sampel. 50 Gambar 11: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan 52 Gambar 12: Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk
kelompok fibrosis (F1) 53 Gambar 13 : Diagram korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 :Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian 75
Lampiran 2 :Lembar persetujuan setelah penjelasan
(informed Consent) 77
Lampiran 3 :Status pasien 78
Lampiran 4 :Data dasar sampel penelitian 79
Lampiran 5 : Tabel dan grafik pemantapan kualitas pemeriksaan
AST menggunakan bahan kontrol Precinorm U dan kontrol e-check untuk pemeriksaan jumlah trombosit 81
Lampiran 6 : Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan
Penelitian Bidang kesehatan 81 a
Lampiran 7 : Surat izin penelitian di RSUP HAM 81 b
RINGKASAN
Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,
tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk
waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai
pada keadaan irreversibel.
Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai
respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat
disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik
steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara
progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.
Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan
pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan
derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan
faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit.
Pemeriksaan biopsi hepar menjadi gold standart terhadap penilaian
dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis, pemeriksaan invasiv ini
memiliki beberapa keterbatasan.
FibroScan adalah alat non-invasiv yang dapat mengukur kekakuan
jaringan hati, dengan metode transient elastography yang dianggap
menjanjikan menggantikan biopsi yang memiliki banyak kelemahan
Sampling error lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi
dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra sentra pelayanan
tertentu saja.
Aspartat- to- Platelet Ratio Index (skor APRI) merupakan
pemeriksaan indirect marker meliputi dua parameter pemeriksaan
laboratorium yakni pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST) dan
jumlah platelet yang rutin dilakukan pemeriksaannya pada semua pasien
dan dapat dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif
murah. Wai CT memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase
dan platelet (Skor APRI) dengan persamaan:
= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100
jumlah platelet(109
AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan
hati kronis yang disertai kerusakan progresif, karena banyaknya sel hati
yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
/L).
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,
suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit sehingga akan
terganggu keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan
akibat trombositopenia,
Beberapa penelitian telah dilakukan mengenai hubungan antara
skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati. Penelitian-penelitian disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat
splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus
yang mendukung adanya hubungan skor APRI dengan derajad beratnya
penyakit hati antara lain Castera dkk (2005), Mahassadi AK dkk (2010),
Putte DF dkk (2011). Penelitian lain Wai CT(2006), Kim BK (2007), dan
juga Mahtab M (2008) melaporkan hubungan yang lemah antara skor
APRI dan hasil histologi hati pada penyakit hati kronik yang disebabkan
oleh HBV.
Peneliti ingin mengetahui sejauh mana skor APRI yang relatif
murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir diseluruh
laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis hati pada
penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan yang
masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu.
Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan mulai Maret
2011 sampai dengan Juli 2011.
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada
penderita Penyakit Hati Kronik yang menjalani pemeriksaan FibroScan
yang dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH,
penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan
dan menandatangani inform consent, dilakukan anamnese dan
pemeriksaan laboratorium, diperiksa kadar serum Aspartat
Aminotransferase (AST).
Sebanyak 5 cc sampel darah yang diambil melalui vena punksi dari vena
mediana cubiti, selanjutnya dibagi dalam dua tabung. Tabung pertama
dan diperiksa pada alat sysmex XT 2000 i, tabung kedua dimasukkan
sebanyak 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dan
dilakukan pemeriksaaan AST pada alat Cobass 6000.
Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang menjalani
pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta terdiri dari
14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki dengan rerata
umur 49,98 tahun. 10 orang (25 %) dengan riwayat Hepatitis C Virus
(HCV) dan 30 orang (75%) dengan riwayat Hepatitis B Virus (HBV).
Pada analisa Receiver Operating Characteristics (ROC)
diperoleh luas area dibawah kurva sebesar 0,285 dan bermakna secara
signifikan dengan p < 0,025. Dengan menghitung sensitivitas dan
spesifisitas tertinggi diperoleh cut-of APRI untuk stage >F1 atau ≥ F2
(signifikan fibrosis) adalah 0,81.
Pada cut-off > 0,81 diperoleh sensitivitas dan spesifisitas APRI masing –
masing 0,73 dan 0,72, Nilai Positif Prediktif value skor APRI adalah 0,61,
dan Nilai Negatif Prediktif value adalah 0,82.
Dari hasil uji korelasi Spearmen pada sampel penelitian didapatkan
korelasi antara skor APRI dengan FibroScan pada sampel, bermakna
secara statistik (r = 0,527, p< 0,00), artinya ada kecenderungan semakin
besar nilai skor APRI, akan semakin tinggi derajad fibrosis hati.
Pada kelompok fibrosis F1 dengan uji korelasi Pearson diperoleh bahwa
p<0,178). Sedangkan pada kelompok ≥ F2 (signifikan fibrosis), diperoleh
korelasi yang bermakna secara statistik (r= 0,545; p< 0,009).
Kesimpulan dari penelitian ini APRI pada cut-off >0,81 diharapkan dapat
dipakai sebagai petanda signifikan fibrosis hati, dengan sensitivitas dan
spesifisitas skor APRI masing –masing 0,73 dan 0,72. Nilai positif
prediktif skor APRI pada cut-off 0,81 adalah 0,61, dan Nilai negatif
prediktif adalah 0,82.
Pada seluruh sampel terdapat korelasi yang bermakna secara statistik
skor APRI dengan hasil FibroScan (r=0,527,p<0,001), hal ini
menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat
pula derajad fibrosis hati.
Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara skor APRI dengan hasil
FibroScan pada fibrosis ringan (F1). (r= 0,332; p< 0,178)
Terdapat korelasi positif antara skor APRI dengan hasil FibroScan dan
bermakna secara signifikan pada kelompok signifikan fibrosis (≥F2)
(r=0,545, p< 0,009 ). Hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor
RINGKASAN
Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,
tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk
waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai
pada keadaan irreversibel.
Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai
respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat
disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik
steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara
progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.
Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan
pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan
derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan
faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit.
Pemeriksaan biopsi hepar menjadi gold standart terhadap penilaian
dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis, pemeriksaan invasiv ini
memiliki beberapa keterbatasan.
FibroScan adalah alat non-invasiv yang dapat mengukur kekakuan
jaringan hati, dengan metode transient elastography yang dianggap
menjanjikan menggantikan biopsi yang memiliki banyak kelemahan
Sampling error lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi
dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra sentra pelayanan
tertentu saja.
Aspartat- to- Platelet Ratio Index (skor APRI) merupakan
pemeriksaan indirect marker meliputi dua parameter pemeriksaan
laboratorium yakni pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST) dan
jumlah platelet yang rutin dilakukan pemeriksaannya pada semua pasien
dan dapat dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif
murah. Wai CT memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase
dan platelet (Skor APRI) dengan persamaan:
= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100
jumlah platelet(109
AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan
hati kronis yang disertai kerusakan progresif, karena banyaknya sel hati
yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
/L).
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,
suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit sehingga akan
terganggu keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan
akibat trombositopenia,
Beberapa penelitian telah dilakukan mengenai hubungan antara
skor APRI dengan derajad beratnya penyakit hati. Penelitian-penelitian disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat
splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus
yang mendukung adanya hubungan skor APRI dengan derajad beratnya
penyakit hati antara lain Castera dkk (2005), Mahassadi AK dkk (2010),
Putte DF dkk (2011). Penelitian lain Wai CT(2006), Kim BK (2007), dan
juga Mahtab M (2008) melaporkan hubungan yang lemah antara skor
APRI dan hasil histologi hati pada penyakit hati kronik yang disebabkan
oleh HBV.
Peneliti ingin mengetahui sejauh mana skor APRI yang relatif
murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir diseluruh
laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis hati pada
penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan yang
masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan tertentu.
Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan mulai Maret
2011 sampai dengan Juli 2011.
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada
penderita Penyakit Hati Kronik yang menjalani pemeriksaan FibroScan
yang dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH,
penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan
dan menandatangani inform consent, dilakukan anamnese dan
pemeriksaan laboratorium, diperiksa kadar serum Aspartat
Aminotransferase (AST).
Sebanyak 5 cc sampel darah yang diambil melalui vena punksi dari vena
mediana cubiti, selanjutnya dibagi dalam dua tabung. Tabung pertama
dan diperiksa pada alat sysmex XT 2000 i, tabung kedua dimasukkan
sebanyak 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dan
dilakukan pemeriksaaan AST pada alat Cobass 6000.
Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang menjalani
pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta terdiri dari
14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki dengan rerata
umur 49,98 tahun. 10 orang (25 %) dengan riwayat Hepatitis C Virus
(HCV) dan 30 orang (75%) dengan riwayat Hepatitis B Virus (HBV).
Pada analisa Receiver Operating Characteristics (ROC)
diperoleh luas area dibawah kurva sebesar 0,285 dan bermakna secara
signifikan dengan p < 0,025. Dengan menghitung sensitivitas dan
spesifisitas tertinggi diperoleh cut-of APRI untuk stage >F1 atau ≥ F2
(signifikan fibrosis) adalah 0,81.
Pada cut-off > 0,81 diperoleh sensitivitas dan spesifisitas APRI masing –
masing 0,73 dan 0,72, Nilai Positif Prediktif value skor APRI adalah 0,61,
dan Nilai Negatif Prediktif value adalah 0,82.
Dari hasil uji korelasi Spearmen pada sampel penelitian didapatkan
korelasi antara skor APRI dengan FibroScan pada sampel, bermakna
secara statistik (r = 0,527, p< 0,00), artinya ada kecenderungan semakin
besar nilai skor APRI, akan semakin tinggi derajad fibrosis hati.
Pada kelompok fibrosis F1 dengan uji korelasi Pearson diperoleh bahwa
p<0,178). Sedangkan pada kelompok ≥ F2 (signifikan fibrosis), diperoleh
korelasi yang bermakna secara statistik (r= 0,545; p< 0,009).
Kesimpulan dari penelitian ini APRI pada cut-off >0,81 diharapkan dapat
dipakai sebagai petanda signifikan fibrosis hati, dengan sensitivitas dan
spesifisitas skor APRI masing –masing 0,73 dan 0,72. Nilai positif
prediktif skor APRI pada cut-off 0,81 adalah 0,61, dan Nilai negatif
prediktif adalah 0,82.
Pada seluruh sampel terdapat korelasi yang bermakna secara statistik
skor APRI dengan hasil FibroScan (r=0,527,p<0,001), hal ini
menggambarkan bahwa semakin tinggi skor APRI, semakin meningkat
pula derajad fibrosis hati.
Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara skor APRI dengan hasil
FibroScan pada fibrosis ringan (F1). (r= 0,332; p< 0,178)
Terdapat korelasi positif antara skor APRI dengan hasil FibroScan dan
bermakna secara signifikan pada kelompok signifikan fibrosis (≥F2)
(r=0,545, p< 0,009 ). Hal ini menggambarkan bahwa semakin tinggi skor
Bab 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Penyakit hati kronis merupakan masalah kesehatan masyarakat,
tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk waktu
yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai pada
keadaan irreversibel.1
Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai
respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat
disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik
steatohepatitis dan penyebab lainnya. Bila fibrosis berjalan secara
progresif, dapat menyebabkan sirosis hati.
2,3.4,5.
Fibrosis disebabkan oleh penumpukan protein matriks ekstraseluler
(MES) yang berlebihan. Penumpukan protein matriks ekstraseluler yang
berlebihan akan menyebabkan gangguan arsitektur hati, terbentuk jaringan
ikat yang diikuti regenerasi sel hepatosit.
6,7.
Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam
hepatologi karena pada umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi
fibrosis dan dapat berakhir menjadi sirosis. Penentuan derajad fibrosis
sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini dan benar, penting
untuk prognosis, juga penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan
progresifitas penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik.
Fibrosis hepar merupakan tanda histopatologis utama pada individu
dengan penyakit hati kronis dan sirosis hepatis. Derajad fibrosis ditentukan
berdasarkan hasil biopsi hepar yang menjadi gold standart terhadap
penilaian dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis 8,9,10,11.
9,12, pemeriksaan
invasiv ini memiliki beberapa keterbatasan seperti potensi komplikasi
sesudah dilakukan tindakan (mortalitas, komplikasi perdarahan ), ketidak
nyamanan pasien, rasa nyeri, biaya, selain juga adanya variasi inter
observer dan intra observer dalam melakukan interpretasi hasil biopsi dan
kesalahan dalam pengambilan sampel biopsi. Sehingga walaupun menjadi
baku emas, banyak pasien yang keberatan untuk dilakukan pemeriksaan
biopsi, apalagi pemeriksaan biopsi berulang, sehingga menyulitkan monitor
efek terapi dan monitor perkembangan penyakit.10,13.
Berdasarkan hal diatas, beberapa tahun terakhir berkembang
penelitian-penelitian non invasiv yang dapat menggambarkan fibrosis hati.
FibroScan adalah metode noninvasiv dengan tehnik Transient
Elastography (FibroScan, Echosens, Franc) menggunakan gelombang
suara untuk mengukur kekakuan hati yang dinyatakan dalam kilopascal
(kPa). FibroScan mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi dan
rawat inap, tidak nyeri, dan hasilnya cepat diperoleh; tetapi tehnik ini masih
Alternatif noninvasiv lain yang digunakan untuk menentukan derajat
fibrosis hati adalah pemeriksaan biomarker dengan beberapa parameter
yang berbeda,18,19 salah satunya adalah petanda tidak langsung (indirect
marker) yakni indeks rasio Aspartat aminotransferase dan platelet
(Aspartat- to- Platelet Ratio Index – APRI), yang selanjutnya disebut skor
APRI.
Skor APRI diperoleh dari penghitungan dua parameter pemeriksaan
laboratorium yakni nilai Aspartat aminotransferase (AST) dan jumlah
trombosit, yang pemeriksaannya rutin dilakukan pada semua pasien, dapat
dilakukan di laboratorium di daerah , dengan biaya yang relatif murah. 20.21.
Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami
cedera, akan diikuti dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki
aliran darah yang dalam keadaan normal berada di intrasel. AST akan
dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan hati kronis yang
disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan yang
kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan
meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun
kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi
yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang hancur,
dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
20.
Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin,
limpa, paru, sum-sum tulang dan otak, bekerja sebagai pengatur utama
produksi trombosit dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan
maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya
keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang
mengakibatkan trombositopenia, 26,27,28,29 disamping juga penurunan jumlah
trombosit akibat splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena
infeksi virus Hepatitis C.
Wai CT dkk memformulasikan indeks rasio aspartat aminotransferase
dengan platelet – APRI - dengan persamaan. 30,31,32
20.
Dalam penelitian yang dilakukan di Michigan Medical School , tahun 2003,
Wai CT mendapatkan bahwa nilai skor APRI memiliki tingkat akurasi yang
tinggi sebagai prediktor fibrosis dan sirosis pada penderita hepatitis C
McGoogan KE dkk dalam penelitian terhadap penderita pediatrik dengan
infeksi kronik hepatitis virus mendapatkan ROC APRI 0,71 pada fibrosis
dan 0,52 untuk sirosis pada hepatitis C virus (HCV)
20.
33.
Mahassadi AK dkk menyimpulkan bahwa skor APRI dapat dipakai untuk
memprediksi sirosis hati pada orang Afrika berkulit hitam penderita Hepatitis
B virus
.
34 .
= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L) / batas atas normal x 100
Demikian juga penelitian Castera dkk sehubungan dengan elastograf
transient, tidak menemukan perbedaan signifikan secara statistik antara
fibroScan dan skor APRI pada METAVIR F2 – F4 Fibrosis (AUC: 0,83 dan
0,78).
Dengan dasar teori diatas, peneliti ingin mengetahui sejauh mana
skor APRI yang relatif murah dan pemeriksaannya dapat dilakukan hampir
diseluruh laboratorium di daerah, bermanfaat untuk menilai derajat fibrosis
hati pada penyakit hati kronik, dengan membandingkan dengan FibroScan
yang masih relativ mahal dan hanya tersedia pada sentra pelayanan
tertentu. 35
1.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas, maka dapat dirumuskan beberapa
permasalahan sebagai berikut :
Apakah terdapat korelasi antara skor APRI dengan FibroScan
dalam menilai derajat fibrosis hati pada penyakit hati kronik.
1.3. Hipotesa Penelitian
Terdapat korelasi antara skor APRI dengan FibroScan dalam
1.4. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk :
Mengetahui korelasi antara skor APRI dengan FibroScan untuk
penilaian derajat fibrosis hati pada penyakit hati kronik.
1.5. Manfaat penelitian
Dengan mengetahui skor APRI yang merupakan metode
noninvasiv yang sederhana, murah, dan tersedia luas , dapat
ditentukan derajat fibrosis hati sehingga diharapkan bermanfaat
dalam menyusun strategi dan tatalaksana penyakit hati kronis,
1.6. Kerangka konsep
Penderita Penyakit hati
Kronik
Fibrosis Hati
Skor APRI
FibroScan
Korelasi
splenomegali, penekanan sum-sum tulang
Trombositopenia
Kerusakan hepatosit
Kadar AST serum
BAB 2
TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. FIBROSIS HATI
Penyakit hati kronis adalah penyakit hati yang berlangsung lebih dari
enam bulan.36 Pada fibrosis hati terbentuknya jaringan ikat yang terjadi
sebagai respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis
ditandai oleh aktivasi Hepatic Stellate Cells (HSC) dan produksi berlebih
komponen Matriks Ekstraseluler (MES). Penumpukan protein matriks
ekstraseluler yang berlebihan akan menyebabkan gangguan arsitektur hati,
terbentuk jaringan ikat yang diikuti regenerasi sel hepatosit.2,6 Bila fibrosis
berjalan secara progresif, dapat menyebabkan sirosis hati 1,2,3,4.
Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam
hepatologi karena pada umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi
fibrosis dan dapat berakhir menjadi sirosis. Selain penting untuk prognosis,
penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah
penyakit
.
1,2 dan faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas
penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik
Patogenesa fibrosis hati merupakan proses yang sangat kompleks
yang melibatkan sel stellata hati (HSC) sebagai sel utama, sel kupffer,
lekosit, berbagai mediator, sitokin, growth factors dan inhibitor, serta
berbagai jenis kolagen.
12.
2.2.Sel Sel Sinusoidal
Hati memiliki sinusoidal yang terdiri dari sel sel endotelial, pits cells,
kupffer dan Hepatic Stellate Cells (HSC). Sel kupffer dan sel HSC
berperan penting dalam proses fibrogenesis hati. Sel sel endotelial
membatasi sinusoid-sinusoid dan memiliki fenestra yang memungkinkan
terjadinya pertukaran zat antara hepatosit dan sel endotel. Antara
hepatosit dan sel endotelial terdapat ruang Disse (subendotel) yang
merupakan tempat dimana HSC berada.
Sel kupffer melekat pada sel endotel dan merupakan derivad sel
monosit. Fungsi sel kupffer adalah memfagosit sel hepatosit tua, debris
sel, benda asing, sel tumor dan berbagai mikroorganisme.
1,2,37,38
39,40.
Produk dari kupffer yang aktif terdiri dari berbagai interleukin (IL);
IL-1, IL-6, IL-10, interferon-α dan β, transforming growth factor (TGF),
TNF, hidrogen peroksida, nitric oxide (NO).
HSC memiliki sitoplasma yang panjang sampai sinusoid yang
bersentuhan dengan hepatosit, sehingga berperan dalam menentukan
besarnya aliran darah hepatik. Pada keadaan inaktif HSC merupakan
tempat penyimpanan retinoid sehingga memiliki morfologi Cytoplasmic
lipid droplets. Pada keadaan aktif akibat terjadinya cedera hati, HSC akan
kehilangan lipid droplets, berproliferasi dan kemudian bermigrasi ke zona
3 asinus lalu berubah menjadi sel miofibroblas yang memproduksi kolagen
tipe I, III, IV dan laminin. Miofiobroblas bersifat kontraktil karena memiliki
filamen aktin dan miosin..HSC merupakan sel yang berperan utama dalam
memproduksi MES pada hati normal dan fibrosis hati.41,42.
2.3. Faktor faktor yang mempengaruhi terjadinya fibrosis hati.
Transformasi sel normal menjadi sel yang fibrotik merupakan
proses yang sangat rumit. Terdapat interaksi antara HSC dengan sel-sel
parenkimal, sitokin, growth factor, berbagai protease matriks beserta
inhibitornya dan MES.
1,2,3.
Faktor-faktor yang berperan dalam terjadinya fibrosis hati. .
1. Cedera hati
a. Infiltrasi dan aktivasi dari berbagai sel seperti : netrofil, limfosit,
trombosit dan sel-sel endotelial, termasuk sel kupffer.
a. Pelepasan berbagai mediator, sitokin, growth factor, proteinase
berikut inhibitornya dan beberapa jenis substansi toksik seperti
reactive oxygen spesies (ROS) dan peroksida lipid.
3. Aktivasi dan migrasi sel HSC ke daerah yang mengalami cedera.
4. Perubahan jumlah dan komposisi MES akibat pengaruh HSC serta
pengaruh berbagai sel, mediator dan growth factor.
5. Inaktivasi HSC, apoptosis serta hambatan apoptosis oleh berbagai
komponen yang terlibat dalam perubahan MES.
2.4. Patogenitas Fibrosis hati.
.
Fibrosis hati adalah terbentuknya jaringan ikat yang terjadi sebagai
respon terhadap cedera hati, diawali oleh cedera hati kronis yang dapat
disebabkan oleh infeksi virus, ketergantungan alkohol, nonalkoholik
steatohepatitis dan penyebab lainnya.
2,43,44,45.
Fibrosis hati terjadi dalam beberapa tahap. Jika hepatosit yang rusak mati,
diantaranya akan terjadi kebocoran enzim lisosom dan pelepasan sitokin
dari matriks ekstrasel. Sitokin ini bersama dengan debris sel yang mati
akan mengaktifkan sel kupffer di sinusoid hati dan menarik sel inflamasi
(granulosit, limfosit dan monosit). Berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin
Faktor pertumbuhan dan sitokin ini selanjutnya :
- Mengubah sel HSC penyimpan lemak di hati menjadi miofibroblas
- Mengubah monosit yang bermigrasi menjadi makrofag aktif
- Memicu prolifrasi fibroblas
Aksi kemotaktik transforming growth factor β (TGF- β) dan protein
kemotaktik monosit (MCP-1), yang dilepaskan dari sel HSC (dirangsang
oleh tumor necrosis factor α (TNF-α), platelet- derived growth factor
(PDGF), dan interleukin akan memperkuat proses ini, demikian pula
dengan sejumlah zat sinyal lainnya. Akibat sejumlah interaksi ini
(penjelasan yang lebih rinci belum dipahami sepenuhnya), pembentukan
matriks eksraseluler ditingkatkan oleh miofibroblas dan fibroblas, yang
berarti peningkatan penimbunan kolagen (Tipe I, III, IV), proteoglikan
(dekorin, biglikan,lumikan, agrekan), dan glikoprotein (fibronektin, laminin,
tenaskin dan undulin) di ruang disse. Fibrinolisis glikoprotein di ruang
disse menghambat pertukaran zat antara sinusoid darah dan hepatosit,
serta meningkatkan resistensi aliran di sinusoid.38,44 Terjadinya fibrosis
Gambar 2. Ilustrasi patogenesis fibrosis hati.
di kutip dari Bataller R., Brenner DA., E Miscellaneous, Overview of liver fibrosis, Textbook of Gastroenterology.
Jumlah matriks yang berlebihan dapat dirusak (mula-mula oleh
metaloprotease), dan hepatosit dapat mengalami regenerasi. Jika
nekrosis terbatas di pusat lobulus hati, pergantian struktur hati yang
sempurna dimungkinkan terjadi. Namun jika nekrosis telah meluas
menembus parenkim perifer lobulus hati, akan terbentuk septa jaringan
ikat. Akibatnya, regenerasi fungsional yang sempurna tidak mungkin lagi
terjadi dan akan terbentuk nodul yang dikenal dengan sirosis.38 Ilustrasi
Gambar 3. Ilustrasi inisiasi dan maintenance fibrogenesis hati.
Dikutip dari Safadi R, Friedman SL. Hepatic Fibrosis; Role of hepatic stellata cell activation. MedGenMed 2002.
2.4.1. Aktivasi sel HSC
Terjadinya fibrosis hati dimulai dengan aktivasi HSC yang dibagi dalam
beberapa fase, walaupun pada kenyataannya proses ini berlangsung
simultan dan tumpang tindih.2,42.
A. Fase inisiasi
Merupakan fase aktivasi HSC menjadi miofibroblas yang
bersifat proliferatif, fibrogenik dan kontraktil. Terjadi induksi cepat
terhadap gen HSC akibat rangsangan dari parakrin yang berasal dari
sel-sel inflamasi, hepatosit yang rusak, sel-sel duktus biliaris serta
perubahan awal komposisi MES. Perubahan-perubahan tersebut
stimulasi lokal lainnya. Pada fase inisiasi ini, setelah cedera pada sel
hati, terjadi stimulasi parakrin terhadap HSC oleh sel-sel yang
berdekatan dengan HSC seperti sel endotelial dan hepatosit serta
sel kupffer, platelet dan lekosit yang menginfiltrasi lokal cedera hati.
Stimulasi parakrin berupa :
1. Inflamasi akibat pelepasan berbagai sitokin seperti IL-1, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-13 yang terutama di hasilkan oleh limfosit TH2,
pelepasan berbagai sitokin, faktor-faktor nekrosis dan interferon
yang dihasilkan oleh sel kupffer.
2. Oksidasi, terutama oleh reactive oxygen (ROS) dan peroksida
lipid yang dihasilkan oleh netrofil dan sel kupffer.
Oksidan-oksidan tersebut meningkatkan sintesis kolagen oleh HSC.
3. Pelepasan dan aktivitas berbagai growth factors yang terutama
dihasilkan oleh sel kupffer yang teraktivasi oleh sel-sel endotelial
lainnya.
4. Pengeluaran proteinase
5. Gangguan reseptor HSC. Peroxisome proliferator activated
reseptor yang terdapat pada reseptor HSC.
B. Fase “pengkekalan” (perpetuation phase)
Terjadi respon selular akibat proses inisiasi. Pada fase ini terjadi
berbagai reaksi yang menguatkan fenotip sel aktif melalui
peningkatan ekspresi berbagai faktor pertumbuhan dan responnya
akselerasi remodelling MES. Fase ini sangat dinamis dan
berkesinambungan.
Fase pengkekalan ini merupakan hasil stimulasi parakrin dan
autokrin, meliputi tahap proliferasi, fibrogenesis, peningkatan
kontraktilitas, pelepasan sitokin proinflamasi, kemotaksis, retinoid
loss dan degradasi matriks .
Gambar 4. Aktifasi sel HSC.
Dikutip dari dikutip dari Friedman SL, Arthur MJ. Reversing hepatic fibrosis. Sci Med 2002.
Tahap akhir dari fase pengkekalan adalah degradasi matriks, yuang diatur
oleh keseimbangan antara matrix metalloproteinase (MMP) dan
Degradasi MES terdiri dari degradasi restoratif yang merusak kelebihan
jaringan parut, dan yang menyebabkan degradasi patologik adalah
MMP-2 dan MMP-9 dimana kedua enzim ini merusak kolagen tipe IV, serta
membran type metalloproteinase 1 dan 2 ( aktivator MMP-2)
C. Fase resolusi
Pada fase ini jumlah HSC yang aktif berkurang dan integritas
jaringan kembali normal. Terjadi 2 keadaan pada fase ini yaitu reversi,
dimana terjadi perubahan HSC aktif menjadi inaktif dan apoptosis. Pada
cedera hati apoptosis dihambat oleh berbagai faktor dan komponen
matriks yang terlihat dalam proses inflamasi, dimana yang berperan
penting dalam menghambat apoptosis adalah IGF-1 dan TNF-γ.
2.4.2. Perubahan Matriks Ekstraseluler
Pada jaringan hati normal terdapat MES yang merupakan
kompleks yang terdiri dari tiga group makromolekul yakni kolagen,
glikoprotein dan proteoglikan. Makromolekul utama adalah group kolagen
yang paling dikenal pada fibrosis hati, terdiri dari kolagen interstisial atau
fibrillar (kolagen tipe I,III) yang memiliki densitas tinggi dan kolagen
membran basal (kolagen tipe IV) yang memiliki densitas rendah di dalam
ruang Disse. Kolagen terbanyak pada jaringan hati yang normal adalah
kolagen tipe IV.
2,46.
Pada fibrogenesis terjadi peningkatan jumlah MES 3 sampai 8 kali lipat,
Glikoprotein adhesif yang dominan adalah laminin yang membentuk
membran basal dan fibronektin yang berperan dalam proses perlekatan,
diferensiasi dan migrasi sel. Proteoglikan merupakan protein yang
berperan sebagai tulang punggung MES dalam ikatannya dengan
glikosaminoglikan. Pada fibrogenesis terjadi peningkatan fibronektin,
asam hialuronat, proteoglikan dan berbagai glikokonjugat. Pembentukkan
jaringan fibrotik terjadi karena sintesis matriks yang berlebihan dan
penurunan penguraian matriks. Penguraian matriks tergantung kepada
keseimbangan antara enzim-enzim yang melakukan degradasi matriks
dan inhibitor enzim-enzim tersebut.
Akumulasi MES lebih sering berawal dari ruang Disse perisinusoid
terutama pada metabolic zone 3 di asinus hati (perivenous) menuju
fibrosis perisentral.
Gambar 5. Arsitektur sinusoidal dan lokasi sel HSC.
2.4.3. Kematian Sel Hati
Struktur dan fungsi hati yang normal tergantung pada
keseimbangan antara kematian sel dan regenerasi sel. Kematian sel hati
dapat terjadi melalui dua proses, yakni nekrosis dan apoptosis. Pada
nekrosis yang merupakan keadaan yang diawali oleh kerusakan sel,
terjadi gangguan integritas membran plasma, keluarnya isi sel dan
timbulnya respon inflamasi. Respon ini meningkatkan proses penyakit dan
mengakibatkan bertambahnya jumlah sel yang mati.
2,3,4.
Mekanisme apoptosis merupakan respon tubuh untuk
menyingkirkan sel yang rusak, berlebihan maupun sel yang sudah tua.
Terjadi fragmentasi DNA sedangkan organel sel tetap viabel.
Saat dibutuhkan tambahan hepatosit, sel hati yang inaktif
dirangsang oleh berbagai mediator termasuk sitokin untuk masuk kedalam
fase G1 dari siklus mitosis sel, dimana berbagai faktor pertumbuhan
termasuk nuclear factors yang merangsang sintesis DNA, keadaan ini
disebut regenerasi. Pada keadaan sirosis hati terjadi regenerasi secara
cepat dan berlebihan sehingga nodul nodul beregenerasi. Pada kerusakan
hati yang luas, hepatosit dapat dihasilkan oleh sel-sel yang berhubungan
dengan duktus biliaris yang disebut dengan sel oval dan dari stemsel
2.5. Evaluasi Fibrosis Hati.
Dalam praktek klinis , ada tiga metode untuk mengevaluasi fibrosis hati:
2,46,47.
- Biopsi Hati, yang masih dianggap sebagai baku emas
- Penanda serum (Biochemical markers)
- Radiologi
Tabel 1. Metode evaluasi fibrosis hati.
Dikutip dari Grigorescu M. Noninvasiv biochemical marker of liver fibrosis. J gastrointestin Liver Dis. 2006.
2.5.1. Biopsi hati
Biopsi hati merupakan tindakan invasif, merupakan metode yang
paling akurat dan baku emas untuk menilai derajat fibrosis dan progresifitas
sirosis hati, namun pemeriksaan invasiv ini memiliki beberapa keterbatasan
seperti potensi komplikasi sesudah tindakan (mortalitas , komplikasi
perdarahan non-fatal ), ketidaknyamanan pasien, rasa nyeri , biaya, selain
juga adanya variasi inter observer dan intra observer dalam melakukan
tindakan interpretasi hasil biopsi dan kesalahan dalam pengambilan sampel
biopsi (memerlukan keahlian khusus,minimal dievaluasi 4 saluran porta,
panjang biopsi 2,5 cm,perbedaan kesulitan tempat pengambilan sampel
pada lobus, tingkat kesulitan lebih tinggi pada lobus kiri).
Berbagai sistem skoring telah dipakai untuk menilai stage dari
fibrosis, tetapi saat ini yang direkomendasikan adalah skor menurut
METAVIR yang diajukan oleh Poynard dkk, yang terdiri dari 5 stage yaitu :
FO ( tanpa fibrosis )
F1 (Fibrosis ringan), ekspansi fibrosis sekitar zona portal atau vena sentral
F2 (Fibrosis moderat), septa yang meluas sampai ke lobulus hati
F3 (Fibrosis moderat) disertai bridging fibrosis (portal portal, sentral-sentra,
portal sentral.
F4 (Sirosis) nodulasi parenkimal dikelilingi septa fibrotik dan kerusakan
Gambar 6. Skor Metavir pada fibrosis hati
Dikutip dari : Beddosa P, Paradis V; Classifications, scoring system and morphometry in liver pathology, Textbook of Hepatology From Basic Science to Clinical Practice.
Penilaian stage dan laju fibrosis dapat digunakan untuk ;
- Memperkirakan respon terapi
9,51
- Memberikan terapi sesuai terapi sesuai kebutuhan. Jika didapatkan
hanya sedikit laju fibrosis pada interval pengamatan yang relatif
lama, maka pengobatan antiviral dapat ditunda sampai terapi
diperkirakan dapat lebih efektif dan toleransi.
- Memperkirakan waktu terjadinya sirosis hati. Hal ini diperlukan
2.5.2. FIBROSCAN
FibroScan (FibroScan, Echosens, Franc) adalah alat yang dapat mengukur
kekakuan jaringan, dengan metode transient elastography, tehnik yang
didasarkan pada kecepatan propagasi gelombang. Elastisitas jaringan
dapat diperkirakan berdasarkan kecepatan propagasi dari gelombang.
Semakin kaku suatu jaringan, semakin tinggi kecepatan propagasi
gelombang.16
Hasil pemeriksaan Fibroscan dinyatakan dalam kilopascal (kPa). Hasil
pengukuran berkisar dari 1,3 kPa sampai 75,4 kPa. .
Keuntungan dari metode FibroScan adalah kesalahan pengukuran
(sampling error) lebih kecil, mudah digunakan, tidak membutuhkan anestesi
dan rawat inap, tidak nyeri, dan cepat.
Kelemahan metode ini antara lain, sulit mengukur kekakuan hati pada orang
yang gemuk, tidak mungkin pula dilakukan pada penderita asites atau bila
ruang interkostal yangsempit. FibroScan dapat mengevaluasi beberapa
penyalit hati antara lain hepatitis B dan C, dan penyakit hati karena alkohol
dan NADFL
Derajat fibrosis hati berdasarkan hasil FibroScan di bagi atas : F0; Normal
(<5 kPa), F1; Mild (5,1 – 9 kPa), F2;Moderate (9,1 – 11 kPa), F3; Severe
(11,1 – 14,5), F4; Sirosis (> 14,5 kPa). 52,53,54.
55.
FibroScan dianggap menjanjikan untuk menggantikan
ini relatif masih mahal dan tidak tersedia secara luas, terbatas pada sentra
sentra pelayanan tertentu saja.
2.5.3 .Pemeriksaan laboratorium
Petanda serum meliputi : Petanda Langsung (direct marker) dan petanda
Tidak langsung (indirect marker). Petanda langsung mencerminkan
pergantian (turnover) MES, sedangkan petanda tidak langsung
mencerminkan perubahan fungsi hati.
.
2.5.3.1. Petanda langsung
19
Fibrosis hati menyebabkan perubahan secara kualitatif dan kuantitatif MES,
dan menggambarkan fibrogenesis dan regresi fibrosis. Petanda langsung
terlibat langsung dalam pengendapan dan penghancuran MES yaitu
fibrogenesis dan fibrinolisis, termasuk penanda metabolisme matriks seperti
sitokin.
Tabel 2 Fibrosis marker berdasarkan struktur molekul. 19
2.5.3.2. Petanda tidak langsung.
Petanda tidak langsung antara lain :
1. APRI : Terdiri dari pemeriksaan AST dan jumlah trombosit.
14.
2. Fibrotest: Terdiri dari pemeriksaan-pemeriksaan alfa-2 makroglobulin,
alfa-2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, Gamma GT, dan
bilirubin total.
3. Fibroindeks yang memakai pemeriksaan trombosit,AST dan gamma
globulin.
4. Skor PGA : Terdiri dari kombinasi pengukuran indeks protrombin,
GGT dan apolipoprotein A1.
5. PGAA: Kombinasi pengukuran indeks protrombin, GGT, apolipoprotein A1 dan α 2-makroglobulin.
6. FORN: melibatkan jumlah trombosit, umur, kadar kolesterol dan GGT.
7. ActiTest: meliputi apolipoprotein A1, α 2-makroglobulin dan
haptaglobulin.
2.6. APRI (Aspartat- to- Platelet Ratio Index )
Wai CT dkk (2003) memformulasikan indeks rasio aspartat
aminotransferase dengan platelet – APRI - dengan persamaan :
2.3.4.1.Aspartat aminotransferase
35,36,37,38,39,40,42,42,43,44.,45,46,47,48,49.
Indeks APRI mempunyai kelebihan, karena hanya meliputi dua
pemeriksaan laboratorium dengan biaya yang murah, dan rutin dilakukan
pemeriksaannya pada semua pasien.20
Shaheen (2007) melaporkan bahwa untuk identifikasi fibrosis dengan
penyebab HCV kronik, pada skor APRI kurang dari 0,5 memiliki nilai
prediktif negatif (NPV) sebesar 86 %, sedangkan pada skor yang lebih
besar dari 1,5 memiliki nilai prediktif positif (PPV) sebesar 88 %. Dalam
kajian sistematis ini, skor APRI memiliki akurasi yang sedang untuk
fibrosis hati pada pasien pasien penderita hepatitis C (AUC 0,76).
Berdasarkan nilai prediktif tersebut , penulis menyimpulkan bahwa skor
APRI dapat meniadakan biopsi pada sekitar setengah dari pasien.21
Selanjutnya banyak studi telah berupaya untuk memvalidasi secara
eksternal hasil temuan ini, tetapi hasilnya bersifat kontroversial.
Perbedaan dalam populasi pasien, termasuk prevalensi fibrosis
signifikan, dan tingkatan referensi untuk AST, dapat menjelaskan
perbedaan-perbedaan tersebut.
21
Mahassadi AK. dkk menyimpulkan bahwa skor APRI dapat dipakai
untuk memprediksi sirosis hati pada orang Afrika berkulit hitam penderita
Hepatitis B virus.
Kim BK Wai CT dan juga Mahtab M menemukan hubungan yang
kronik oleh penyebab HBV, hal ini mungkin disebabkan oleh jumlah platelet
yang terlihat turun pada infeksi dengan penyebab HCV.
Keterbatasan APRI
APRI kurang sensitivitasnya untuk fibrosis ringan hingga sedang,
dimana AST kadarnya meningkat dan jumlah trombosit turun relatif lebih
lama dalam perkembangan penyakit. Pada pasien sirosis dengan
kompensasi dan dengan nilai AST yang kadang kadang normal, APRI
juga tidak signifikan sebagai prediktor fibrosis hati.
56,57.
2.6.1. Aspartat aminotransferase (AST)
21
Aspartat aminotransferase (AST), adalah salah satu enzim
aminotransferase atau transaminase, yang dulu dikenal dengan
“glutamat-oksaloasetat transaminase” (GOT). Enzim Aspartat aminotransferase
mempunyai aktivitas mengkatalisis pemindahan yang reversibel satu gugus
amino antara suatu asam amino dengan suatu asam alfa keto. AST
terdapat di jantung, hati, dalam otot bergaris, ginjal juga di otak. Didalam
hepatosit AST terdapat di dalam sitoplasma dan mitokondria dengan half life
di dalam darah 12 – 22 jam.
Bila sel mengalami cedera, enzim aminotransferase yang dalam
keadaan normal berada intrasel akan keluar dari sel dan masuk ke aliran
secara umum akan naik dan turun secara bersamaan.
AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada ganguan hati
kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada
gangguan yang kronis proses inflamasi mendahului proses kerusakan dan
kehancuran sel hati yang pada awalnya akan meningkatkan kadar ALT
serum, namun kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan
konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang
hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam
mitokondria.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium AST: 58.
61
- Pengambilan darah pada area yang terpasang jalur intra-vena
dapat menurunkan kadar AST
-Hemolisis sampel darah
-Obat-obatan dapat meningkatkan kadar AST : antibiotik (ampisilin,
doksisiklin, narkotika (kodein, morfin).
2.6.2 Trombosit.
Trombosit merupakan komponen darah yang mempunyai fungsi
homeostasis. Jumlah trombosit yang ada dalam sirkulasi darah normalnya
berada dalam kesetimbangan antara destruksi, dan produksi dalam
sum-sum tulang. Trombositopenia merupakan salah satu kelainan darah yang
Mekanisme terjadinya trombositopenia ini secara klasik diduga akibat
adanya pooling dan percepatan penghancuran trombosit akibat
pembesaran dan kongesti limpa yang patologis yang disebut
hipersplenisme.
Namun dari pengalaman klinis, banyak pasien sirosis hati dengan
splenomegali memiliki jumlah trombosit normal, sebaliknya banyak di
antara mereka mengalami trombositopenia tanpa adanya pembesaran
limpa. Sehingga muncul dugaan bahwa ada mekanisme lain dalam
patogenesis terjadinya trombositopenia pada sirosis hati.
Trombopoeisis merupakan proses yang dipengaruhi oleh berbagai
faktor, seperti sitokin dan trombopoeitin. Trombopoeitin merupakan hormon
glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, limpa, paru,
sum-sum tulang dan otak. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi
trombosit. Trombopoetin bekerja dengan cara menstimulasi
megakariopoesis dan maturasi trombosit. Kerusakan hati. akan
mempengaruhi pembentukan trombopoeitin sehingga mengakibatkan
gangguan keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan
akibat trombositopenia.
62,63.
28
Hal ini dibuktikan oleh Goulis dkk yang melakukan penelitian pada 23 pasien
dewasa dengan sirosis hati yang menjalani transplantasi hati dibandingkan
dengan 21 pasien normal. Setelah dilakukan transplantasi hati didapatkan
peningkatan jumlah trombopoeitin dan jumlah trombosit yang bermakna
dibandingkan
BAB 3
METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Penelitian dilakukan dengan observasional analitik dengan cara
cross sectional (potong lintang). Pengambilan sampel dengan cara
consecutive sampling terhadap penderita penyakit hati kronis dan telah
dinilai derajat fibrosis hati dengan FibroScan. Jumlah sampel dibatasi
sesuai perkiraan jumlah minimal sampel atau sampai batas waktu
pengumpulan sampel yang ditetapkan.
3.2. Tempat dan waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik FK USU/RSUP
H. Adam Malik Medan bekerja sama dengan Sub Gastroenterologi
-Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK- USU/RSUP. H. Adam
Malik Medan, mulai bulan Maret 2011 sampai dengan Juli 2011.
3.3. Populasi Penelitian
Populasi penelitian adalah penderita penyakit hati kronik yang
dinilai dan ditentukan derajat fibrosis melalui pemeriksaan FibroScan
yang hanya dilakukan oleh Prof.Lukman Hakim Zain,SpPD-KGEH, pada
penderita yang berobat jalan dan yang dirawat di RSUP. H. Adam Malik
informed-consent dan telah mendapat penjelasan tentang prosedur
penelitian dan kemungkinan efek yang kurang menyenangkan yang
mungkin timbul meskipun kecil.
3.4. Subjek penelitian
Persyaratan umum subjek penelitian
3.4.1. Kriteria inklusi
1. Bersedia ikut dalam penelitian.
2. Penderita penyakit hati kronis yang ditentukan derajat fibrosis
hati melalui pemeriksaan fibroScan .
3. Usia dari > 17 tahun.
3.4.2. Kriteria Eksklusi
Penderita tidak diikut sertakan dalam penelitian jika :
1. Tidak bersedia ikut serta dalam penelitian ini.
2. Pasien yang sedang mengkonsumsi obat-obatan yang dapat
mengganggu penilaian AST (contohnya doksisiklin) dalam
satu minggu terakhir.
3. Pasien yang sedang menjalani kemoterapi dan pasien yang
sedang menjalani hemodialisa.
3.6. Batasan dan definisi operasional 62
• Populasi sampel adalah penderita Penyakit Hati Kronis dan
ditentukan derajat fibrosis hati dengan pemeriksaan FibroScan.
Pemeriksaan fibroScan dilakukan hanya oleh Prof. Lukman Hakim
• FibroScan adalah alat yang dapat menilai elastisitas jaringan hati.
Semakin kaku suatu jaringan, semakin tinggi kecepatan propagasi
gelombang dan dinyatakan dalam kilopascal (kPa).
Derajat fibrosis hati berdasarkan hasil FibroScan di bagi atas : F0;
Normal (<5 kPa), F1; Mild (5,1 – 9 kPa), F2;Moderate (9,1 – 11
kPa), F3; Severe (11,1 – 14,5), F4; Sirosis (> 14,5 kPa).
• Dinyatakan sebagai fibrosis dan menjadi sampel penelitian bila
pada hasil pemeriksaan fibroscan lebih dari 5 kPa (F1-F4),
selanjutnya derajad fibrosis hati di bagi dalam kelompok fibrosis
(F1) dan kelompok fibrosis yang signifikan (≥ F2)
• Skor APRI adalah skor yang didapatkan dari hasil perhitungan sbb
= Aspartat aminotransferase (AST) (U/L)/ batas atas normal x 100
jumlah platelet(109
• Batas atas normal aspartat aminotransferase pada laki-laki 38 U/L
dan 32 U/L pada perempuan
/L).
• Satuan nilai trombosit yang dipakai adalah 109
• Obat-obatan yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium
AST:
/L
61antibiotik (ampisilin, doksisiklin) dan narkotika (kodein,
3.7.Perkiraan besar sampel
Untuk mengetahui besar sampel minimal pada penelitian ini
menggunakan rumus uji hipotesis beda beda proporsi sebagai
berikut :
= Proporsi / prevalensi, fibrosis hati = 0,55
a
P
= Selisih yang bermakna = 0,03
a = Proporsi fibrosis hati
Berdasarkan rumus diatas, dapat diperhitungkan besar sampel
dalam penelitian ini digunakan nilai :
0,85
minimal dalam penelitian ini adalah : n = 24 orang
3.8. Analisa Data
Analisa data dilakukan dengan menggunakan perhitungan statistik.
Statistik deskriptif digunakan untuk menggambarkan karakteristik
menganalisis hubungan antar variabel terlebih dahulu dilakukan uji
normalitas secara analitik.
Untuk menilai hubungan antara skor APRI dengan derajat fibrosis
yang dinilai dengan FibroScan digunakan analisis bivariat yaitu uji
korelasi pearson.
Semua analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan
bantuan perangkat lunak komputer dengan menggunakan nilai
p<0,05 sebagai batas kemaknaan.
3.9. Bahan dan Cara kerja 3.9.1. Anamnese
Anamnese dilakukan dengan wawancara berpedoman pada daftar
pertanyaan pada status yang telah disiapkan dan keterangan yang ada
pada medical record. Seluruh data dan hasil pemeriksaan dicatat dalam
status khusus penelitian.
3.9.2. Pengambilan dan pengolahan sampel
Sampel darah diambil melalui vena punksi dengan vacum
venoject dari vena mediana cubiti tanpa stasis vena yang berlebihan,
Tempat vena terlebih dahulu dibersihkan dengan alkohol 70% dan
dibiarkan kering. Darah selanjutnya diisi kedalam 2 tabung berbeda
yaitu:
(2 ml) dalam tabung yang berisi 3,6 mg K2 EDTA dan
dicampurkan secara perlahan.
Tabung 2: Dimasukkan darah sebanyak 3 ml kedalam tabung tanpa
antikoagulan untuk pemeriksaan AST. Darah dibiarkan dalam
suhu kamar selama 30 menit, kemudian dilakukan pemutaran
dengan sentrifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama 15
menit untuk mendapatkan serum yang jernih.
3.9.3. Pemeriksaan laboratorium sampel darah
a. Pemeriksaan darah lengkap menggunakan alat sysmex XT
2000 i.
b. Apabila diperlukan dilakukan pemeriksaan konfirmasi jumlah
trombosit dengan pembuatan sediaan apus darah tepi dan
menggunakan pewarnaan giemsa.
c. Pemeriksaan AST (Aspartat aminotransferase).
Pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST), dengan
metoda enzimatik sesuai dengan yang disarankan oleh
International federation of Clinical Chemistry (IFFC),
menggunakan alat Cobass 6000 C 501.
3.9.3.1. Pemeriksaan darah lengkap
61,66
Pemeriksaan darah lengkap dengan bahan sampel darah K2 EDTA
dilakukan pada alat automatic cell counting Sysmex XT-2000i, segera
Prinsip pemeriksaan trombosit pada alat automatic cell counting
Sysmex XT 2000 i adalah metode electrical impedance, dimana jumlah
trombosit dihitung berdasarkan banyaknya pulse listrik ketika trombosit
melewati apertura.
Cara Kerja :
67
- Darah K2 EDTA diperiksa pada alat automatik Sysmex XT 2000 i segera saat sampel diambil.
- Tempatkan sampel pada rak setelah ID sampel di masukkan komputer
- Tekan sampel start pada komputer
- Apabila diperlukan nilai trombosit di konfirmasi dengan pemeriksaan darah tepi.
3.9.3.2. Pemeriksaan Aspartat aminotransferase (AST).
Metode: Metode enzimatik kinetik yang disarankan oleh IFCC dengan
panjang gelombang 340 nm.
61,68.
Prinsip :
Tes kinetik UV dengan reaksi persamaan sebagai berikut :
- Sampel ditambah dengan R1 berupa buffer/ enzim/ koenzim,
selanjutnya dengan penambahan R2 (a-ketoglutarat) dimulai reaksi
antara:
AST
a-ketoglutarat + L-aspartat L- glutamat + oksaloasetat
Oksaloasetat kemudian bereaksi dengan NADH yang dikatalisis
MDH
Oksaloasetat + NADH + H+ L- malat + NAD
Oksaloasetat yang di hasilkan sebanding dengan oksidasi dari
NAD. Reaksi tersebut menggambarkan aktivitas AST dan diukur
secara fotometrik.
+
Cara Kerja :
- Pemeriksaan AST dilakukan pada saat sampel diambil dari
pasien dengan alat Automatic analyzer Cobass 6000 C 501. 61.
- Reagensia diletakkan pada disk reagensia dan kontrol
precinorm U diletakkan pada disk kontrol.
- Sampel yang akan diperiksa ditempatkan pada rak sampel.
- Masukkan ID sampel pada komputer, kemudian pilih
pemeriksaan AST, tentukan rak dan posisi sampel kemudian
alat dijalankan dengan menekan start.
- Nilai batas atas normal yang dipakai untuk laki-laki adalah 38
U/L dan 32 U/L untuk perempuan.
3.10. Pemantapan kualitas pemeriksaan
Pemeriksaan laboratorium klinik baik apabila test tersebut tepat
(precision) dan akurat (accuracy). Pemantapan kualitas laboratorium
yang baik harus dilakukan untuk mendapatkan hasil pemeriksaan
laboratorium yang dapat dipercaya (valid).
Pemantapan kualitas dilakukan pada tahap pra-analitik, analitik dan
I. Untuk pemantapan kualitas pemeriksaan aspartat
aminotransferase pada tahap pra-analitik pemeriksaan tidak
dapat dilakukan bila sampel serum hemolisis.
Pada tahap analitik, kalibrasi harus dilakukan apabila nilai
kontrol Precinorm U tidak masuk kedalam nilai target. Kalibrasi
juga dilakukan pada awal setiap pergantian reagen dengan
nomor lot baru.
Kalibrasi alat dilakukan dengan menggunakan sera assay
C.f.a.s (Calibrator for automated system) universal yang
dilarutkan dengan 5 ml steril water
Bila hasil pemeriksaan dengan bahan kontrol Precinorm U
yang dilakukan setiap hari masuk dalam batas nilai target
kontrol yang dikeluarkan oleh pabrik pembuat (dicantumkan
dalam leaflet), yakni 36,2-52,4 U/L maka sampel penelitian
dianggap terkontrol . Selanjutnya dapat dilakukan pemeriksaan
aspartat aminotransferase pada sampel. 61.
Serum AST akan stabil disimpan selama 7 hari pada suhu 2– 8˚ C, dan
satu hari pada suhu 20-25˚C.
61.
Stabilitas reagen sampai kadaluarsa bila reagen tidak dibuka, dan stabil
Tabel 3. Contoh Pemantapan Kualitas Menggunakan Kontrol Precinorm U pada tanggal 28/03/2011 untuk pemeriksaan AST(lampiran 7a)
No Tanggal Nilai Precinorm U ( U/L )
Nilai Target AST ( U/L )
1 28/03/2011 47,2 36,2 – 52,4
Grafik Nilai Kontrol Precinorm U untuk Pemeriksaan AST
II. Untuk pemantapan kualitas pemeriksaan jumlah trombosit, dilakukan
pada tahap pra-analitik yakni dengan segera dilakukan pemeriksaan
darah K2 EDTA 10–20 menit setelah pengambilan darah vena.
Pada tahap analitik digunakan bahan kontrol komersial darah lengkap
yakni e-check (XE) assay set day to day, dengan tiga level nilai target
kontrol yang telah ditetapkan oleh pabrik pembuat (dicantumkan dalam
leaflet). Nilai target kontrol normal: 139 x 109/L -243 x 109/L, Nilai target
419 x 109/L – 545 x 109/L. Bila hasil pemeriksaan bahan kontrol
e-check masuk dalam batas nilai target yang dapat diterima (telah
ditetapkan oleh pabrik pembuat dan dicantumkan dalam leaflet), maka
sampel penelitian dianggap baik.67.
Kalibrasi harus dilakukan apabila nilai kontrol e-check tidak masuk
kedalam nilai target. Kalibrasi dilakukan dengan menggunakan produk
material kalibrasi sysmex XT-2000i.
Selanjutnya dilakukan pemeriksaan
darah lengkap pada sampel, bila diperlukan, dikonfirmasi dengan
pemeriksaan darah tepi, dan kemudian dicatat hasil pemeriksaan
jumlah trombosit.
Stabilitas reagen pemeriksaan darah lengkap bila reagen tidak dibuka
sampai tanggal kadaluarsa, dan stabil selama satu minggu pada suhu
2-8 ˚C bila reagen sudah dibuka.
3 Kontrol nilai tinggi 422 419 – 545
Grafik Kontrol e-check nilai normal dan nilai rendahuntuk trombosit
Grafik kontrol e-Check nilai tinggi untuk trombosit
3.11. Ethical clearance dan Informed Consent
Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang
Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Inform consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian atau diwakili
oleh keluarganya yang ikut bersedia dalam penelitian setelah mendapat
3.12. Kerangka kerja
Subjek penelitian
Penderita Penyakit Hati Kronis
Eksklusi
Kriteria inklusi
Pengisian formulir penelitian/ Inform consern
Pengambilan sampel darah
APRI
Serum Korelasi
Anamnese
Trombosit AST
Darah K2 EDTA
BAB IV
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan secara Cross Sectional , dilaksanakan
mulai bulan Maret 2011 sampai dengan Juli 2011.
Populasi penelitian adalah penderita penyakit hati kronik yang
didiagnosa oleh Sub Gastro-enterologi Departemen Penyakit Dalam FK
USU/RSUP H.Adam Malik.
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada
penderita Penyakit Hati Kronik rawat jalan dan rawat inap di RSUP
H. Adam Malik Medan, yang menjalani pemeriksaan FibroScan yang
dilakukan oleh Prof. Lukman Hakim Zain SpPD-KGEH, penderita yang
memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan dan
menandatangani inform consent, dilakukan pemeriksaan laboratorium
serum Aspartat Aminotransferase (AST) dan jumlah trombosit, untuk
menghitung skor APRI.
Sejumlah 40 orang penderita penyakit hati kronik yang
menjalani pemeriksaan fibroScan ikut serta dalam penelitian. Peserta
terdiri dari 14 orang (35 %) perempuan dan 26 orang (65%) laki-laki
